En la investigación realizada se determinó que era relevante y conveniente diseñar un programa de auditoría tributaria preventiva para empresas acogidas al régimen especial del impuesto a la renta; que permita evitar que estas empresas incumplan con sus obligaciones formales y obligaciones sustanciales tributarias y de esta manera minimizar el riesgo de tener contingencias tributarias que pongan en riesgo la situación económica y financiera de la empresa. La presente investigación permite detectar posibles contingencias tributarias y plantear posibles alternativas de solución, de manera que en caso se produzca una fiscalización, se reduzcan significativamente los posibles reparos al impuesto general a las ventas e impuesto a la renta y evitar las posibles infracciones tributarias como consecuencia de tributos dejados de pagar y de incumplimiento de obligaciones formales. De esta forma, los propietarios, titulares, gerentes, socios, accionistas y/o representantes legales pueden tomar decisiones oportunas y evitar o disminuir significativamente contingencias tributarias que ponen en riesgo la situación económica-financiera de la empresa. Entre la conclusión más importantes se señalan que el diseño de un programa de auditoría preventiva para empresas acogidas al régimen especial del impuesto a la renta es identificar y mitigar las contingencias tributarias de manera oportuna para evitar incumplimiento tributario de las obligaciones formales y sustanciales en estos dos impuestos.

La investigación cuantitativa tuvo como objetivo general describir la actividad física, hábitos alimentarios, consumo de tabaco y alcohol en una comunidad universitaria privada – Chiclayo, Perú. 2018. El estudio fue de tipo descriptivo, transversal, tuvo como población a 630 empleados y 8074 estudiantes. La muestra fue de 367 estudiantes y 239 empleados. El muestreo fue aleatorio sistemático y estratificado simple. El instrumento estuvo conformado por 6 cuestionarios validados con un alpha de cronbach mayor de 0.8: International Physical Activity Questionnaire, Cuestionario de hábitos alimentarios, Estatus del fumador del Centers for Disease Control and Prevention, Test de Fagerstrom: Dependencia a la nicotina, Estadio de cambio de Prochaska y el Steps PanAm. Los datos se analizaron en una base de datos de Microsoft Excel, a través de un análisis estadístico descriptivo. Los resultados encontrados en la comunidad universitaria fueron: un nivel moderado de actividad física (39,60%). Asimismo, los tipos de alimentos que más consumieron: verduras-hortalizas (2,76%), bebidas no alcohólicas (2,18%); el 48,84% consumen comidas fritas de 1 – 3 veces/semana. La prevalencia de tabaquismo es de 37,1% con una media de 7 cigarrillos/día; el 87,11% tienen dependencia baja a la nicotina y el 15,10% se encontró en el estadio de Prochaska pre contemplación. El 46% consumieron bebidas alcohólicas de 1 a 3/mes durante el último año. La investigación cumplió con criterios de rigor científico y criterios éticos. En la comunidad universitaria se encontró una actividad física moderada; se consume mayormente verduras y hortalizas, predominó el consumo de tabaco y alcohol ocasional.

El presente artículo se va a centrar en descubrir si realmente estos países que son Estados parte del Convenio Marco para el Control del Tabaco de la OMS cumplen con las disposiciones de este Convenio y en qué medida lo están ejecutando. El trabajo contiene tres secciones: en la primera se establecerán las similitudes y diferencias que tiene cada legislación antitabaco, cómo se han efectuado las restricciones del tabaco; en la segunda se hará un recuento de las limitaciones a las leyes antitabaco, suscitadas en cada país, cómo fueron resueltas por las Cortes y qué derecho primó sobre el otro, la manera racional de hacerlo. En la última sección se analizará la efectividad de las legislaciones de manera conjunta con el Convenio y los principios que han sido utilizados por las partes dentro de las limitaciones a las legislaciones antitabaco. El consumo del tabaco trae grandes riesgos a la salud, pero también altos costos de atención médica para el sector público. Por ello es importante que los países sigan implementando medidas eficaces para el control del consumo de tabaco en sus ciudadanos, respectivamente. En estas tres legislaciones acorde al Convenio Marco, se tiene como medida establecer normas que dejen la flexibilización conforme a la salud que se ha visto afectada durante años por el tabaco

En el presente informe académico se analiza los problemas identificados en la Resolución Nº 0199- 2013/SDC-INDECOPI con la finalidad de demostrar que la imposición de barreras burocráticas implica el ejercicio de la función normativa de las entidades de la Administración Pública; es decir, implica la creación y emisión de nuevas normas que innovan el ordenamiento jurídico. Además, se precisa que no toda imposición de una barrera burocrática es ilegal y/o carente de razonabilidad, toda vez que las barreras son necesarias para equilibrar el interés privado (libertad de empresa y libre iniciativa privada) con el interés general. En tal sentido, se concluye que la Municipalidad Distrital de Miraflores no ha impuesto una barrera burocrática ilegal y/o carente de razonabilidad, puesto que no ejerció la función normativa. Por otro lado, se busca demostrar que la definición de espacio público cerrado contenida en el Reglamento de la Ley N° 28705, Ley General para la Prevención y Control del Riesgo del Consumo del Tabaco ha transgredido y desnaturalizado la referida ley; pues dicha definición es más restrictiva, debido a que incluye como espacio público cerrado a los balcones y terrazas. Con la finalidad de demostrar lo señalado, se estudió la Ley Nº 27972, Ley Orgánica de Municipalidades, Ley Nº 27783, Ley de Bases de la Descentralización y Ley Nº 26842, Ley General de Salud y su Reglamento; asimismo, se consideró como parte del análisis la doctrina y la jurisprudencia. / This academic report analyzes the problems identified in Resolution No. 0199-2013/SDCINDECOPI with the purpose of demonstrating that the imposition of bureaucratic barriers implies the practice of the normative function of the entities of the Public Administration; that is, it implies the creation and issuance of new rules that innovate the legal system. Furthermore, it is specified that not every imposition of a bureaucratic barrier is illegal and/or unreasonable, since the barriers are necessary to balance the private interest (freedom of enterprise and freedom of private initiative) with the general public interest. In this sense, it is concluded that the District Municipality of Miraflores has not imposed an illegal and/or unreasonable bureaucratic barrier, since it did not exercise its regulatory function. On the other hand, it is sought to demonstrate that the definition of enclosed public space contained in the Regulation of Law No. 28705, General Law for the Prevention and Control of the Risk of Tobacco Consumption has transgressed and distorted the referred law; since said definition is more restrictive, due to the fact that it includes balconies and terraces as enclosed public space. In order to demonstrate the above, Law N°. 27972, Organic Law of Municipalities, Law N°. 27783, Law of Bases of Decentralization and Law N°. 26842, General Law of Health and its Regulations were studied; likewise, doctrine and jurisprudence were considered as part of the analysis.

O carcinoma espinocelular é o principal tipo histológico de neoplasia esofágica, com o pico de incidência ocorrendo na 6ª década de vida, o que sugere a ação prolongada de agente(s) carcinogênico(s) do ambiente externo como fator etiológico. A associação entre câncer de cabeça e pescoço e esôfago é conhecida de longa data, ocorrendo em 2 a 36% dos pacientes, com risco relativo 10 a 30 vezes maior comparado ao da população em geral. Uma das hipóteses sobre a ocorrência de tumores malignos múltiplos baseia-se na teoria da cancerização de área (field cancerization) descrita por Slaughter et al. em 1953, a qual explica a ação de fatores causais atuando em conjunto sobre o trato aerodigestivo e originando a carcinogênese. No Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil, foi realizado um estudo retrospectivo com a finalidade de examinar pacientes portadores de neoplasia primária de cabeça e pescoço quanto a: prevalência de câncer esofágico, consumo de etanol, tabaco e hábitos alimentares como fatores de risco. No período de dezembro de 1995 a outubro de 2000, 326 pacientes com neoplasia primária de cabeça e pescoço foram avaliados clínica e endoscopicamente com auxílio de corante (cromoendoscopia com lugol). Foram detectados 36 casos de câncer esofágico (prevalência: 11,04%) e nos pacientes que desenvolveram segunda neoplasia maligna do esôfago, os seguintes fatores foram relevantes: idade precoce de início do consumo de etanol (p<0,05), maior duração e consumo semanal de etanol (p<0,05). Não se observou um risco maior de incidência de câncer de esôfago em relação ao consumo de tabaco isoladamente (p>0,05), porém, o consumo conjunto de tabaco e etanol foi relacionado a um risco maior de neoplasia de esôfago (p<0,05). Não foi demonstrada associação entre hábitos alimentares e a presença de um segundo tumor maligno de esôfago. / Spinocellular carcinoma is the predominant histological type of esophageal cancer with its peak incidence in the sixth decade of life, which suggests the long-term action of external carcinogenic agents as an etiologic factor. The association between head and neck cancer and esophageal cancer has long been known, occurring in 2 to 36% of the patients, with a relative risk 10 to 30 times higher compared to that of the general population. One of the hypothesis on the occurrence of multiple malignant tumors is based on the \"field cancerization\" theory described by Slaughter et al. in 1953. It explains the combined action of causal factors on the aerodigestive tract which leads to carcinogenesis. A retrospective study was conducted in Hospital das Clinicas of the Medical School of the University of São Paulo, Brazil, aiming at investigating patients with head and neck primary tumors for: the predominance of esophageal cancer, ethanol consumption, tobacco smoking and dietary habits as risk factors. From December 1995 to October 2000, 326 patients with primary head and neck tumors were clinically and endoscopically assessed with the use of Lugol\'s dye chromoendoscopy. 36 cases of esophageal cancer were detected (prevalence:11,04%) and in those patients that developed a second malignant tumor in the esophagus the following factors were relevant: ethanol consumption beginning at adolescence (p<0,05), longer duration of drinking habit and weekly consumption of ethanol (p<0,05). No increased risk of esophageal cancer was found associated with tobacco smoking alone (p>0,05), however, combined alcohol and tobacco consumption was found to increase the risk of esophageal cancer (p<0,05). No association was found between dietary habits and the presence of a second malignant tumor of the esophagus.

O exercício aeróbio foi recentemente descrito como capaz de reduzir a função pulmonar e diminuir o risco de desenvolver DPOC entre fumantes ativos. A plausibilidade biológica da influência da atividade física sobre o declínio da função pulmonar está relacionada aos efeitos anti-inflamatórios efeitos da atividade física, que tem sido descritos em estudos experimentais. A hipótese é que haveria uma interação entre exercício aeróbio e o desenvolvimento da doença. A fim de explorar mais a fisiopatologia da DPOC induzida pela exposição à fumaça de cigarro e os efeitos do exercício no desenvolvimento do enfisema, utilizamos um modelo experimental de DPOC. C57Bl6 foram divididos em quatro grupos: Controle, Fumo, Exercício e Fumo/Exercício. Os animais dos grupos Fumo foram expostos à fumaça de cigarro por 30 minutos por dia, 5 dias por semana, durante 24 semanas. Os animais dos grupos Exercício foram treinados em intensidade moderada durante 60 minutos por dia, 5 dias por semana durante 24 semanas. Os resultados demonstraram que o treinamento físico aeróbio regular de intensidade moderada inibiu o desenvolvimento de enfisema, o aumento do total de células inflamatórias e a produção de espécies reativas de oxigênio no LBA, além do aumento na geração de óxido nítrico exalado, induzido pela exposição à fumaça do cigarro, e inibiu o aumento de 8-isoprostano e MCP1, além de aumentar a expressão da GPx, SODCuZn, TIMP1 e IL-10 por células inflamatórias na parede alveolar. O estudo também mostrou que o treinamento físico aeróbio foi capaz de inibir a diminuição da elastância pulmonar induzida pela exposição à fumaça de cigarro, mas não reduziu o aumento de colágeno no parênquima pulmonar. Estes resultados sugerem que o treinamento físico regular aeróbico de intensidade moderada pode desempenhar um papel importante durante a instalação da doença devido ao seu efeito antioxidante e antiinflamatório / Aerobic exercise was recently described as capable to reduce lung function decline and risk of developing COPD among active smokers. The biological plausibility of the influence of physical activity on the decline of lung function relies on the anti-inflammatory effects of physical activity, which have been described in experimental studies. We hypothesized there would be an interaction between aerobic exercise and development of disease. In order to further explore the physiopathology of COPD induced by exposure to cigarette smoke and the effects of exercise in development of emphysema, we used an experimental model of DPOC. C57Bl6 were divided in four groups: Control, Smoke, Exercise and Smoke/Exercise. Smoke groups were exposed to cigarette smoke for 30 minutes a day, 5 days a week, for 24 weeks. Exercise groups were trained at moderate intensity exercise for 60 minutes/day, 5 days/week for 24 weeks. The results demonstrated that regular aerobic physical training of moderate intensity inhibited alveolar distension, the increase of total inflammatory cells and production of reactive oxygen species in BAL and the increase in the generation of exhaled nitric oxide induced by exposure to cigarette smoke, and reduced the expression of 8-isoprostane and MCP1 and increased the expression of GPx, SODCuZn, TIMP1 and IL-10 by inflammatory cells in the alveolar wall. The study also showed that aerobic physical training was able to inhibit the decrease in lung elastance induced by exposure to cigarette smoke, but not the content in collagen fibers. These results suggest that regular aerobic physical training of moderate intensity may play an important role during the installation of disease due to its antioxidant and antiinflammatory effects

Introdução: As atividades e operações militares exigem mobilizações frequentes, sendo imperativo que seus membros permaneçam saudáveis física e mentalmente para o desempenho adequado de suas funções. Métodos: 473 alunos da Academia foram convidados a responder um questionário anônimo, autorresponsivo, referente ao consumo de tabaco e álcool, ao comportamento sexual e à saúde mental. O consumo de tabaco e álcool foi avaliado por questionário utilizado no Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto - ELSA-Brasil, o comportamento sexual foi avaliado por questionário aplicado pelo Ministério da Saúde em conscritos do Exército Brasileiro e, para avaliação da saúde mental, foi usado o Self Report Questionnaire (SRQ-20). As variáveis categóricas foram expressas em porcentagem e comparadas usando qui-quadrado ou teste exato de Fisher, conforme apropriado. As variáveis numéricas foram expressas em média (desvio padrão) e comparadas pelo teste ANOVA com teste post hoc de Bonferroni. O nível de significância foi de 5,0%. Todas as análises foram realizadas com SPSS-16.0. Resultados: A amostra foi composta por 384 homens e 45 mulheres, a maioria de raça branca (76,2%), idade inferior a 30 anos, solteira, pertencente às classes sociais B1 e B2 (59,2%), paulista (99,1%) e com sustento próprio (75,5%). Verificou-se que 6,5% dos alunos oficiais eram fumantes (6,5% dos homens e 6,7% das mulheres, P=0,8), 69,7% dos alunos (71,9% dos homens e 51,1% das mulheres, P=0,02) ingeriam algum tipo de bebida alcoólica e 14,6% dos homens e 13,3% das mulheres (P=0,82) relatavam história prévia de doença sexualmente transmissível (DST). O uso consistente de proteção sexual com parcerias fixas foi de 17,4% nos homens e 33,3% nas mulheres (P=0,13), com parcerias casuais, foi de 64,2% nos homens e 60,0% nas mulheres (P=0,22), e com parcerias pagas, foi de 92,9% somente nos homens, considerando que apenas 14 homens valeram-se de tais parcerias. Aproximadamente 25,0% dos alunos acreditavam na transmissão de DST por meio do uso de banheiros públicos. A presença de transtorno mental comum (TMC) foi encontrada em 15,6% da amostra (sem diferença entre os sexos, P=0,98). Ao longo dos anos da Academia, notou-se um aumento médio do número de sintomas de TMC considerando a amostra toda com homens e mulheres (P de tendência = 0,02), somente homens (P de tendência = 0,003), somente homens que vieram da tropa (P de tendência = 0,053) e somente homens que vieram da vida civil (P de tendência = 0,02). Conclusão: A amostra tem menor prevalência de tabagismo em relação à população militar e civil dos EUA e à população civil brasileira. O consumo de álcool é semelhante ao da população brasileira e ao da população militar dos EUA. O uso de preservativos de forma consistente com parcerias fixas é menos frequente do que com parcerias casuais e parcerias pagas, o que se associou a uma maior frequência de doenças sexualmente transmissíveis na amostra. Os alunos oficiais mostram lacunas no conhecimento sobre a transmissão de doenças sexualmente transmissíveis. Encontra-se a presença de transtornos mentais comuns em 15,6% da amostra, com tendência de aumento no número médio de sintomas, mas não na frequência de transtorno mental comum ao longo do curso. Concluiu-se que o conhecimento sobre DST ainda precisa melhorar e que, apesar de todas as orientações, o uso de preservativos ainda está longe do ideal nessa amostra de alunos oficiais da Academia de Polícia. O número de sintomas que fazem parte do diagnóstico de transtorno mental comum aumenta durante o curso sem ultrapassar o limiar diagnóstico / Introduction: The activities and military operations require frequent mobilizations and it is imperative that its members remain healthy physically and mentally for the proper performance of their duties. Methods: 473 Academy students were invited to answer an anonymous self-responsive questionnaire about tobacco and alcohol use, sexual behavior and mental health. The consumption of tobacco and alcohol was assessed by questionnaire used in the Longitudinal Study of Adult Health - ELSA-Brazil, sexual behavior was assessed by questionnaire administered by the Ministry of Health in the Brazilian army conscripts and for mental health assessment was used the Self-Reporting Questionnaire (SRQ - 20). Categorical variables are expressed as percentages and compared using chi-square or Fisher\'s exact test, as appropriate. Numerical variables are expressed as mean (standard deviation) and compared using ANOVA with post hoc Bonferroni test. The significance level was 5%. All analyzes are performed using SPSS - 16.0. Results: The sample comprised 384 men and 45 women, mostly white (76.2%), under 30 years of age, unmarried , belonging to social classes B1 and B2 (59.2%), from the state of São Paulo (99.1%) and on own support (75.5%). It was found that 6.5% of military students are smokers (6.5% of men vs 6.7 % women, P=0,80), 69.7 % of students (71,9 % men vs 51.1 % women, P=0,02 ) drink some kind of alcoholic beverage and that 14.6% of men and 13.3% of women (P=0,82) reported previous sexually transmitted diseases (STD). Consistent use of protection with steady partners was 17.4% in men and 33.3% in women (P=0,13) with casual partners was 64.2% in men 60% women (P = 0,22), only 14 men had just paid partnerships and 92.9% protected themselves. Approximately 25% of students believe in STD transmission using public restrooms. The presence of common mental disorders (CMD) was of 15.6% of the sample (no gender difference, P=0,98). Over the years, the Academy has noticed an average increase in the number of symptoms of CMD considering the entire sample, men and women (P for trend =0,02), considering only men (P for trend =0,003), considering only men who came from troop (P for trend =0,053), and only men who came from civilian life (P trend =0,02). Conclusion: The sample has a lower prevalence of smoking in relation to military and civilian U.S. population and in relation to the Brazilian civilian population. Alcohol consumption is similar as consumption in Brazilian population and the military population of the U. S. Using condoms consistently with steady partners is less frequent than with casual partners and paid partnerships and this could explain the higher incidence of sexually transmitted diseases in the sample. The military students show gaps in knowledge about transmission of sexually transmitted diseases. We found the presence of common mental disorders in 15.6% of the sample, with an increasing trend in the average number of symptoms, but not in the frequency of common mental disorders throughout the course. We concluded that knowledge about STDs still needs to improve and that despite all the guidelines, condom use is still far from ideal in this sample of military students at the Police Academy. The number of symptoms that are part of diagnosis of the common mental disorder increased during the course without exceeding the threshold for diagnosis

INTRODUÇÃO: O tabagismo é reconhecido, atualmente, como um dos maiores problemas de saúde em todo o mundo. Há uma \"epidemia\" global de uso de tabaco nos países em desenvolvimento, no século 21. OBJETIVOS: Analisar: as características gerais dos indivíduos matriculados espontaneamente em um ambulatório antitabágico; a eficácia geral do tratamento antitabágico e dos medicamentos; as mudanças nas características dos participantes antes e após a Lei Ambiente Fechado Livre do Cigarro em São Paulo e os níveis de cotinina urinária em fumantes ativos, passivos e controles. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Foi realizado um estudo de coorte histórica cujo critério de inclusão foi a matrícula no ambulatório antitabágico do HU USP, no período de 2004 a 2011. Os dados foram coletados por meio de consulta a protocolos padronizados e ao sistema informatizado do serviço. Foram analisados os resultados de dosagens de cotinina e creatinina realizadas em amostras biológicas. RESULTADOS: Dentre os 1736 pacientes atendidos houve predomínio de mulheres (62,1%), brancos (75,3%) e indivíduos com idade entre 41 e 60 anos (63,1%). Aproximadamente 80% iniciaram o tabagismo antes dos 20 anos e 75% apresentaram grau de dependência moderado a grave. Dentre os 620 indivíduos acompanhados a partir de 2009, 34,5% abandonaram o tabagismo. Dentre eles, 21,5% obtiveram êxito até o quarto contato com o ambulatório. O uso de vareniclina e terapia de reposição de nicotina (TRN) aumentaram a probabilidade de sucesso (RRR= 2,73 e 2,78, respectivamente; p < 0,001 para ambas). Quanto maior o número de reuniões frequentadas no ambulatório, maior a probabilidade de sucesso terapêutico (p < 0,001). A análise da dosagem da cotinina urinária mostrou concentrações de cotinina urinária 18,7 vezes maior no grupo de tabagistas ativos comparados aos tabagistas passivos. CONCLUSÃO: O sucesso do ambulatório antitabágico do HU manteve-se em acordo com grande parte dos índices de sucesso terapêutico presentes na literatura médica. O abandono do hábito de fumar foi fortemente associado ao número de contatos dos fumantes com o grupo e a terapêutica medicamentosa. A cotinina urinária mostrou-se um bom marcador do tabagismo ativo / INTRODUCTION: Smoking is recognized today as one of the major health problems worldwide. There is a global \"epidemic\" of tobacco use in developing countries in the 21st Century. OBJECTIVES: Analyze: the general characteristics of individuals spontaneously enrolled in an outpatient smoking cessation clinic; the overall effectiveness of the smoking cessation treatment and medication; the changes in the characteristics of participants before and after the Smoke-Free Environment Act in São Paulo and the levels of urinary cotinine in active and passive smokers and controls. CASES AND METHODS: A historical cohort study was conducted, of which the inclusion criterion was the registration in the outpatient smoking cessation Clinic in the HU USP, in the period from 2004 to 2011. Data were collected by consultation of standardized protocols and of the computerized service system. The results of cotinine and creatinine measurements performed on biological samples were analyzed. RESULTS: Among the 1736 patients treated, there was a predominance of women (62.1%), whites (75.3%) and individuals aged between 41 and 60 years (63.1%). Approximately 80% began smoking before age 20 and 75% showed moderate to severe degree of dependence. Among the 620 individuals monitored from 2009 on, 34.5% quit smoking. Among them, 21.5% obtained success up to the fourth contact with the clinic. The use of varenicline and nicotine replacement therapy (NRT) increased the probability of success (RRR= 2.73 and 2.78, respectively; p < 0.001 for both). The greater the number of meetings attended at the clinic, greater the probability of treatment success (p < 0.001). The analysis of urinary cotinine dosage showed urinary cotinine concentrations 18.7 times higher in the active smokers group, compared to the passive smokers group. CONCLUSION: The success of the smoking cessation clinic in the HU remained largely in accordance with most therapeutic success rates found in medical literature. Quitting smoking was strongly associated to the number of contacts of the smokers with the group and drug therapy. Urinary cotinine proved to be an accurate marker for active smoking

Introdução: Demonstramos previamente que em modelo experimental de enfisema pulmonar induzido por instilação de elastase, o inibidor de serinoprotease rBmTI-A promoveu a melhora da destruição tecidual em camundongos. Considerando que o tabagismo é o principal fator de risco para o desenvolvimento da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) e que o modelo de exposição à fumaça de cigarro é considerado o que melhor mimetiza esta doença em humanos, este estudo teve por objetivo verificar a ação do inibidor para serinoproteases rBmTI-A sobre os processos fisiopatológicos envolvidos no desenvolvimento do enfisema pulmonar, em modelo de exposição ao tabaco. Métodos: Para a indução do enfisema pulmonar, os animais foram expostos à fumaça de cigarro (duas vezes ao dia/ 30 minutos/ 5 dias por semana/ durante 12 semanas), e os animais controle permaneceram expostos ao ar ambiente. Dois protocolos de tratamento com o inibidor rBmTI-A foram realizados. No primeiro, os animais receberam duas administrações do inibidor rBmTI-A ou de seu veículo (Solução Salina 0,9%) por via intranasal, sendo a primeira após 24h do término das exposições ao cigarro e outra, 7 dias após à primeira instilação do inibidor. No segundo protocolo, os animais receberam 3 administrações do inibidor rBmTI-A, durante o tempo de exposição (1ª dose: 24h antes do início da exposição à fumaça de cigarro; 2ª dose: um mês após o início da exposição; 3ª dose: dois meses após o início). Após o término dos protocolos de exposição e tratamento, os animais foram submetidos aos procedimentos para coleta dos dados de mecânica respiratória e avaliação do Intercepto Linear Médio (Lm). Para o segundo protocolo, realizamos também as medidas para quantificação de fibras de colágeno e elástica, da densidade de células positivas para MAC-2, MMP-12 e 9, TIMP-1, Gp91phox e TNFalfa; no parênquima através de imunohistoquímica, contagem de células polimorfonucleares além da expressão gênica de MMP-12 e 9 no pulmão através de RT-qPCR. Resultados e Discussão: O tratamento com o inibidor para serinoprotease rBmTI-A atenuou o desenvolvimento do enfisema pulmonar apenas no segundo protocolo, quando foi administrado durante a exposição à fumaça de cigarro. Embora os grupos Fumo-rBmTIA e Fumo-VE apresentem aumento de Lm comparados aos grupos controles, houve uma redução deste índice no grupo Fumo-rBmTIA comparado ao grupo Fumo-VE. O mesmo comportamento foi observado para as análises de proporção em volume de fibras de elástica e colágeno no parênquima. Além disto, observamos aumento de macrófagos, MMP-12, MMP-9 e TNFalfa; nos grupos expostos à fumaça de cigarro, mas o tratamento com o inibidor rBmTI-A diminuiu apenas a quantidade de células positivas para MMP-12. Na avaliação da expressão gênica para MMP-12 e 9, não observamos diferença entre os grupos experimentais e o mesmo comportamento foi observado para a quantidade de células polimorfonucleares no parênquima. Além disso, observamos aumento de GP91phox e TIMP-1 nos grupos tratados com rBmTIA. Conclusões: Tais resultados sugerem que o inibidor rBmTI-A não foi efetivo como tratamento da lesão após a doença instalada. Entretanto, atenuou o desenvolvimento da doença quando administrado durante a indução do enfisema, possivelmente através do aumento de GP91phox e TIMP-1, acompanhados pela diminuição de MMP-12. / Introduction: We have previously showed that in an elastase-induced model of emphysema, the treatment with a serine protease inhibitor rBmTI-A, resulted in an improvement of tissue destruction in mice. Considering that smoking is the main risk factor for the development of COPD, and the cigarette smoke (CS) exposure is considered the best model to reproduce physiopathologic similarities with such disease in humans, this study aimed to verify the rBmTI-A treatment on the physiopathological processes involved in the development of cigarette smoke-induced emphysema. Methods: To induce pulmonary emphysema, animals were exposed to cigarette smoke (twice a day/ 30 minutes/ 5 days per week/ for 12 weeks) and the control animals were exposed to room air. Two treatment protocols with rBmTI-A inhibitor were performed. In the first one, animals received two administrations of rBmTI-A inhibitor or its vehicle (Saline Solution 0.9%) by nasal instillation, one dose at 24 hours after the end of exposure to tobacco smoke and another one, 7 days after the first instillation of the inhibitor. In the second protocol, animals received 3 rBmTI-A inhibitor administrations during the exposition time (1st dose: 24 hours before the start of exposure to cigarette smoke; 2nd dose: one month after the start of exposure, 3rd dose: two months after the start). After the end of exposure and treatment protocols, animals were submitted to procedures for collection of respiratory mechanics and evaluation of the Mean Linear Intercept (Lm). For the second protocol, we also measured the volume proportion of collagen and elastic fibers, the density of positive cells for MAC-2, MMP-12 and -9, TIMP-1, GP91phox and TNF-alfa in lung parenchyma by immunohistochemistry. Also, we evaluated the measurement of polymorphonuclear cells and the lung gene expression for MMP-12 and 9 by RT-qPCR. Results and Discussion: Treatment with the serine protease inhibitor rBmTI-A attenuated the development of emphysema only in the second protocol, when it was administered during exposure to cigarette smoke. Although Smoke-rBmTIA and Smoke-VE groups showed an increase of Lm measure compared to Control groups, there were a decrease in the Smoke-rBmTIA group compared to Smoke-VE group. The same response was observed for the analysis of volume proportion of elastic and collagen fibers in parenchyma. In addition, we observed an increase of macrophages, MMP-12, MMP-9 and TNF-alfa; in groups exposed to cigarette smoke, but treatment with rBmTI-A inhibitor only decreased the number of positive cells for MMP-12. We did not observed difference between the experimental groups in lungs gene expression for MMP- 12 and 9, and the same behavior was observed for the amount of polymorphonuclear cells in parenchyma. Moreover, we observed an increase of GP91phox and TIMP-1 in groups treated with rBmTI-A. Conclusions: These results suggest that rBmTI-A inhibitor was not effective for treatment of parenchymal lesions after established disease. However, this inhibitor attenuated the development of disease when administered during the induction of emphysema, possibly by an increase of GP91phox and TIMP-1, accompanied by a decrease of MMP-12

Introdução Os fumantes inalam grandes quantidades de partículas de carbono, o que pode contribuir para efeitos adversos pulmonares e sistêmicos. É sabido que os macrófagos alveolares (MA) desempenham um papel extremamente importante no reconhecimento e processamento de qualquer material estranho inalado e são as células predominantes que processam e removem partículas inaladas. Existe também a deposição superficial a longo prazo do carbono observado nos pulmões de fumantes em autópsias. Atualmente, a distribuição e retenção de partículas de fumo derivadas de cigarros quando a pessoa também está exposta a níveis elevados de poluição do ar ainda não é clara. Portanto, procurou-se avaliar a carga de carbono nos MA e a deposição de superfície pulmonar em uma população exposta a alta poluição atmosférica (São Paulo), tanto em fumantes como não-fumantes. Métodos Uma coorte de 72 sujeitos post mortem foi obtida do Serviço de Verificação de Óbitos da Capital da Universidade de São Paulo (SVOC). As imagens das superfícies pulmonares foram obtidas sob condições padrão e pequenos fragmentos de tecido pulmonar foram coletados para análise de macrófagos usando a técnica de esfregaço. A superfície total de negro de carbono foi analisada utilizando o programa Imagem J (National Institute of Health, MD, EUA), teste cego ao fumo. A absorção interna de carbono nos MA foi medida utilizando o programa Image Pro Plus (The Proven Solution, Media Cybernetics Inc., EUA). A aprovação ética foi obtida. A média de negro de carbono de macrófagos tanto em fumantes como em não-fumantes foi analisada utilizando teste de Mann Whitney e expressa como intervalo interquartil (IQR). Resultados Os fumantes têm um nível significativamente mais elevado de negro de carbono nos macrófagos alveolares (103.4 (IQR 29.44 to 226.3) vs. 9.27 (IQR 3.1 to 85.13) um2, P < 0.001)103.4um2. Não houve diferença significativa entre a área média de deposição superficial de carbono nos pulmões de fumantes e não fumantes de 6, 74 cm2 (IQR 3, 47 a 10, 02) versus 5, 20 cm2 (IQR 2, 29 a 7, 54) P=NS. Conclusão O teor de carbono nos MA é claramente muito maior nos fumantes do que os nãofumantes. No entanto, a análise da superfície pulmonar não mostrou diferença significativa. Isso pode indicar que, em uma área de alta poluição do ar, o principal fator que contribui para a deposição de carbono no pulmão a longo prazo é a exposição à poluição com efeitos limitados da exposição à fumaça de cigarro. O preto de carbono nos MA ainda aparece significativamente influenciado pela exposição à fumaça de cigarro / Rationale Smokers inhale large amounts of carbonaceous particulate matter, which may contribute to pulmonary and systemic adverse effects. It is clear that alveolar macrophages (AM) play a critically important role in the recognition and processing of any inhaled foreign material and are the predominant cells that process and remove inhaled particulate matter from the lung. There is also long-term surface deposition of carbon seen in the lungs of smokers at post-mortem. At present the distribution and retention of cigarette smoke-derived particulate matter when the person is also exposed to high levels of background air pollution is unclear. Therefore we sought to assess both AM carbon loading and lung surface deposition in a population exposed to high background air pollution (São Paulo) in both smokers and non-smokers. Methods A cohort of 72 post-mortem subjects was obtained from São Paulo Autopsy Centre (SVOC). Images of lung surfaces were obtained under standard conditions and small fragments of lung tissue were collected for macrophage analysis using smear technique. The total surface black carbon was analysed using Image J (National Institute of Health, MD, USA), blinded to smoking status. Internal AM carbon uptake was measured using Image Pro Plus (The Proven Solution, Media Cybernetics Inc., USA). Ethical approval was obtained. Mean macrophage black carbon in both smokers and non-smokers was analysed using Mann Whitney and expressed as median (IQR). Results Smokers have a significantly higher level of mean macrophage black carbon (103.4 (IQR 29.44 to 226.3) vs. 9.27 (IQR 3.1 to 85.13) um2, P < 0.001)103.4um2. There was no significant difference between the mean area of surface deposition of carbon in the lungs of smokers and non-smokers 6.74 cm2 (IQR 3.47 to 10.02) versus 5.20cm2 (IQR 2.29 to 7.54) P=NS. Conclusion AM carbon content is clearly much higher in the smokers than the non-smokers. However the lung surface analysis showed no significant difference. This could indicate that in an area of high air pollution the main contributing factor to long term lung carbon deposition is pollution exposure with limited effects from cigarette smoke exposure. AM black carbon still appears significantly influenced by cigarette smoke exposure