Le polyuréthane (PU) est le polymère synthétique le plus utilisé dans des applications comme les revêtements, les adhésifs, les élastomères, les mousses et les fibres. De nos jours, la lignine est utilisée dans la synthèse de PU. Une conversion hautement efficace mais peu coûteuse de la lignine est un élément clé de l'utilisation commerciale de la conversion de la biomasse lignocellulosique. L'utilisation de la lignine pour remplacer une partie de polyols en synthèse de polyuréthane suit deux approches principales: (1) utiliser directement de la lignine sans modification chimique préliminaire; (2) utiliser la lignine avec une modification chimique. La lignine modifiée par oxypropylation a été reconnue comme un procédé efficace pour produire des polyols de lignine. En plus de la lignine, d'autres composés qui ont les mêmes groupes fonctionnels que la lignine peuvent être utilisés dans l'industrie de la PU, comme le guaiacol, le phénol et le catéchol. Au cours des dernières décennies la diminution des ressources en combustibles fossiles a suscité des inquiétudes croissantes. La biomasse est considérée comme une matière première potentielle à utiliser largement et à grande échelle grâce à son énorme abondance dans la nature. Parmi les technologies thermochimiques pour l'utilisation des ressources en biomasse, la pyrolyse semble être la plus prometteuse en raison de sa capacité potentielle à permettre aux fabricants commerciaux d'utiliser la biomasse lignocellulosique abondante, économique et locale. Un certain nombre de composés phénoliques préparés par pyrolyse sous vide peuvent être classés en trois groupes présentant les mêmes groupes fonctionnels que le guaiacol, le phénol et le catéchol. Dans ce projet, nous avons d’abord étudié la réaction d'oxypropylation du guaiacol en produisant un produit avec une performance appropriée. Étant donné que le rendement était même inférieur à 3%, la synthèse d'éther de Williamson a été utilisée comme la deuxième méthode pour modifier le guaiacol, le phénol et le catéchol. Le rendement était d'environ 55% à 65%, et les caractérisations étaient également les mêmes que celles habituellement mentionnées dans la littérature pour les polyols compondants. / Polyurethane (PU) is the most wildly used synthetic polymer in many applications like coatings, adhesives, elastomers, foams, and fibers. Nowadays, lignin is used in the synthesis of PU. A highly efficient yet low-cost conversion of lignin is a key element in the commercial utilization of lignocellulosic biomass conversion. Using lignin to replace part of polyols in polyurethane synthesis follows two main approaches: (1) directly using lignin without any preliminary chemical modification; (2) using lignin with chemical modification. Oxypropylation-modified lignin has been recognized as an effective method to produce lignin polyols. In addition to lignin, some other compounds which have the same functional groups as lignin can be used in the PU industry, such as guaiacol, phenol and catechol. The increasingly reduced availability of fossil fuels has caused increasing concerns over the last few decades. Biomass is considered a potential raw material to be used widely and extensively because of its huge abundance in nature. Among the thermochemical technologies for using biomass resources, pyrolysis seems to be the most promising due to its potential capacity to enable commercial-scale plants to use abundant, cheap, and local lignocellulosic biomass. A number of phenolic compounds prepared by vacuum pyrolysis can be classified into three groups bearing the same functionalities as guaiacol, phenol, and catechol. In this project, we have first studied the oxypropylation reaction of guaiacol in producing a product with suitable performance. Since the yield was even less than 3%, Williamson ether synthesis was used as a second method for modifying guaiacol, phenol and catechol. The yield was approximately 55% to 65%, and the characterizations were also the same as usually mentioned in the literature for the corresponding polyols for the compounding polyols.

Cette thèse porte sur le développement de nouvelles méthodes de synthèse dans le domaine des composés organofluorés. Le premier chapitre constitue une introduction à l'atome de fluor et aux propriétés des composés organofluorés. Le deuxième chapitre porte sur une méthode de fluoration de groupements aromatiques à partir de sels de trifluoroborate. Les trois sections suivantes concernent la synthèse de monofluoroalcènes par substitution allylique sur des 3,3-difluoropropènes. Dans le chapitre 3, une méthode d'amination catalysée au palladium est décrite. Le chapitre 4 est plutôt axé sur la réaction directe d'organolithiens et d'hydrures. Dans le chapitre 5, nous abordons une réaction d'amination directe à l'aide d'amidures de lithium, ainsi que l'addition directe de thiolates de lithium. Une conclusion générale complète l'ouvrage.

Cette thèse traite du développement de nouvelles méthodes de synthèse diastéréosélective de monofluoroalcènes diversement substitués. Le premier chapitre présente la place du fluor dans les molécules organiques et son impact sur leurs propriétés. Ensuite, un résumé des méthodes de synthèse existantes de monofluoroalcènes di- et trisubstitués est présenté. L’introduction se termine par un survol des travaux précurseurs du laboratoire Paquin dans le domaine de la synthèse diastéréosélective de monofluoroalcènes tri- et tétrasubstitués. Le second chapitre présente la séquence de synthèse diastéréosélective des 1,1-diaryle-2-fluoroéthènes. Premièrement, les 1-aryle-1-bromo-2-fluoroéthènes sont générés par une réaction d’addition d’hydrure/élimination à partir des β, β-difluorostyrènes-α-silylés, suivie d’une séquence réactionnelle de bromation/désilicobromation. Pour terminer, un couplage de Suzuki-Miyaura avec une variété d’acides boroniques donne accès aux 1,1-diaryle-2-fluoroéthènes. Le troisième chapitre présente la séquence de synthèse diastéréosélective menant à chacun des isomères cis et trans des dérivés β-fluorostyrènes à partir d’intermédiaires réactionnels communs : les (Z)-1-aryle-2-fluoro-1-(triméthylsilyl)éthènes. Les isomères trans sont obtenus par remplacement stéréospécifique du groupement silylé en présence d’eau et de fluorures. Les isomères cis sont accessibles via une séquence de bromation/désilicobromation, suivie par la réduction du nouveau lien C-Br vinylique. Le quatrième chapitre traite d’une nouvelle séquence synthétique permettant la préparation de dérivés silylés des 2,2-difluorostyrènes. Cette nouvelle route présente de nombreux avantages sur la route originale, incluant une étendue réactionnelle plus vaste, des rendements plus élevés, une facilité de purification accrue et l’absence de produits secondaires désilylés. Pour conclure, le cinquième chapitre résume les précédents et aborde aussi les perspectives futures découlant de mes travaux. / This thesis focuses on the developpement of novel stereoselective methods to access diversely substituted monofluoroalkenes. The first chapter introduces the fluorine atom and its properties when found within organic molecules. Then, a summary of the existing synthetic methods found in the literature for the synthesis of di- and trisubstituted monofluoroalkenes is presented. The last section of the introduction is an overview of the previous work from the Paquin’s group in the field of tri- and tetrasubstituted monofluoroalkene synthesis. The second chapter presents the diastereoselective synthetic sequence leading to 1,1-diaryl-2-fluoroethenes. First, 1-bromo-1-aryl-2-fluoroethenes are generated by an addition of hydride/elimination sequence on α-trialkylsilyl-β, β-difluorostyrenes, followed by a bromination/desilicobromination sequence. The last step is a Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction with various aryl or heteroarylboronic acids, giving access to 1,1-diaryl-2-fluoroethenes. The third chapter describes the diastereoselective synthetic sequences leading to both (Z) and (E)-β-fluorostyrenes from a common intermediate: (Z)-1-aryle-2-fluoro-1-(trialkylsilyl)ethenes. The E isomers are obtained by stereospecific replacement of the silyl group in the presence of a fluoride source and water. The Z isomers are accessible by a bromination/desilicobromination sequence followed by the reduction of a vinylic C-Br bond. The fourth chapter describes a new synthetic sequence allowing the preparation of trialkylsilylated derivatives of 2,2-difluorostyrenes. This new synthetic route shows significant improvements over the original method, including broader reaction scope, ease of purification, and absence of undesirable side-products. To conclude, the fifth chapter summarizes the thesis and opens-up on synthetic perspectives.

Le lactosucrose est un trisaccharide synthétisé par la bioconversion du lactose et du saccharose en utilisant la β-galactosidase à partir d’Aspergillus oryzae. La production industrielle du lactosucrose est onéreuse à cause du coût élevé des enzymes, d’où le recours à immobiliser ces enzymes. Dans cette optique, sept différents matériaux siliceux mesostructurés ont été utilisés pour immobiliser la β-galactosidase, en utilisant le glutaraldhéyde. La majorité des matériaux présente une bonne activité. Cependant, l’enzyme immobilisée sur la silice en forme de mousse montre un rendement maximal, dépassant celui de l’enzyme libre. En plus, un rendement équivalent à 75% de celui obtenu à la première utilisation du matériau est maintenu pour la plupart des biocatalyseurs, après un 5ème recyclage. Une concentration équimolaire de 60% entre les substrats, un pH de 5 et une température de 40°C se sont révélés optimaux pour la production du lactosucrose qui a atteint une concentration de 76,27 g/L. / Les oligosaccharides sont des glucides qui modulent la flore colique et améliorent l’équilibre de la santé humaine. Ils sont largement utilisés comme prébiotiques. Le lactosucrose est un oligosaccharide qui attire de plus en plus le milieu scientifique et industriel. Il est un trisaccharide (Glucose-Fructose-Galactose), non digestible avec un pouvoir sucrant faible. Ce trisaccharide peut être synthétisé par voie enzymatique, via la bioconversion du lactose et du saccharose, et ceci en utilisant la levansucrose, la fructofuranosidase ou la β-galactosidase. Durant ce travail, la β-galactosidase extraite à partir d’Aspergillus oryzae a été utilisée pour synthétiser le lactosucrose. Dans un premier temps, et afin d’optimiser le rendement en lactosucrose, nous avons étudié différents paramètres avec l’enzyme libre. Une concentration équimolaire de 60% entre le lactose et le saccharose, un pH de 5 et une température de 40°C se sont révélés optimaux pour la production du lactosucrose. L’optimum est obtenu avec un rendement de 25% (76,27 g/L) en lactosucrose. Un sous-produit a été isolé, il s’agit d’un autre oligosaccharide (tetrahexose) avec une concentration de 14,52 g/L. La production actuelle du lactosucrose et d’autres oligosaccharides à l’échelle industrielle est onéreuse due au coût élevé des enzymes, d’où le recours à immobiliser celles-ci pour pouvoir les recycler et les réutiliser et par conséquent, minimiser les coûts de production. Dans cette deuxième partie, nous avons utilisé sept différents matériaux siliceux pour immobiliser l’enzyme (β-galactosidase d’Aspergillus oryzae) en utilisant le glutaraldéhyde (GA) comme agent de ‘cross-linking’, et effectuer la réaction de transglycosylation par la suite dans une approche hétérogène et comparer le rendement de la réaction avec celui de l’enzyme libre (approche homogène). Les matériaux synthétisés ont différentes tailles de pores qui varient de 5 à 24 nm et aussi différentes formes poreuses (hexagonale, cubique, sphérique, forme d’oignon, etc.). Cette différence de taille et de forme a affecté énormément la rétention enzymatique par ces matériaux ainsi que le rendement de la réaction en phase hétérogène. La majorité des matériaux synthétisés présentent une bonne activité. Cependant, l’enzyme immobilisée sur la silice en forme de mousse (MCF) montre un rendement maximal, qui dépasse celui obtenu par l’enzyme libre, ce qui confirme que l’immobilisation d’enzyme sur des supports siliceux mesostructurés peut conférer à l’enzyme des conditions réactionnelles améliorées afin d’augmenter sa stabilité et par conséquent sa performance. Le recyclage de ces biocatalyseurs a été effectué 5 fois successives. Le rendement obtenu à la 5ème régénération est équivalant à plus que 80% du rendement initial pour la majorité des matériaux testés.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La stéroïdogenèse doit être méticuleusement régulée, car l'insuffisance ou l'excès d'hormones stéroïdiennes est associé à diverses affections pathologiques telles que les désordres du développement sexuel (DSD) et les cancers hormono-dépendants. Dans le testicule, les cellules stéroïdogéniques principales sont les cellules de Leydig. Des mutations affectant le nombre ou la fonction de ces cellules causent sous-masculinisation et infertilité. De plus, une exposition in utero par la mère enceinte à des perturbateurs endocriniens affecte également les cellules de Leydig diminuant les hormones INSL3 et la testostérone et causant divers désordres, dont la cryptorchidie, désordre pédiatrique le plus fréquent chez les mâles nouveau-nés. Dans ces cellules, la stéroïdogenèse est stimulée par la LH hypophysaire à travers son récepteur. Ceci stimule l'adénylate cyclase conduisant à une augmentation de la production d'AMPc et à l'activation de kinases. Ultimement, ces kinases phosphorylent des protéines cibles, telles que des facteurs de transcription. L'AMPc est ensuite transformé en AMP par des phosphodiestérases. Notre laboratoire a récemment montré que l'augmentation de l'AMP intracellulaire conduit à l'activation d'une kinase, AMPK, qui réprime activement la synthèse des hormones stéroïdiennes dans les cellules de Leydig et de la surrénale. Le mécanisme d'action et les cibles directes de l'AMPK dans les cellules stéroïdogéniques restent à être identifiés. La première hypothèse de cette étude est que l'activation de l'AMPK, qui est essentielle à la régulation de la stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig murines, agit en phosphorylant diverses protéines impliquées dans l'expression génique, telles que des facteurs de transcription, mais aussi qu'elle agit en réprimant l'expression de l'urokinase, une protéine impliquée dans la production de testostérone dans les cellules de Leydig. De plus, une deuxième hypothèse est que les organochlorés inhibent la stéroïdogenèse par des mécanismes similaires à ceux induits par l'activation de la kinase AMPK. Le but de cette étude est donc de mettre en évidence les mécanismes d'action de la kinase AMPK et des organochlorés dans la répression de la stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig. Cette thèse a permis de mettre en évidence l'implication du gène Plau, codant pour l'urokinase, dans la stéroïdogenèse des cellules de Leydig MA-10, et plus précisément sur la production de la protéine STAR. De plus, l'augmentation de l'expression du gène Plau est stimulée par l'AMPc et réprimée par l'activation de l'AMPK. Dans cette thèse, une analyse phosphoprotéomique de cellules de Leydig MA-10 dont la stéroïdogenèse a été stimulée par la forskoline seule ou conjointement à l'activation de l'AMPK a été effectuée. Le but de cette analyse est d'identifier les cibles de l'AMPK dans des cellules de Leydig MA-10 dont la stéroïdogenèse est stimulée. Cela a permis d'établir le phosphoprotéome des cellules de Leydig MA-10 après stimulation de la stéroïdogenèse, mais aussi de mettre en évidence de nombreuses protéines phosphorylées par l'activation de l'AMPK. Enfin, dans la présente étude de doctorat, une analyse protéomique a été réalisée à partir de cellules de Leydig MA-10 ayant été traités par un mélange d'organochlorés à des concentrations retrouvées dans l'environnement. Ce mélange d'organochlorés inhibe la stéroïdogenèse notamment en affectant les niveaux de la protéine STAR, ainsi que des protéines impliquées dans le transport mitochondrial, le métabolisme lipidique ou la stéroïdogenèse. Les résultats présentés dans cette thèse apportent une meilleure connaissance sur les mécanismes de répression de la stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig. / Steroidogenesis has to be meticulously regulated because steroid hormone deficiency or excess is associated with various pathological conditions such as differences of sexual development (DSD) and hormone-dependent cancers. In the testis, the main steroidogenic cells are the Leydig cells. Mutations affecting the number or function of these cells may cause submasculinization and infertility. In addition, in utero exposure via the pregnant mother to endocrine disruptors can also affect the Leydig cells, decreasing INSL3 and testosterone and causing various disorders, including cryptorchidism, the most common pediatric disorder in newborn males. In these cells, steroidogenesis is stimulated by the pituitary LH via its receptor. This stimulates adenylate cyclase leading to increased cAMP production and activation of kinases. Ultimately, these kinases phosphorylate target proteins, such as transcription factors. The cAMP is then converted to AMP by phosphodiesterases. Our laboratory has shown that increased intracellular AMPleads to the activation of the kinase AMPK, which actively represses steroid hormone synthesis in Leydig and adrenal cells. The mechanisms of action and direct targets of AMPK in steroidogenic cells remain to be identified. The first hypothesis of this study is that AMPK activation, essential for the regulation of steroidogenesis in murine Leydig cells, act by phosphorylating various proteins involved in gene expression, such as transcription factors, but also that it acts by repressing the expression of urokinase, a protein involved in testosterone production in Leydig cells. Furthermore, a second hypothesis is that organochlorines inhibit steroidogenesis by mechanisms similar to those induced by the activation of AMPK. The aim of this study is therefore to highlight the mechanisms of action of AMPK and organochlorines in the repression of steroidogenesis in Leydig cells. This thesis demonstrated the involvement of the Plau gene, encoding urokinase, in the steroidogenesis of MA-10 Leydig cells, and more precisely in the production of the STAR protein. Furthermore, the increase in Plau gene expression is stimulated by cAMP and repressed by AMPK activation. In this thesis, a phosphoproteomic analysis of MA-10 Leydig cells where steroidogenesis was stimulated by forskolin alone or together with AMPK activation was performed. The aim of this analysis was to identify the targets of AMPK in MA-10 Leydig cells where steroidogenesis is stimulated. This allowed to establish the phosphoproteome of MA-10 Leydig cells after stimulation of steroidogenesis, but also to identify many proteins phosphorylated following AMPK activation. Finally, in the present study, a proteomic analysis was performed on MA-10 Leydig cells treated with a mixture of organochlorines at concentrations typically found in the environment. This mixture of organochlorines inhibits steroidogenesis by affecting the levels of the STAR protein, as well as proteins involved in mitochondrial transport, lipid metabolism or steroidogenesis. The results presented in this thesis provide a better understanding of the mechanisms of steroidogenesis repression in Leydig cells.

« Thèse en cotutelle, Université Laval et Université de Bordeaux » / D'une part, la fonctionnalisation des composés organofluorés via la transformation d'une liaison carbone-fluor (C−F) représente une approche attrayante dans la synthèse de molécules partiellement ou totalement défluorées. L'intérêt d'une telle méthode réside dans le défi fondamental que présente la rupture d'une liaison carbone-fluor, reconnue comme étant forte et relativement inerte. D'autre part, les composés organoboranes possèdent une chimie riche qui permet entre autres leur transformation en une large gamme de composés organiques. Une réaction de défluoroborylation combine ces deux domaines, consistant à introduire une fonction boryle post-fonctionnalisable sur un composé fluoré en rompant une liaison C−F. Bien qu'une grande partie des recherches ait été portée sur l'utilisation de métaux de transition pour réaliser ces réactions de défluoroborylation, le développement de nouvelles méthodes ne nécessitant pas l'utilisation de métaux représente un double défi formidable : l'activation C−F et la formation d'un bore nucléophile sans métal. Les travaux de cette recherche se concentrent sur le développement d'une stratégie de borylation par activation de la liaison C−F des composés organofluorés sans le recours à un métal de transition ou à un montage photo/électrochimique. Dans un premier projet, nous nous sommes intéressés à la substitution d'un fluorure benzylique, dont la liaison C−F peut être activée en présence d'un acide de Lewis ou de Brønsted. Les échecs des essais obtenus lors de ce premier projet nous ont conduits à nous intéresser aux fluorures allyliques. Ce manuscrit se concentre sur le cheminement ayant conduit au succès de la défluoroborylation sans métal de *gem*-difluoropropènes. Une partie de ce manuscrit se penche sur les problèmes de reproductibilité qui ont été surmontés et qui sont étroitement liés à la nature de la base de Lewis la plus efficace ayant été identifiée. / On one hand, the functionalization of organofluorine compounds through the transformation of a carbon-fluorine bond (C−F) represents an attractive approach in the synthesis of partially or fully defluorinated molecules. The interest in such a method lies in the fundamental challenge posed by the cleavage of a carbon-fluorine bond, known to be strong and relatively inert. On the other hand, organoborane compounds possess a rich chemistry that allows, among other things, their transformation into a wide range of organic compounds. A defluoroborylation reaction combines these two areas, involving the introduction of a post-functionalizable boryl function on a fluorinated compound by breaking a C−F bond. While much attention has been focused on the use of transition metals to carry out these defluoroborylation reactions, the development of new methods that do not require the use of metals poses a double challenge: C−F activation and the formation of a metal-free nucleophilic boron species. This research focuses on the development of a borylation strategy through the activation of the C−F bond in organofluorine compounds without the use of a transition metal or a photo/electrochemical assembly. In an initial project, we were interested in the substitution of a benzyl fluoride, which C−F bond can be activated in presence of a Lewis or Brønsted. The unsuccessful results of the experiments obtained during this initial project led us to investigate allylic fluorides. This manuscript focuses on the pathway that led to the successful metal-free defluoroborylation of *gem*-difluoropropylenes. Part of this manuscript addresses the reproducibility issues that have been overcome and that are closely related to the nature of the most effective Lewis base that has been identified.

Les lentilles d'eau, de petites plantes aquatiques flottantes, présentent un fort potentiel pour la production de peptides bioactifs. Cela est principalement dû à leur teneur en protéines, pouvant atteindre jusqu'à 45 % et à leur croissance exceptionnellement rapide, capable de doubler en seulement 24 à 48 heures. Dans ce contexte, les lentilles d'eau ont été hydrolysées pour obtenir des peptides antihypertenseurs potentiels. Les objectifs spécifiques de ce projet étaient les suivants : (1) Réaliser l'hydrolyse enzymatique des protéines de lentilles d'eau en utilisant quatre enzymes différentes (pepsine, chymotrypsine, papaïne et trypsine) et évaluer le degré d'hydrolyse (DH) des différents hydrolysats ; (2) évaluer l'impact de la centrifugation des hydrolysats en caractérisant les fractions obtenues et en identifiant les séquences peptidiques présentes ; (3) évaluer le contenu phénolique total (TPC) de chaque fraction avant et après centrifugation de l'hydrolysat, et (4) évaluer l'activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) (activité antihypertensive) des fractions générées. Parmi les enzymes utilisées, la pepsine et la trypsine ont montré les plus hauts DHs, soit environ 9%. Les peptides présents dans les différentes fractions (hydrolysat final, surnageant et culot) ont été caractérisés à l'aide de l'UPLC-MS/MS, révélant des différences dans les populations peptidiques entre les fractions dérivées de différentes enzymes, ainsi qu'entre les diverses fractions obtenues à l'aide de la même enzyme. L'étape de centrifugation a donc permis la concentration de peptides spécifiques dans certaines fractions. Au total, 485 séquences peptidiques ont été identifiées dans les hydrolysats finaux. De ces séquences, 434 étaient spécifiques à un hydrolysat donné, tandis que 51 étaient communes à deux ou trois hydrolysats et aucune n'était commune aux quatre hydrolysats. L'analyse du contenu phénolique total (TPC) a révélé que les composés phénoliques étaient libérés lors des hydrolyses enzymatiques, principalement retrouvés dans les surnageants après centrifugation, avec des concentrations atteignant 11 mg d'acide gallique/g d'échantillon. Les fractions les plus prometteuses en ce qui concerne l'activité antihypertensive étaient l'hydrolysat chymotrypsique (CHY DFH), le surnageant chymotrypsique (CHY DS) et le surnageant de la papaïne (PAPA DS), présentant des valeurs d'IC de 0,55 ± 0,19; 0,70 ± 0,09 et 0,62 ± 0,11 mg peptides/mL respectivement. Ces fractions ne 50 correspondent pas à celles récupérées des hydrolyses ayant le DH le plus élevé, ni à celles possédant le TPC le plus élevé, ce qui suggère que les peptides présents dans ces fractions pourraient être responsables de l'activité biologique observée. À notre connaissance, il s'agit de la première étude portant sur l'hydrolyse enzymatique des protéines de lentilles d'eau pour produire des fractions peptidiques ayant une activité antihypertensive. Selon la fraction analysée, l'inhibition de l'ECA peut être attribuée à des peptides bioactifs, à des composés phénoliques ou à une synergie entre les deux. L'hydrolyse effectuée avec la chymotrypsine et la papaïne a augmenté de manière significative l'activité inhibitrice de l'ECA de plus de huit fois et sept fois respectivement. Les fractions résultant de ces hydrolyses contiennent potentiellement des séquences ayant des propriétés antihypertensives, nécessitant ainsi des analyses complémentaires pour les révéler. / Water lentils, small floating aquatic plants, have significant potential to produce bioactive peptides. This is mainly due to their protein content, which can reach up to 45%, and their exceptionally fast growth, capable of doubling in just 24 to 48 hours. In this context, water lentils were hydrolysed to yield potential antihypertensive peptides. The specific objectives of this project were: (1) to perform enzymatic hydrolysis of duckweed proteins utilizing several enzymes (pepsin, chymotrypsin, papain and trypsin) and evaluate the degree of hydrolysis (DH) of the different hydrolysates; (2) to assess the impact of hydrolysate centrifugation by characterizing the fractions obtained and identifying the peptide sequences present; (3) to evaluate the total phenolic content (TPC) of each fraction before and after centrifugation of the hydrolysate, and (4) to evaluate inhibitory activity of angiotensin-converting enzyme (ACE) (antihypertensive activity) of the generated fractions. Among the enzyme used, pepsin and trypsin showed the ability to achieve the highest degree of hydrolysis (DH), approximately 9%. Peptides present in the various fractions (Final hydrolysate, supernatant and pellet) were characterized and identified using UPLC-MS/MS, unveiling differences in peptide populations between fractions derived from different enzymes, as well as between diverse fractions originating from the same enzyme. This underscored that the centrifugation step enabled the concentration of specific peptides within certain fractions. In total, 485 peptide sequences were identified in the final hydrolysates. Of these sequences, 434 were specific to a particular hydrolysate, while 51 were common to two or three hydrolysates, and none were common to all four hydrolysates. Analysis of total phenolic content (TPC) revealed that phenolic compounds were released during enzymatic hydrolysis, primarily found in the supernatants after centrifugation, with concentrations reaching up to 11 mg of gallic acid/g of sample. The most promising fractions in terms of antihypertensive activity were the chymotryptic hydrolysate (CHY DFH), the chymotryptic supernatant (CHY DS) and the papain supernatant (PAPA DS), with IC values of 0.55 ± 0.19, 0.70 ± 0.09 and 0.62 ± 0.11 mg peptides/mL, respectively. These 50 fractions did not correspond to those recovered from the hydrolysates with the highest DH or the highest TPC. This suggests that the peptides present in these fractions may be responsible for the observed biological activity. To our knowledge, this was the first study to investigate the enzymatic hydrolysis of duckweed proteins to produce bioactive peptide fractions with antihypertensive activity. Depending on the fraction analyzed, ACE inhibition can be attributed to bioactive peptides, phenolic compounds, or a synergy between the two. The resulting fractions from these hydrolyses potentially contain sequences with antihypertensive properties, thus requiring additional analyses to reveal them.

Le développement perpétuel de nouveaux concepts synthétiques est important. L'incorporation d'un ou plusieurs atomes de fluor sur un composé organique peut modifier considérablement les propriétés d'une molécule. Il s'agit d'une stratégie bien connue visant à améliorer l'efficacité des produits pharmaceutiques dans la conception des médicaments. Cela permet d'avancer technologiquement dans des domaines comme la chimie pharmaceutique, agrochimique et dans les sciences des matériaux. Le groupement pentafluorosufanyle (SF₅) est un groupe fonctionnel sous-utilisé qui affiche une forte électronégativité, une stabilité chimique et thermique élevée. Bien qu'il soit connu depuis près de 60 ans, l'application pratique du SF₅ dans divers domaines chimiques n'a connu un essor que récemment, principalement dû aux défis de longue date associés à son accessibilité. De ce fait, trop peu de méthodes existent à ce jour pour incorporer ce motif pentafluorosulfanylé au sein de diverses molécules d'intérêts. Il est donc très intéressant de développer de nouvelles voies de synthèses afin d'y accéder. Durant ces 4 dernières années, l'objectif a été de développer de nouvelles méthodes permettant d'accéder à de nouveaux composés aliphatiques⎼SF₅ et (hétéro)arènes⎼SF₅ ainsi que de déterminer l'impact physico-chimique du SF₅. Pour ce faire, nous avons décidé de travailler avec un motif commun : l'acide 2-(pentafluoro-λ⁶-sulfanyl) acétique. Dans un premier temps, nous avons travaillé sur des systèmes faisant intervenir des réactions de décarboxylation radicalaire électrochimique et photochimique. Nous avons rapporté une nouvelle approche de la synthèse de composés SF₅ aliphatiques utilisant une réaction électrochimique de type Kolbe utilisant l'acide 2-(pentafluoro-λ⁶-sulfanyl) acétique, utilisé comme source « CH₂SF₅ ». Deux ensembles de conditions réactionnelles ont été développés sur le substrat modèle, le monométhylsuccinate. La méthode a abouti à des rendements faibles à modérés (jusqu'à 62 % de rendement isolé) pour un total de neuf exemples. Malheureusement, aucun nouveau système faisant intervenir des réactions de décarboxylation radicalaire photochimique n'a pu être développé. Dans un second temps, nous avons développé et optimisé la synthèse des 2-(pentafluoro-λ⁶-sulfanyl)acétamides. La réaction d'amidation entre l'acide 2-(pentafluoro-λ⁶-sulfanyl)acétique et diverses amines a été réalisée en utilisant un simple système 1-chlorobenzotriazole/Ph₃P. Au total, 27 exemples d'amides⎼SF₅ ont été synthétisés, avec des rendements allant de 43 % à un rendement quantitatif isolé. / The continuous development of new synthetic concepts is crucial. Adding one or more fluorine atoms to an organic compound can significantly alter its properties. This well-established strategy enhances the effectiveness of pharmaceuticals in drug design and drives technological advancements in pharmaceutical chemistry, agrochemicals, and materials science. The pentafluorosulfanyl moiety (SF₅) is a highly electronegative functional group known for its exceptional chemical and thermal stability, despite being recognized for nearly six decades. However, its practical application in various chemical domains has only recently gained traction, largely due to historical challenges in accessibility. Consequently, the methodologies available to incorporate the SF₅ motif into diverse molecules of interest remain limited. Thus, there is considerable interest in developing novel synthetic routes towards these compounds. Over the past four years, we have focused on developing methods to synthesize new aliphatic⎼SF₅ and (hetero)arene⎼SF₅ compounds and assessing the physicochemical impact of SF₅. Initially, we focused on systems involving electrochemical and photochemical radical decarboxylation reactions. We introduced a novel approach to synthesizing aliphatic SF₅ compounds through a Kolbe-type electrochemical reaction, utilizing 2-(pentafluoro-λ⁶-sulfanyl)acetic acid as an "CH₂SF₅" source. Two sets of reaction conditions were developed using the model substrate, monométhylsuccinate, achieving low to moderate yields (up to 62% isolated yield) across nine examples. Regrettably, no new systems involving photochemical radical decarboxylation reactions were developed. Subsequently, we developed and optimized the synthesis of 2-(pentafluoro-λ⁶-sulfanyl)acetamides. The amidation reaction between 2-(pentafluoro-λ⁶-sulfanyl)acetic acid and various amines was conducted using a straightforward 1-chlorobenzotriazole/Ph₃P system. This resulted in synthesizing 27 examples of SF₅⎼amides, with yields ranging from 43% to quantitative isolation.

Le présent mémoire porte sur le design, la synthèse et la caractérisation de nanostructures peptidiques longues de 21 acides aminés pouvant servir de composantes moléculaires dans l'élaboration de biosenseurs ultrasensibles. Ces nanostructures utiliseront une biotine comme élément de reconnaissance et toute la structure servira de canal ionique pour la transmission des phénomènes de complexation. Le premier chapitre est consacré à l'introduction, à la description et aux applications de telles molécules dans un système de biosenseurs. Le second chapitre portera sur les concepts et l'élaboration de notre système modèle. La synthèse de nos molécules sera l'objet du troisième chapitre. Finalement, les réalisations et les perspectives futures seront abordées dans le quatrième chapitre.

Les cancers du sein sont un problème majeur de santé publique et le développement de nouveaux traitements demeure capital. À cet effet, notre groupe de recherche a développé une nouvelle famille de promédicaments antimitotiques nommés *N*-alkyle phénylimidazolidones (AIMZs) aussi appelés phényle 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzènesulfonates (PAIB-SOs). La structure moléculaire des AIMZs est constituée d'une chaîne alkyle, d'un groupement phénylimidazolidone et d'un pont sulfonate liant deux anneaux aromatiques (A et B). Leur mécanisme de bioactivation repose sur leur *N*-désalkylation *in situ* par le Cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) en puissants agents antimitotiques, les IMZs. Toutefois, les études de stabilité dans les microsomes de foie de souris ont montré une courte demi-vie ($t_\mathsf{1/2}$). Afin de pallier ce problème potentiel, nous avons proposé qu'il était possible de pharmacomoduler les AIMZs et d'améliorer leurs propriétés biopharmaceutiques en modifiant leur structure au niveau de leur pont sulfonate, de la longueur de leur chaîne alkyle et des groupements substituant leur anneau aromatique B. L'objectif de mon doctorat était donc de 1) étudier l'effet des modifications moléculaires sur leur activité biologique et 2) sélectionner 3 AIMZs prometteurs pour des études chez des modèles murins. Dans un premier temps, nous avons étudié l'effet de la modification du pont sulfonate des AIMZs par un groupement sulfonamide. Nos résultats montrent que les AIMZs portant un pont sulfonamide ont une activité antiproliférative dans la gamme de la centaine de nanomolaire jusqu'au bas micromolaire et une sélectivité envers les cellules MCF7 exprimant le CYP1A1. De plus, l'AIMZ **13**, le plus puissant de cette famille, induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M, une perturbation des microtubules et une bioactivation par le CYP1A1. Nos travaux montrent qu'il est possible de modifier le pont sulfonate des AIMZs par un pont sulfonamide, mais leur développement a été arrêté en raison de leur faible hydrosolubilité. Nous avons par la suite étudié l'effet d'homologuer la chaîne alkyle sur l'azote du groupement phénylimidazolidone. Nous avons premièrement étudié l'AIMZ le plus prometteur nommé CEU-818 portant une chaîne butyle. Le CEU-818 et son antimitotique correspondant *N*-désalkylé nommé CEU-602 ont été radiomarqués et administrés à des modèles murins. Nos résultats montrent qu'ils ont des temps de rétention tissulaire ≤ 6 h considérés trop courts pour engendrer un effet pharmacologique optimal en administrations intraveineuses dans ce modèle. Des AIMZs portant des chaînes alkyles plus longues ont donc été synthétisés afin d'améliorer leurs propriétés biopharmaceutiques. Les AIMZs portant une chaîne *n*-hexyle ou *n*-octyle ont peu ou pas d'activité biologique et sont peu hydrosolubles. Leur développement a donc été abandonné. Néanmoins, ceux porteurs d'une chaîne *n*-pentyle montrent une activité antiproliférative dans l'ordre du nanomolaire envers des cellules exprimant le CYP1A1. Les AIMZs **21**, **23**, **26**, **28** et **30** ont été sélectionnés en fonction de leur activité envers les cellules MCF7 (50-600 nM) et leur ratio de sélectivité (> 21). Ils arrêtent le cycle cellulaire en phase G2/M, perturbent les microtubules et sont bioactivés via le CYP1A1. L'essai de la membrane chorioallantoïque de l'embryon de poulet montre que les AIMZs **26** et **30** sont dépourvus de toxicité envers les embryons de poulet. Ils ont une activité antitumorale envers les cellules HT-1080 transfectées avec le CYP1A1 comparativement aux cellules HT-1080 de type sauvage et transfectées seulement avec le vecteur. Notre criblage a permis de sélectionner les AIMZs **21** (CEU-835), **23** (CEU-934) et **28** (CEU-938) pour des essais chez les souris, en écartant les composés **26** et **30** en raison de leur faible solubilité dans nos formulations pharmaceutiques. À cet effet, une méthode de détection par UHPLC-UV a été développée afin de quantifier ces AIMZs dans le plasma de souris. Nos travaux montrent que les administrations multi-intraveineuses des AIMZs dans le modèle murin sain n'engendrent pas de toxicité aiguë ou mi-chronique. De plus, les AIMZs **21**, **23** et **28** montrent un $t_\mathsf{1/2}$ respectivement de 8,1, 23,2 et 21,5 h. Finalement, ils induisent un arrêt de la croissance tumorale comparable au paclitaxel dans le modèle murin de xénogreffes MCF7. En conclusion, nos travaux montrent que les AIMZs sont conçus pour engendrer que peu ou pas d'effets indésirables comparativement aux agents antimicrotubules actuels. Les AIMZs sont donc une nouvelle famille de promédicaments antimitotiques puissants et prometteurs pour le développement d'une thérapie ciblée envers les cancers du sein exprimant le CYP1A1. / Breast cancers are a major public health problem, and the development of novel treatments remains a crucial issue. To this end, our research group develops a novel family of antimitotic prodrugs known as *N*-alkyl phenylimidazolidones (AIMZs) also named phenyl 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates (PAIB-SOs). The molecular structure of AIMZs is constituted by a short alkyl chain, a phenylimidazolidone group and a sulfonate bridge linking two aromatic rings (A and B). AIMZs exhibit a potent cytotoxic activity and are selective towards cytochrome P450 1A1 (CYP1A1)-expressing breast cancer cells. Their bioactivation mechanism is based on an *in situ N*-dealkylation by CYP1A1 into potent antimitotics known as phenylimidazolidones (IMZs) also named phenyl 4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)benzenesulfonates. However, the stability analysis using mouse liver microsomes showed that AIMZs exhibit a short half-life ($t_\mathsf{1/2}$). To circumvent this potential issue, we proposed that it is possible to pharmacomodulate AIMZs and to improve their biopharmaceutical properties by modifying their structure on their sulfonate bridge, the length of their alkyl chain and the substituents on their aromatic ring B. The objective of my doctorate was therefore to 1) study the effect of the molecular modifications on their biological activity and 2) select 3 promising AIMZs for studies in murine animal models. We first studied the effects of the replacement of the sulfonate bridge by a sulfonamide moiety. The results show that AIMZs bearing a sulfonamide bridge exhibit an antiproliferative activity ranging from hundreds nanomolar to low micromolar and selectivity toward MCF7 cells expressing CYP1A1. Moreover, the most potent compound **13** of this subfamily of AIMZs induces a cell cycle arrest in the G2/M phase, a perturbation of microtubules and a bioactivation by CYP1A1. Our work evidences that it is possible to modify the sulfonate bridge of AIMZs by a sulfonamide but their development has been stopped due to their low hydrosolubility. We then studied the effect of the homologation of the alkyl chain substituted in the nitrogen atom of the phenylimidazolidone moiety. We first studied the most promising butyl-bearing AIMZ called CEU-818. CEU-818 and its corresponding *N*-dealkylated antimicrotubule agent named CEU-602 were radiolabeled and administered to murine models. Our results show that they exhibit tissular retention times of ≤ 6 h considered too short to have an optimal pharmacological effect in this model with intravenous administrations. AIMZs bearing longer alkyl chains were synthesized to improve their biopharmaceutical properties. *n*-Hexyl- and *n*-octyl-bearing AIMZs exhibit low or no biological activity and are weakly hydrosoluble. Their development was therefore abandoned. However, those carrying a *n*-pentyl chain exhibit antiproliferative activity in the nanomolar range toward CYP1A1-expressing cells. AIMZs **21**, **23**, **26**, **28** and **30** were selected due to their activity towards MCF7 cells (50-600 nM) and their selectivity ratio (> 21). They arrest the cell cycle progression in the G2/M phase, they disrupt microtubules and they are bioactivated via CYP1A1. The chorioallantoic membrane assay showed that AIMZs **26** and **30** are devoid of toxicity towards chick embryos. They exhibit an antitumoral activity toward CYP1A1-transfected HT-1080 cells (HT-1080$^\mathit{CYP1A1}$) as compared to HT-1080 wild-type and vector-transfected cells (HT-1080$^\mathit{empty}$). Our screening program allowed the selection of AIMZs **21** (CEU-835), **23** (CEU-934), and **28** (CEU-938) for studies in mice. To this end, an UHPLC-UV detection method was developed to quantify these AIMZs in mouse plasma. Our work demonstrated that the multi-intravenous administrations of AIMZs to a healthy murine model do not lead to any acute or mid-chronic toxicity. Furthermore, AIMZs **21**, **23** and **28** exhibit a $t_\mathsf{1/2}$ of 8.1, 23.2 and 21.5 h, respectively. Finally, they induce an arrest of tumor growth comparable to paclitaxel in the xenograft mouse model of MCF7. In conclusion, our work demonstrates that AIMZs are designed to produce few or no adverse effects compared to current antimicrotubule agents. AIMZs are therefore a novel family of potent antimitotic prodrugs that are promising for the development of a targeted therapy toward CYP1A1-expressing breast cancer cells.