The aim of thesis "Appreciation in municipal property over time" is the selection of the most suitable variant of financing the investment project. The project solves the reconstruction of the existing unused House of Services at the Community House of Seniors. The theoretical part of the thesis deals with the functioning of public administration and territorial self-government, public and mixed goods. Municipal budget and revenues of territorial budgets. Furthermore, project funding, grant titles and project preparation and implementation are mentioned. The practical part deals with ways of financing an investment project using bank products, where the use of state subsidy is also used. The calculations take into account income from regulated and market rents. Variants are compared to find the most appropriate funding option for this project.

This thesis was selected due to establishing of universal platform for USBTMC remote instrumentation and constructing a laboratory DC power supply for hobby use. This thesis is focused on design and realization of regulated linear DC power supply. At first thesis mentions kinds of DC power supplies and kinds of interfaces used for test and measurement instruments. Thesis continues by describing of blocks of a developed linear DC power supply with an USB interface following the USBTMC specification for remote control. Thesis ends by realization of the regulated linear DC power supply with USBTMC interface. It was achieved acceptable results. Communication between PC and Control module works well as same as communication between Control module and Power supply module. Maximum output ranges of voltage and current are 40V and 3A. Big interference on auxiliary supply rail decreases accuracy.

Tato disertační práce zavádí jednostranné gramatiky s nahodilým kontextem jako řízené gramatiky založené na bezkontextových gramatikách. V těchto gramatikách je ke každému pravidlu přiřazena množina povolujících symbolů a množina zakazujících symbolů a množina pravidel je rozdělena na množinu levých pravidel s nahodilým kontextem a množinu pravých pravidel s nahodilým kontextem . Levým pravidlem s nahodilým kontextem lze přepsat neterminál pokud se všechny povolující symboly vyskytují vlevo od přepisovaného neterminálu a žádný zakazující symbol tam přítomen není. Pravé pravidlo s nahodilým kontextem lze aplikovat analogicky, ale ona kontrola na přítomnost a nepřítomnost symbolů je provedena doprava od přepisovaného neterminálu. Práce je rozdělena na tři části. První část uvádí motivaci za zavedením jednostranných gramatik s nahodilým kontextem a umisťuje materiál pokrytý v této práci do vědeckého kontextu. Poté dává přehled základů teorie formálních jazyků a některých méně známých oblastí, jejichž znalost je nutná pro pochopení studovaného tématu. Druhá část tvoří jádro práce. Formálně definuje jednostranné gramatiky s nahodilým kontextem a studuje je z mnoha pohledů. Mezi studovaná témata patří generativní síla, vztah k jiným typům gramatik, redukce, normální formy, nejlevější derivace, zobecněné a LL verze těchto gramatiky. Třetí část této práce zakončuje diskusi několika poznámkami. Mezi ně patří poznámky týkající se aplikovatelnosti zavedených gramatik v praxi, bibliografie a otevřených problémů.

High school students need to be equipped with the competencies that may enable them to adapt to the increasing demands of learning in the school and beyond. To this end, the main research question of this study was, namely How can the self-regulated learning of adolescents be developed at high school? The aim of the study was to design, implement and evaluate a study skills programme for high school students. The social-cognitive theory, in particular the self-regulated Learning (SRL) theory, was used as the conceptual framework on which this study was based. An explanatory, sequential, mixed-methods research design was implemented. Purposeful sampling was used to select the participants in the three phases of the research project. Two classes of Grade 10-students (an experimental and a comparison group) from one school participated in the study, as follows: (i) in the first quantitative phase both classes wrote a pre-test, using the Learning and Strategies Inventory - High School Version (LASSI-HS); (ii) this was followed by a qualitative phase over 10 weeks. During this time a programme was implemented with the experimental group, once per week for 30 minutes (during school hours), and a 30 minute session in the afternoons. Individual work was also done with eight students, who were purposefully sampled. Between one and four sessions were held with each of the eight students. During the 10 weeks data were collected continuously by means of individual interviews with the eight students, as well as from their journals. In addition, the researcher collected data by means of field-notes. (iii) After the 10 weeks, the final quantitative phase involved both the experimental and the comparison groups in the writing of a post-test. The results indicated that the programme to enhance the students’ goal-setting, self-monitoring and self-evaluation strategies was successful. The students also indicated an improvement in their attitudes, motivation, information-processing, and in selecting the main ideas in their study material. However, shortcomings were noted in certain areas. Based on the literature and the empirical findings of the study, an improved programme for the development of the adolescents’ SRL in high school was designed. The programme recommended the early commencement of the programme, and that the two problem areas that were identified, namely time-management and motivational strategies be emphasised. / Psychology of Education / D. Ed. (Psychology of Education)

V této disertační práci jsou studovány teoretické vlastnosti gramatik s omezenými derivačními stromy. Po uvedení současného stavu poznání v této oblasti je výzkum zaměřen na tři základní typy omezení derivačních stromů. Nejprve je představeno zcela nové téma, které je založeno na omezení řezů a je zkoumána vyjadřovací síla takto omezené gramatiky. Poté je zkoumáno několik nových vlastností omezení kladeného na cestu derivačních stromů. Zejména je studován vliv vymazávacích pravidel na vyjadřovací sílu gramatik s omezenou cestou a pro tyto gramatiky jsou zavedeny dvě normální formy. Následně je popsána nová souvislost mezi gramatikami s omezenou cestou a některými pseudouzly. Dále je prezentován protiargument k vyjadřovací síle tohoto modelu, která byla dosud považována za dobře známou vlastnost. Nakonec je zavedeno zobecnění modelu s omezenou cestou na ne jednu, ale několik cest. Tento model je následně studován zejména z hlediska vlastností vkládání, uzávěrových vlastností a vlastností syntaktické analýzy.

L’infarctus du myocarde (IM) survenant après l’obstruction de l’artère coronaire est la cause principale des décès cardiovasculaires. Après l’IM, le coeur endommagé répond à l’augmentation du stress hémodynamique avec une cicatrice et une hypertrophie dans la région non-infarcie du myocarde. Dans la région infarcie, la cicatrice se forme grâce au dépôt du collagène. Pendant formation de la cicatrice, les cardiomyocytes ventriculaires résidant dans la région non-infarcie subissent une réponse hypertrophique après l’activation chronique due au système sympathique et à l’angiotensine II. La cicatrisation préserve l’intégrité structurale du coeur et l'hypertrophie des cardiomyocytes apporte un support ionotropique. Le canal CaV1.2 joue un rôle dans la réponse hypertrophique après l’IM. L’activation du CaV1.2 déclenche la signalisation dépendante de Ca2+ induisant l’hypertrophie. Cependant, il est rapporté que l’ouverture des canaux potassiques (KATP) ATP sensitifs joue un rôle sélectif dans l’expansion de la cicatrice après IM. Malgré leur expression dans les coeurs mâles, les KATP fournissent une cardioprotection sexe dépendante limitant l’expansion de la cicatrice chez les femelles. L’administration de rapamycine aux rates ayant subi un infarctus produit l’expansion de la cicatrice, soutenant la relation possible entre la cible de rapamycine, mTORC1 et les KATP dans la cardioprotection sexe spécifique. Effectivement, dans les cellules pancréatiques α, la signalisation mTORC1 était couplée à l'activation du KATP. Cependant, le lien entre mTORC1 et les canaux KATP dans le coeur reste inconnu. L'objectif de la thèse est d’examiner le rôle des canaux ioniques dans le remodelage cardiaque post-IM, surtout des canaux calciques dans l'hypertrophie et d'élucider la relation entre les KATP et mTORC1. L’hypothèse première teste que l’hypertrophie médiée par le système sympathique des cardiomyocytes ventriculaires des rats néonataux (NRCM) produit une augmentation de l’influx calcique après une augmentation des sous-unités du CaV1.2. Le traitement de norépinéphrine (NE) quadruple l’amplitude du courant calcique type L et double l’expression protéique des sous unités de CaVα2δ1 et CaVβ3. L’hypertrophie des NRCM au NE s’associe à une augmentation de la phosphorylation de la Kinase ERK 1/2. Le β1-bloqueur metoprolol et l’inhibiteur ii de ERK1/2 diminuent l’effet de NE sur CaVα2δ1. Cependant, l’augmentation de CaVβ3 et de la réponse hypertrophique persiste. Ainsi, le signal β1-adrenergique à travers ERK augmente les sous-unités CaVα2δ1 outre l’hypertrophie. L’autre hypothèse examine la spécificité du sexe sur l’expansion cicatricielle médiée par rapamycine et l’influence de mTOR sur l’expression de KATP. Rapamycin augmente la surface de la cicatrice et inhibe la phosphorylation de mTOR chez les coeurs de femelles. Dans les coeurs des deux sexes, la phosphorylation de mTOR et l’expression de KATP, Kir6.2 et SUR2A sont similaires. Cependant, une grande inactivation de la tubérine et une faible expression de raptor sont détectées chez les femelles. Le traitement à l’ester de phorbol des NRCM induit l’hypertrophie, augmente la phosphorylation de p70S6K et l’expression SUR2A. Le prétraitement par Rapamycine atténue chacune des réponses. Rapamycin démontre un patron d’expansion cicatriciel sexe spécifique et une régulation de phosphorylation de mTOR dans IM. Aussi, l’augmentation de SUR2A dans les NRCM traités par PDBu révèle une interaction entre mTOR et KATP. / Myocardial infarction (MI) secondary to the obstruction of the coronary artery is the main cause of cardiovascular death. Following MI, the damaged heart adapts to the increased hemodynamic stress via formation of a scar and a hypertrophic response of ventricular cardiomyocytes in the non-infarcted myocardium. In the infarcted region, a scar is formed via the rapid deposition of collagen. With ongoing scar formation, ventricular cardiomyocytes in the non-infarcted myocardium undergo a hypertrophic response secondary to the chronic activation by the sympathetic system and angiotensin II. Collectively, scar formation and cardiomyocyte hypertrophy preserve the structural integrity of the heart and provide inotropic support, respectively. CaV1.2 channels play a significant role in the hypertrophic response post-MI. Notably, the activation of CaV1.2 channel triggers Ca2+-dependent signaling that induces hypertrophy. By contrast, the opening of ATP-sensitive potassium (KATP) channels was shown to partake in selective scar expansion following MI. Notwithstanding its expression in male hearts, KATP channels endow a sex-dependent cardioprotection limiting scar expansion selectively in females. Moreover, administration of the macrolide rapamycin to the infarcted female rat heart led to scar expansion, supporting the possible relationship between the target of rapamycin, mTORC1 and KATP channels in providing sex-specific cardioprotection. Indeed, in pancreatic-α cells, mTORC1 signaling was coupled to KATP channel activation. However, whether mTORC1 targets KATP channels in the heart remains unknown. Thus, the AIM of the thesis was to explore the role of ion channels in cardiac remodeling post-MI by specifically addressing the role of Ca channels in cardiomyocyte hypertrophy and elucidate the potential relationship between KATP channels and mTORC1 signaling. The first study tested the hypothesis that hypertrophied neonatal rat ventricular cardiomyocytes (NRVMs) following sympathetic stimulation translated to an increase in calcium influx secondary to the augmentation of CaV1.2 channel subunits. NE treatment led to a 4-fold increase of L-type Ca2+ peak current associated with a 2-fold upregulation of CaVα2δ1 and CaVβ3 protein subunits in hypertrophied NRVMs. The hypertrophic response of NNVMs to NE was associated with the increased phosphorylation of extracellular regulated kinase (ERK1/2). The β1-blocker metoprolol and the ERK1/2 inhibitor suppressed NE-mediated protein upregulation of CaVα2δ1 whereas CaVβ3 upregulation and the hypertrophic response persisted. Therefore, sympathetic mediated β1-adrenergic signaling via ERK selectively upregulated the CaVα2δ1 subunit independent of NRVM hypertrophy. The second study tested the hypothesis that rapamycin-mediated scar expansion was sexspecific and mTOR influenced KATP channel subunit expression. Rapamycin administration translated to scar expansion and inhibited mTOR phosphorylation exclusively in females. In normal adult male and female rat hearts, mTOR phosphorylation and protein levels of KATP channel subunits Kir6.2 and SUR2A were similar. However, greater tuberin inactivation and reduced raptor protein levels were detected in females. NRVMs treated with a phorbol ester induced hypertrophy, increased p70S6K phosphorylation and SUR2A protein levels and rapamycin pretreatment attenuated each response. Thus, rapamycin administration to MI rats unmasked a sex-specific pattern of scar expansion and highlighted the disparate regulation of mTOR phosphorylation. Moreover, rapamycin-dependent upregulation of SUR2A in PDButreated NRVMs revealed a novel interaction between mTOR and KATP channel subunit expression

Parkinsons sjukdom är en av de vanligaste progressiva neurodegenerativa sjukdomer som drabbar upp till tio miljoner människor i världen. Sjukdomen orsakas av död av de nervceller som producerar signalämnet dopamin. För att kompensera bristen på dopamin, får patienter läkemedlet levodopa som är en precursor för dopamin. Men tyvärr leder denna behandling till ett ännu svårare tillstånd – levodopa-inducerad dyskinesi (LID). Dyskinesier innebär onormala ofrivilliga rörelser. För att förstå mekanismer som orsakar LID har djurmodeller utvecklats som simulerar Parkinsons sjukdom. Många studier har påpekat att LID uppstår på grund av ökad fosforylering av extracellulära signalreglerade kinaser 1 och 2 (ERK1/2). Det är viktigt att förstå hur ERK1/2 aktiveras vid Parkinsons sjukdom via dopaminreceptorer på cellmembranet hos nervceller i striatum för att utveckla någon rimlig behandling av LID eller för att förhindra det tillståndet. Syftet med denna studie var att undersöka signalvägar som induceras av dopamin D1-receptorn i vävnadsprov från regionen striatum i hjärnan från lesionerade råttor. Nivån av fosforylation ERK1/2 mättes med hjälp av Western blot. Genom att blockera målmolekyler kunde olika signalvägar blockeras, och resultaten tyder på att det finns tydliga förändringar i dopamin D1-receptor inducerade signalvägar. Aktivering av dopamin D1 receptor inducerade fosforylering av ERK1/2, dopamin D1-receptor inducerad fosforylering av ERK1/2 visade sig att vara beroende av calcium signalering, och det var möjligt att reglera fosforylering av ERK1/2 via signalväg som är inducerad av Grupp 1 metabotropiska glutamatreceptorer. Projektet är inte slutfört och fler målmolekyler behöver testas för att dra definitiva slutsatser om hur signalvägarna interagerar med varandra och hur man på ett effektivt sätt kan reglera dessa. Under arbetets gång hade Western blot-tekniken förbättrats och optimiserats. / Parkinson's disease is one of the most common neurodegenerative diseases affecting up to ten million people worldwide. The disease is caused by the death of neurons that produce the neurotransmitter dopamine. To compensate the lack of dopamine, patients are treated with levodopa, a precursor of dopamine. Levodopa invariably causes a troublesome complication in the form of unwanted involuntary movements known as “levodopa-induced dyskinesia”. Many studies have pointed out that levodopa-induced dyskinesia occurs due to increased phosphorylation of extracellular signal regulated kinases 1 and 2 (ERK1/2). It is important to understand how ERK1/2 is activated in Parkinson's disease by dopamine receptors in order to develop a reasonable treatment for LID or to prevent this condition in levodopa-treatment of Parkinsonian patients. The aim of this study was to investigate the pathways induced by the dopamine D1 receptor in striatal “slices” from parkinsonian rats. The level of phosphorylation of ERK1/2 (pERK 1/2) was measured by Western blot. Along the pathways leading to the activation of pERK 1/2 different target molecules were blocked. The clear alterations in the dopamine D1 induced signaling pathways were observed. Activation of the dopamine D1 receptor induced phosphorylation of ERK1/2, the dopamine D1 receptor-mediated increase of pERK was shown to be dependent on calcium signaling, and the DA D1 receptor-induced phosphorylation of ERK1/2 was possible to modulate via Group 1 metabotropic glutamate receptor pathway. The project is to be continued in the future and more target molecules should be tested in order to draw definite conclusions about how these signaling pathways interact with each other and how to regulate them effectively. During the project, Western blot technique was improved and optimized for the future experiments of the present study.

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Les maladies cardio-vasculaires (MCV), telles que l’hypertension et l’athérosclérose, s’accompagnent de modifications structurales et fonctionnelles au niveau vasculaire. Un fonctionnement aberrant de la migration, l’hypertrophie et la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) sont des évènements cellulaires à l’origine de ces changements. L’endothéline-1 (ET-1) contribue à la pathogénèse des anomalies vasculaires, notamment via l’activation des protéines MAPK et PI3-K/PKB, des composantes clés impliquées dans les voies prolifératives et de croissance cellulaires. Il a été suggéré que le stress oxydant jouerait un rôle intermédiaire dans les effets pathophysiologiques vasculaires de l’ET-1. En conséquence, une modulation de la signalisation induite par l’ET-1 peut servir comme éventuelle stratégie thérapeutique contre le développement des MCV. Il apparaît de nos jours un regain d’intérêt dans l’utilisation des agents phyto-chimiques pour traiter plusieurs maladies. La curcumine, constituant essentiel de l’épice curcuma, est dotée de plusieurs propriétés biologiques parmi lesquelles des propriétés anti-oxydantes, anti-prolifératrices et cardio-protectrices. Cependant, les mécanismes moléculaires de son effet cardio-protecteur demeurent obscurs. Dans cette optique, l’objectif de cette étude a été d’examiner l’efficacité de la curcumine à inhiber la signalisation induite par l’ET-1 dans les CMLV. La curcumine a inhibé la phosphorylation des protéines IGF-1R, PKB, c-Raf et ERK1/2, induite par l’ET-1 et l’IGF-1. De plus, la curcumine a inhibé l’expression du facteur de transcription Egr-1 induite par l’ET-1 et l’IGF-1, dans les CMLV. Ces résultats suggèrent que la capacité de la curcumine à atténuer ces voies de signalisation serait un mécanisme d’action potentiel de ses effets protecteurs au niveau cardiovasculaire. / Cardiovascular diseases (CVDs), including hypertension and atherosclerosis, are associated with vascular functional and structural changes. Some of the cellular events underlying these processes include aberrant vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation, hypertrophy and migration. Endothelin-1 (ET-1) has been implicated in the pathogenesis of vascular abnormalities through the hyperactivation of key components of growth promoting and proliferative signaling pathways, including MAPKs and PI3-K/PKB. Vascular oxidative stress has also been suggested to play an intermediary role in mediating ET-1-induced pathophysiological effects. Interference with ET-1-induced signaling may therefore serve as a potential therapeutic strategy against the progression of cardiovascular disorders. There is presently a surge of interest in the use of plant-derived phytochemicals for the treatment of various diseases. Curcumin, the main constituent of the spice turmeric, exhibits multiple biological properties, amongst them, antioxidant, anti-proliferative and cardioprotective properties. However, the molecular mechanisms of its cardiovascular protective action remain obscure. Therefore, in the present studies, we investigated the effectiveness of curcumin to inhibit ET-1-induced signaling events in VSMC. Curcumin inhibited ET-1-induced as well as IGF-1-induced phosphorylation of IGF-1R, PKB, c-Raf and ERK1/2, in VSMC. Furthermore, curcumin inhibited the expression of transcription factor early growth response-1 (Egr-1) induced by ET-1 and IGF-1, in VSMC. In summary, these results demonstrate that curcumin is a potent inhibitor of ET-1 and IGF-1-induced mitogenic and proliferative signaling events in VSMC, suggesting that the ability of curcumin to attenuate these effects may contribute as potential mechanism for its cardiovascular protective response.

Les peroxyrédoxines sont des enzymes essentielles de la cellule. Outre leur rôle d’antioxydant, elles sont aussi des régulateurs de la signalisation cellulaire et des suppresseurs de tumeurs. La péroxiredoxine 1 (Prx1) est la plus abondante parmi les six isoformes de peroxyrédoxines humaines. Elle est fréquemment surexprimée dans plusieurs types de cellules cancéreuses, et on a pu associer Prx1 aux processus de carcinogenèse et de métastase, ainsi qu’à la résistance à la radiothérapie ou la chimiothérapie. Ainsi, Prx1 pourrait donc être une cible anticancéreuse intéressante. Au cours de ce travail de thèse, nous avons d’abord évalué l'impact d’une diminution de Prx1 (Prx1 knockdown (Prx1–)) sur la sensibilité cellulaire à des dizaines de médicaments anticancéreux dont la vinblastine, le taxol, la doxorubicine, la daunorubicine, l’actinomycine D, et le 5-fluorouracile, et d’agents connus pour provoquer la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), dont le peroxyde d'hydrogène, le 2-phényléthyle isothiocyanate, le β-lapachone (β-lap) et la ménadione. Nous avons mis en évidence qu’une diminution de Prx1 augmente significativement la sensibilité des cellules à l'effet cytotoxique de la β-lap et de la ménadione, deux naphtoquinones possédant une activité anti-tumorale.Nous avons étudié les mécanismes responsables de l'augmentation de la cytotoxicité de la β-lap dans un contexte Prx1–. Nous montrons que la toxicité accrue de la β-lap dans des cellules Prx1– est due à une accumulation intracellulaire de ROS. Cet effet est dépendant de l’activité NADPH quinone oxydoréductase (NQO1) et s’accompagne d’une phosphorylation de c-Jun N-terminal kinases (JNK), protein 38 (p38), extracellular signal-regulated kinases (Erk) et des mitogen-activated protein kinases (MAPK), mais aussi d’une diminution des niveaux protéiques de la thiorédoxine 1. En se basant sur le fait que Prx1 est une enzyme antioxydante et un partenaire d'au moins ASK1 et JNK, deux éléments clés de la voie MAPK, nous proposons que la sensibilisation à la β-lap, observée après diminution de Prx1, est provoquée par une action synergique entre l'accumulation de ROS et l'induction de la voie MAPK, conduisant ainsi à l'apoptose.Nous avons ensuite étudié les mécanismes responsables de l'augmentation de la cytotoxicité de la ménadione dans le contexte Prx1–. La sensibilité accrue des cellules à l'effet cytotoxique de la ménadione et également associée à l'accumulation rapide et massive des ROS intracellulaire et à une mort cellulaire ressemblant à la nécrose programmée (necroptosis). L’accumulation de ROS induite par la ménadione et très rapidement détectée dans le cytosol, le noyau, et de façon encore plus importante, dans la matrice mitochondriale. Ce phénomène est en corrélation avec l'oxydation importante des thiorédoxine 2 et peroxiredoxine 3, deux protéines antioxydantes localisées dans la mitochondrie. La diminution de l’expression de Prx1 s’accompagne d’une augmentation des quantités tant de l’ARNm que de la protéine NRH: quinone oxydoréductase 2 (NQO2). Cette augmentation de l'activité de NQO2 est en grande partie responsable de l'accumulation intracellulaire de ROS et de la mort cellulaire après le traitement à la ménadione. Nos données révèlent que l’accumulation de ROS dans les cellules Prx1– provient de la résultante entre l’augmentation de leur production par NQO2 au cours du métabolisme de la ménadione et la diminution de leur élimination par Prx1. Enfin et de façon surprenante, selon la nature des naptoquinones (β-lap ou ménadione), les voies métaboliques qui conduisent à l'accumulation des ROS, ou les voies de signalisation et les mécanismes de mort cellulaire impliqués semblent être distincts. / Peroxiredoxins have multiple cellular functions as major antioxidants, signaling regulators, molecular chaperones and tumor suppressors. Peroxiredoxin 1 (Prx1) is the most abundant among the six isoforms of human peroxiredoxins. It is frequently over-expressed in various cancer cells, which is known associated with carcinogenesis, metastasis and resistance to radiotherapy or chemotherapy. Prx1 could thus be an interesting anticancer target. In this study, we first evaluated the impact of Prx1 knockdown (Prx1–) on cellular sensitivity to dozens of anticancer drugs including vinblastine, taxol, doxorubicin, daunorubicin, actinomycin D, and 5-fluorouracil, and of reactive oxygen species (ROS)-generating agents, including hydrogen peroxide, 2-phenylethyl isothiocyanate, β-lapachone (β-lap) and menadione. We observed that Prx1 knockdown significantly enhanced cancer cell sensitivity to β-lap and menadione, two naphthoquinones with anti-cancer activity.We first investigated the underlying mechanisms responsible for the specifically enhanced cytotoxicity to β-lap in a Prx1 knockdown context. Prx1 knockdown markedly potentiated β-lap-induced cytotoxicity through ROS accumulation. This effect was largely NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1)-dependent and associated with the phosphorylation of c-Jun N-terminal kinases (JNK), protein 38 (p38) and extracellular signal-regulated kinases (Erk) proteins in mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways, and a decrease in thioredoxin 1 protein levels. Based on the fact that Prx1 is a major ROS scavenger and a partner of apoptosis signaling kinase 1 (ASK1) and JNK, two key components of MAPK pathways, we propose that Prx1 knockdown-induced sensitization to β-lap is achieved through the combined action of ROS accumulation and MAPK pathway activation, leading to cell apoptosis.We then investigated the underlying mechanisms responsible for the specifically enhanced cytotoxicity to menadione in Prx1– cells. Enhanced sensitivity to menadione was associated with a rapid and significant intracellular ROS accumulation and necroptotic-like cell death. Menadione-induced ROS accumulation occurred immediately in the cytosol, the nucleus, and even more noticeably in the mitochondrial matrix, correlated with significant oxidation of both mitochondria-localized thioredoxin 2 and peroxiredoxin 3. Prx1 knockdown significantly up-regulated mRNA and protein levels of NRH: quinone oxidoreductase 2 (NQO2). Increased activity of NQO2 was largely responsible for menadione-induced ROS accumulation and consequent cell death. Our data indicate that massive ROS accumulation results from the combined effect of increased ROS generation by higher NQO2 activity during menadione metabolism, and diminished Prx1 scavenging activity. Finally and noteworthy, the metabolic pathways that lead to ROS accumulation, downstream signaling pathways and cell death mechanisms appear to be distinct for β-lap and menadione.