Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:13Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-08-20Bitstream added on 2014-06-13T21:03:39Z : No. of bitstreams: 1 silvares_mrc_dr_botfm.pdf: 1230751 bytes, checksum: a7b798cd6de13023c34b6f92ec176d41 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A conexão pele-tireoide tornou-se uma fronteira de interesse da dermatoendocrinologia. Neste contexto, a relação entre urticária crônica idiopática (UCI) e autoimunidade tireóidea tem sido estudada nos seus diferentes aspectos. Além disso, de 30% a 40% dos casos de UCI apresentam etiologia autoimune. A tireoidite de Hashimoto (TH) representa a mais prevalente doença autoimune da tireoide (DAT), acarretando, frequentemente, hipotireoidismo. Os indícios que o quadro de UCI é mais grave e menos responsivo aos tratamentos convencionais quando associado à DAT, sugerem um papel da tireotrofina (TSH) no desenvolvimento das lesões urticariformes. O teste do soro autólogo da pele (TSSA) é um teste intradérmico in vivo utilizado para avaliar a autorreatividade, a presença de autoanticorpos funcionais ou de urticária de etiologia autoimune. Apesar dos indícios de associação entre DAT e UCI, os relatos são controversos. Os objetivos do presente estudo foram avaliar: a associação entre UCI e autoimunidade tireóidea; a frequência de alterações tireóideas em pacientes com UCI, com ênfase nas de origem autoimune; a frequência de angioedema em relação às alterações tireóideas; a associação entre TH, em pacientes com UCI, e positividade do TSSA; a expressão gênica do receptor de TSH (RTSH) na pele sã e na pápula do TSSA, de pacientes com UCI, com e sem TH. O estudo foi dividido em dois capítulos. No Capítulo 1, foi realizada uma análise retrospectiva dos prontuários médicos de 223 pacientes com urticária crônica (UC), acompanhados no ambulatório de alergia dermatológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu. Foram selecionados 115 casos com UCI que dispunham dos resultados das dosagens plasmáticas de TSH, tiroxina livre (T4-L) e anticorpos antitireoperoxidase (antiTPO) e antitireoglobulina (antiTG). Tratava-se de 91 mulheres (79,1%) e... / The thyroid-skin connection has become a hot frontier in dermatoendocrinology. In that context, the relation between chronic idiopathic urticaria (CIU) and thyroid autoimmunity has been studied in its different aspects. Besides, from 30% to 40% of CIU cases present autoimmune etiology. Hashimoto’s thyroiditis (HT) represents the most prevalent autoimmune thyroid disease (ATD), frequently causing hypothyroidism. The signs that the CIU picture is more severe and less responsive to conventional treatments when associated with ATD suggest a role of thyrotropin (TSH) in developing urticariform lesions. The autologous serum skin test (ASST) is an in vivo intradermal test to evaluate autoreactivity, presence of functional antibodies or urticaria from autoimmune etiology. Despite the signs of association between ATD and CIU, reports are controversial. The present study aimed to evaluate: the association between CIU and thyroid autoimmunity; the frequency of thyroid alterations in patients with CIU emphasizing on the autoimmune originated ones; the frequency of angioedema in relation to thyroid alterations; the association between HT, in patients with CIU, and the ASST positivity; the TSH receptor (RTSH) gene expression in healthy skin and in the papules of ASST, of patients with CIU, with or without HT. The study was divided into two chapters. In Chapter 1, a retrospective analysis was performed in the medical report of 223 patients with chronic urticaria (CU), assisted at the outpatient of dermatologic allergy of the Clinic Hospital of the Botucatu Medical School. One hundred fifteen cases with CIU and available results of plasmatic dosage of TSH, free thyroxine (FT4), and antithyroperoxidase (antiTPO) and antithyroglobulin (antiTG) antibodies were selected. There were 91 women (79.1%) and 24 men (20.9%), mean age 36.5 years, who started the follow-up between 1984 and 2006. These case ... (Complete abstract click electronic access below)

Resumo: O hipotireoidismo é uma doença prevalente, que compromete o organismo de forma global. O tratamento de reposição com levotiroxina (LT4) deve ser mantido indefinidamente na maioria dos pacientes. A eficácia da terapia depende da absorção adequada da LT4 administrada via oral e, atualmente é consenso que a LT4 seja administrada em jejum. Muitos pacientes têm menor aderência ao tratamento devido à necessidade de jejum mínimo de 30 minutos, pela interferência nas atividades diárias. O objetivo deste estudo foi avaliar pacientes com hipotireoidismo primário tratados com dose substitutiva de LT4 quanto ao efeito da administração da droga junto com a refeição matinal, no controle clínico e laboratorial. Realizou-se um estudo clínico prospectivo, randomizado, aberto, tipo cross-over, para avaliação de 45 pacientes portadores de hipotireoidismo primário compensado, em tratamento com doses substitutivas de LT4. Os pacientes foram submetidos a 2 fases de tratamento, recebendo a medicação por 3 meses em jejum (grupo controle) e por 3 meses junto com a refeição matinal (grupo intervenção), totalizando um acompanhamento por 6 meses. Foi realizada avaliação clínica e laboratorial (TSH, T4 livre e T3 Total) a cada 45 dias e recordatório alimentar para avaliação do consumo na refeição matinal. Quarenta e dois pacientes concluíram o protocolo. Os níveis de TSH foram mais altos com administração da LT4 com o café da manhã do que com a administração convencional em jejum (2,89 vs 1,90 mUI/L, p=0,028), mas com níveis médios de TSH mantendo-se no alvo terapêutico. Hipotireoidismo descompensado (TSH ? 3,5 mIU/L) ocorreu em 23,8% dos pacientes tomando LT4 na refeição matinal e em 14,4% no jejum (p=0,26). Não foram identificados fatores de risco para elevação do TSH. No presente estudo, a administração da LT4 junto com a refeição matinal não interferiu no controle clínico, mas interferiu no controle laboratorial do hipotireoidismo O uso da LT4 junto com a primeira refeição matinal pode ser considerado uma forma alternativa de tratamento a pacientes que apresentam má aderência devido à dificuldade em respeitar orientações rígidas de tomada da medicação em jejum. Como esta opção de tratamento é mais suscetível a oscilações nos níveis de TSH, o paciente deve ser seguido rigorosamente e deve-se estar ciente de que ajustes na dose da LT4 podem ser necessários. Nos pacientes onde uma meta específica de TSH é importante, a administração da LT4 em jejum é sempre recomendada.

Orientador: Célia Regina Nogueira / Resumo: Os hormônios tireóideos, o estrógeno e outros hormônios atuam no crescimento e desenvolvimento do tecido mamário. Os receptores de estrógeno devem estar presentes para que o estrógeno possa atuar na atividade biológica das células mamárias. A presença ou ausência destes receptores no tecido tem influência direta na terapêutica e prognóstico clínico do câncer de mama. Os receptores do estrógeno e do hormônio tireóideo (T3) são membros da "superfamília de receptores" intracelulares. Estes receptores atuam na ativação da transcrição de genes alvo, através da união ao seu elemento responsivo hormonal. Ainda não se sabe de que forma o hormônio tireóideo atua no tecido tumoral mamário. Estudos epidemiológicos são contraditórios, mostrando que, quando os níveis de T3 estão elevados existe proteção contra o desenvolvimento de câncer de mama. Outros estudos demonstram haver aumento no risco e incidência do câncer mamário em pacientes hipertireoideas. Análises in vitro demonstraram que o T3, em concentrações suprafisiológicas induz a proliferação celular. Em pacientes com câncer de mama realizamos dosagens hormonais e verificamos a expressão dos receptores de estrógeno. Também foi estudada a conformação da molécula do T3 e do receptor de estrógeno, para confirmar se uma possível ligação estaria ocorrendo entre o T3 e o ER... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Thyroid hormones, estrogen and other hormones act in the growth and development of breast tissue. Estrogen receptors must be present so that estrogen can act in the biological activity of breast cells. The presence or the abscense of these receptors in tissue has direct influence on therapeutics and clinical prognostic of breast cancer. Estrogen and thyroid hormone (T3) receptors are members of intracellular "receptors superfamily". These receptors work in the activation of the transcription of target genes, linking them to their hormonal responsive. It is not known in which way thyroid hormone act in tumoral breast tissue. Epidemiologic studies are contradicting, showing that, when T3 levels are high, there is protection agains the development of breast cancer. Other studies show that there must be an increase in the risk and incidence of breast cancer in hyperthyroidean patients. In vitro analysis present that supra-physiologicals concentrations of T3 induces cellular proliferation. We performed hormonal dosage and verified the expression of estrogen receptors in breast cancer patients. The morphology of T3 molecule and of the estrogen receptor were also studied, to confirm if a possible link would exist between T3 and ER. Our results show an existance of a clinical relation between thyroid... (Complete abstract, click electronic access below) / Mestre

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000410542-Texto+Completo-0.pdf: 194355 bytes, checksum: 1ebc57398ef39f3d171e80084726ad27 (MD5) Previous issue date: 2009 / Temperament is the automatic emotional and motivational bias, influencing mood, behavior and personality development. Thyroid dysfunction is more prevalent in patients with mood disorder and may interfere with treatment responsiveness, but the relationship between thyroid function and temperament has been less studied. Methods: 143 subjects (103 females) who completed the Combined Emotional and Affective Temperament Scale were evaluated for TSH, free T4 and free T3 levels. Results: There was a significantly higher proportion of cyclothymics than euthymics in the high TSH group (>4 mIU/L, p<0. 05). Female volunteers with TSH<4 mIU/L had significantly higher scores for anxious and lower scores for irritable temperaments. Among volunteers with TSH<4 mIU/L, there was a positive correlation of free T4 with apathetic temperament score (r=0. 23, p<0. 01). This correlation persisted in males (r=0. 33, p=0. 037) and females (r=0. 22, p=0=0. 026) and if only volunteers with no medication at all were included (r=0. 23, p=0. 015, n=108).Conclusion: Thyroid hormones seem to be associated with temperament in a non-linear way. Findings in patients with mood disorders and subclinical hypothyroidism cannot be generalized to understand the physiological role of thyroid hormones on emotion and affect. / O temperamento é o viés automático no terreno das emoções e da motivação, influenciando humor, comportamento e o desenvolvimento da personalidade. A disfunção da tireoide é mais prevalente em pacientes com transtorno de humor e pode interferir na resposta ao tratamento. No entanto, a relação entre a função da tireoide e o temperamento tem sido pouco estudada. Métodos: 143 sujeitos (103 mulheres) preencheram a Escala de Temperamento Afetivo e Emocional (ETAFE) e foram avaliados os níveis séricos de TSH, T4 livre e T3 livre. Resultados: Houve uma proporção significativamente maior de ciclotímicos do que eutímicos no grupo com TSH elevado (>4 mIU/L, p<0. 05). Mulheres com TSH<4 mIU/L tiveram escores significativamente maiores de temperamento ansioso e menores de temperamento irritável. Entre voluntários com TSH<4 mIU/L, houve uma correlação positiva de T4 livre com escores de temperamento apático (r=0. 23, p<0. 01). Esta correlação persistiu em homens (r=0. 33, p=0. 037) e em mulheres (r=0. 22, p=0=0. 026) e na análise incluindo somente voluntários sem qualquer medicação (r=0. 23, p=0. 015, n=108).Conclusão: Os hormônios tireoideanos parecem estar associados com o temperamento de modo não linear. Achados em pacientes com transtornos de humor e hipotireoidismo subclínico não podem ser generalizados para o entendimento do papel fisiológico dos hormônios tireoideanos nos temperamentos afetivos e emocionais.

Submitted by ROBERTO PAULO CORREIA DE ARAÚJO (ppgorgsistem@ufba.br) on 2015-07-17T20:13:43Z No. of bitstreams: 1 SILVA JUNIOR, Joaquim Custódio.pdf: 4910459 bytes, checksum: 7746a181edeca5d3d7a1104ec6e7fc66 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-17T20:13:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SILVA JUNIOR, Joaquim Custódio.pdf: 4910459 bytes, checksum: 7746a181edeca5d3d7a1104ec6e7fc66 (MD5) / FAPESB – Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da Bahia. / Introdução: A despeito de bom prognóstico na maioria dos casos, o manejo do câncer diferenciado de tireoide (CDT) ainda carece de avanços em situações de doença mais agressiva. O uso crescente da Biologia Molecular na Oncologia vem ganhando força como ferramenta útil no manejo de diversos tipos de câncer. Além da abordagem tradicional de busca de mutações relacionadas a tipos específicos de câncer, o estudo de características epigenéticas emerge como uma nova modalidade de análise e predição do comportamento dos tumores. HOPX é um gene homeobox com função de supressão tumoral, cuja hipermetilação e consequente redução de expressão gênica foi estudada em diversos tipos de câncer (pulmão, esôfago, estômago, pâncreas, cólon e útero). Em câncer colorretal, gástrico, pulmonar e de esôfago, a redução de expressão gênica de HOPX confere fenótipo mais agressivo e piora do prognóstico. HOPX possui papel controlador de diversas onco-proteínas (Cyr61, EMP1, EphA2, c-Fos, c-Jun, EGR1 e GLUT-3) e interage com fatores de transcrição tais como HDAC2/GATA4, SRF e EPC1. Objetivos: Analisar o perfil de expressão do gene homeobox HOPX em amostras de CDT, comparando com o tecido não-tumoral adjacente e com tecidos benignos, e buscar associação com aspectos clínico-patológicos. Metodologia: Estudo prospectivo envolvendo 32 pacientes submetidos à tireoidectomia total, dos quais 26 tiveram confirmação de diagnóstico de CDT e 6 com tumores benignos. Realizada dissecção de amostra de tecido tumoral (T) e tecido não-tumoral (NT) adjacente ao tumor. Extração de RNA das amostras pelo método Trizol® e conversão em cDNA. Análise de expressão gênica através da reação em cadeia da polimerase em tempo real utilizando aparelho 7500 Real Time PCR System (Applied Biosystems® ). O gene S8 foi utilizado como controle interno para normalização da expressão. Dados clínicos e patológicos foram obtidos através de entrevista com os pacientes e revisão de prontuários eletrônicos. Para cálculo da expressão gênica foi empregado o método ∆∆cT. A comparação da expressão gênica entre tecidos NT e T foi realizada utilizando testes de Wilcoxon. Para comparar os grupos benigno e maligno foi utilizado o teste ANOVA. As análises considerando os aspectos clínico-patológicos foram realizadas com o teste do Qui-Quadrado e o teste de Kruskal-Wallis. Resultados: A expressão de HOPX demonstrou marcada redução em amostras de CDT, quando comparado a neoplasias benignas de tireoide (p = 0,024). Verificou-se significativa redução (65,6%) da expressão gênica de HOPX nas amostras T quando comparadas com as NT (3,49 ± 8,3 vs. 10,14 ± 27,8) (p = 0,009). Em pacientes com CDT sem tireoidite associada, a redução da expressão de HOPX esteve associada a estádios mais iniciais de neoplasia (I e II, classificação TNM), em comparação com estádios mais avançados (III e IV) (p = 0,021). Redução de expressão de HOPX também esteve associada com idade menor que 45 anos (p = 0,048). Conclusão: Este é o primeiro estudo da literatura que evidencia redução da expressão de HOPX em câncer de tireoide, tanto em comparação com tecidos benignos, quanto comparado a tecido não-tumoral. Por outro lado, os achados de associação com estádios mais precoces e pacientes mais jovens sugerem uma possível especificidade dos mecanismos de controle da expressão gênica de HOPX em CDT, mediante influências microambientais e genéticas ainda não identificadas. Estudos adicionais permitirão confirmar estes achados em maior tamanho amostral, bem como definir o papel de HOPX como marcador de prognóstico clínico e risco de recorrência tumoral em câncer de tireoide. / Background: Despite good prognosis in majority of cases, differentiated thyroid cancer (DTC) management still lacks advances in more aggressive disease. Growing use of Molecular Biology in Oncology has emerged as useful tool in management of several types of cancer. In addition to the traditional approach of search tissue-specific related mutations, the study of epigenetic pattern constitutes a new way to analysis and prediction of tumor’s behavior. HOPX is a homeobox gene with tumor-suppressing function, whose hypermethylation and consequent reduction of gene expression was studied in several cancer types (lung, esophagus, stomach, pancreas, colorectal and uterus). In colorectal, gastric, lung and esophageal cancer, reduction of HOPX gene expression gives more aggressive phenotype and worse prognosis. HOPX acts controlling various oncoproteins (like Cyr61, EMP1, EphA2, c-Fos, c-Jun, EGR1 and GLUT-3) and interacts with transcription factors such as HDAC2/GATA4, SRF and EPC1. Objectives: Analysis of HOPX gene expression profile in DTC samples, comparing with the adjacent non-tumor tissue and benign thyroid samples, and looking for association with clinical-pathologic features. Methods: Prospective study enrolling 32 patients who undergone thyroidectomy, of which 26 has confirmed DTC diagnosis and 6 with benign tumors. Held sample dissection of tumor tissue (T) and nontumor tissue (NT) adjacent to the tumor. RNA extraction from samples with Trizol® method, and then converted in cDNA. Gene expression analysis with real time PCR method, using 7500 Real Time PCR System (Applied Biosystems® ). S8 ribosomal gene was used as housekeeping to normalize expression. Clinical and pathological data was obtained interviewing patients and reviewing electronic medical records. ∆∆cT method was used to calculate gene expression. Gene expression. comparison between T and NT tissues was done with Wilcoxon’s test. ANOVA test was used to compare malign and benign tumors. Clinicalpathologic features analysis were done with qui-square test and Kruskal-Wallis’s test. Results: HOPX expression markedly reduced in DTC samples, when compared to benign thyroid tissues (p = 0.024). There was a significant reduction (65.6%) of HOPX gene expression in tumor samples compared to non-tumoral (3.49 ± 8.3 vs. 10.14 ± 27.8) (p = 0.009). In DTC patients without thyroiditis, HOPX reduced expression was associated with earlier tumor stages (I and II, TNM staging system) compared with advanced stages (III and IV) (p = 0.021). HOPX reduced expression was also associated with age below 45 years (p = 0.048). Conclusion: This is the first study that evidences HOPX reduced expression in thyroid cancer, compared with benign thyroid tumors and non-tumoral tissues. However, finding of association with earlier stages and lower age suggests specific mechanisms controlling HOPX gene expression in DTC, mediated by microenvironmental and genetic influences, yet not identified. Additional studies may confirm these findings in larger samples, and establish the utility of HOPX use as prognostic and tumor recurrence marker in thyroid cancer.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde / Made available in DSpace on 2012-10-18T07:04:13Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T23:21:50Z : No. of bitstreams: 1 178223.pdf: 8890735 bytes, checksum: 97dcbc2e0924f69a68f5f3c880336f0d (MD5) / O hipotireoidismo subclínico é definido pela presença de nível aumentado de TSH e níveis normais de hormônios tireoideanos. Podem ocorrer repercussões clínicas, com alterações cárdio-vasculares, músculo-esqueléticas, de perfil lipídico e estado de humor. É questionável ainda se este quadro corresponde a um hipotireoidismo "verdadeiro" em evolução, ou se é uma anormalidade bioquímica, sem disfunção de órgão alvo. Em 80% dos casos de hipotireoidismo subclínico, há alteração de função tireoideana por anticorpos IgG autoimunes, dirigidos principalmente contra a tireoperoxidase (TPO). O objetivo deste estudo foi avaliar a subclassificação de IgG anti-TPO, a medida da sua avidez (força de ligação entre anticorpos e seus epítopos específicos) e a detectabilidade e níveis de marcadores inflamatórios (IL-1, IL-6, IL-10, IFN-g, TNF-a e neopterina) em pacientes portadoras de hipotireoidismo subclínico (hs), comparando tais achados aos de pacientes portadoras de hipotireoidismo estabelecido (he) e grupo controle (c). Foram avaliadas amostras de soros de 95 pacientes do sexo feminino, 34 com hs, 33 com he e 28 pacientes com função tireoideana normal, de acordo com os níveis de TSH e T4 livre. As dosagens de TSH, T4 livre, a subclassificação de anti-TPO e as dosagens de marcadores inflamatórios foram realizadas por método imunoenzimático (ELISA), enquanto que a dosagem de anti-TPO foi feita por quimioluminescência. A comparação da distribuição das variáveis nos três grupos foi realizada através de testes não paramétricos e as análises de correlação pelo coeficiente de Spearman. Os níveis de TSH foram diferentes entre os pacientes com hs e he (p=0,03), apesar de ambos elevados. Os níveis de T4 livre foram diferentes entre os pacientes com hs e c (p<0,001), ainda que ambos dentro da faixa normal. Os níveis de anti-TPO e a medida da sua avidez não diferiram entre os grupos hs e he. A subclassificação de IgG anti-TPO nos grupos de pacientes portadores de hs e he mostrou maior percentual de positividade para IgG1 e IgG4, com positividade de IgG1 de 71% no grupo hs e 67% no grupo he, enquanto que a positividade de IgG4 foi de 97% no grupo hs e 79% no grupo he A relação IgG1/IgG4 foi significativamente maior no grupo de pacientes portadoras de he (p=0,008) IgG1 é capaz de fixar complemento levando a lesão tecidual, enquanto que IgG4 não o faz. Desta forma, o predomínio de IgG1 sobre IgG4 através da medida de sua relação, pode estar associado ao potencial de lesão tecidual em pacientes portadores de hs. A dosagem de marcadores inflamatórios mostrou-se positiva em pequeno número de pacientes, com detectabilidade de TNF-a em 8,8%, IL-6 em 14,7% e IL-10 em 3% dos pacientes com hs. O acompanhamento das pacientes portadoras de hs permitirá a correlação destes dados (positividade e níveis de IgG1 e IgG4, bem como a sua relação) com a evolução clínica

Resumo: Nas ultimas decadas a dieta pobre em iodo vem sendo usada antes do tratamento com 131I em pacientes com doencas da tireoide com o intuito de aumentar a captacao do iodo radioativo pela tireoide. Porem, ate o momento nenhum estudo comprovou convincentemente esse fato. Esse estudo tem como objetivos analisar as diferencas nas taxas de captacao de iodo radioativo nos pacientes portadores de bocio multinodular (BMN), utilizando ou nao dieta pobre em iodo (DPI), analisar a taxa de excrecao urinaria de iodo apos a DPI e o volume da tireoide apos I131. Foram avaliados 30 pacientes portadores BMN e destes 9 foram excluidos. Os pacientes foram divididos em 2 grupos: grupo 1 (n=11), submetidos a DPI (30 a 50ƒÝg por dia); e grupo 2 (n=10) submetidos a dieta regular (DR). Antes da dieta foram verificados: T3, T4, TSH, cintilografia, analise volumetrica com ecografia e medida do iodo urinario. 15 dias apos a dieta foram analisados novamente com cintilografia e dosagem de iodo urinario. Na sequencia foram submetidos a 131I em dose unica ambulatorial de 29,9 mCi e apos 12 meses a nova ecografia. Os grupos foram submetidos a analise estatistica considerando-se um nivel de significancia de 5%. Os grupos 1 e 2 foram estatisticamente semelhantes em relacao a dosagem de T3, T4, TSH, captacao de radioiodo na cintilografia e analise volumetrica. Nao houve diferenca na captacao pela cintilografia. A media de captacao de 131I pre tratamento no grupo 1 foi de 10%„b 3,16, e de 11,75% „b 2,80 apos a DPI. Nao observou-se um aumento na captacao do radioiodo apos a dieta ( p=0,15) Apos a dieta a dosagem do iodo urinario no grupo 1 foi igual ao grupo 2 (p> 0,05). Apos 12 meses da terapia com radioiodo nao houve diminuicao do volume tireoideano (p=0,97) e a media do volume final do grupo 1foi de 55,95„b 25,61ml e a media do grupo 2 foi de 56,56„b 44,14ml. Concluimos que a DPI orientada 15 dias antes da dose terapeutica, nao foi eficaz para aumento de captacao de radioiodo pela tireoide e reducao da concentracao de iodo urinario na populacao estudada. A dose de 29.9 mCi nao foi eficaz para reducao significativa do volume do BMN independentemente da quantidade de iodo na dieta.

Orientador: Ralff Ribeiro / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna / Resumo: O receptor do hormônio tireoideano (TR) e o receptor do retinoide X (RXR) fazem parte de uma superfamília de receptores nucleares, que em resposta aos seus respectivos ligantes, atuam como fatores de transcrição no DNA. Os receptores nucleares possuem uma estrutura modular e a ligação dos mesmos ao DNA se faz como mojQOmeros ou dimeros através do modulo ligador ao DNA (DBD) que se liga a sequencias nucleotidicas especificas do DNA, conhecidas como elementos responsivos hormonais (HRE). TR e RXR se ligam a HREs conhecidos como repetições diretas (DRs) do hexamero AGGTCA (AGGTCAnAGGTCA). T3 e o acido 9cis-retinoico se ligam a porção carboxi-terminal do TR e RXR respectivamente, ativando a transcrição gênica O TR atua principalmente como homodimero ou heterodimero, ligando-se no ultimo caso ao RXR. Nosso estudo analisou a ligação do TR e do RXR a um grupo de DRs separadas por um numero variável de nucleotídeos, de 0 a 6, com o objetivo de estabelecer a importância desses HREs na transcrição gênica destes receptores nucleares. Confirmamos através de cultura de células e eletroforese em gel de poliacrilamida que o espaçamento ideal para a resposta do T3 mediada pelo TR e de 4 nucleotídeos (DR4). A forscolina, um potencializador da proteína cinase A (PKA), foi capaz de potencializar a resposta transicional do TR ao T3. O RXR pode atuar como parceiro silencioso de outros receptores nucleares, ou como homodimero em resposta ao acido 9cis-retinoico. Nossos ensaios de eletroforese demonstraram que o RXR pode se ligar como homodimero nao so ao conhecido elemento responsivo DR1, mas também a DR2, DR3, DR4, DR5 e DR6, numa forma dependente de 9cisRA. Em cultura de celulas a forscolina demonstrou uma evidente acao sinergica do RXR nos elementos DR1 a DR5. Desta forma, demonstramos que homodimeros de RXR podem possuir uma atividade transcricional mais ampla do que se acreditava e verificamos a importância de mecanismos de conversa cruzada entre os receptores nucleares TR e RXR com o sistema de sinalização via AMP cíclico. / Abstract: Thyroid hormone receptor (TR) and retinoid X receptor (RXR) belong to the nuclear receptor superfamily, which in response to their respective ligands, act as transcriptional factors at the DNA level. Nuclear receptors have a modular structure and their binding to DNA occurs as monomers or dimers through the DNA binding domain (DBD), which, in turn, binds to specific nucleotide sequences, known as hormone responsive elements (HREs). TR and RXR bind to HREs known as direct repeats (DRs) of the hexamer AGGTCA (AGGTCAnAGGTCA). Triiodothyronine and 9cis-retinoid acid bind to the carboxi-terminal of TR and RXR respectively, which modifies these receptors to regulate gene transcription. TR acts mainly as a homodimer or heterodimer with RXR. The aim of the present study was to_analyze the binding of TR and RXR to a group of DRs, separated by a variable number of nucleotides, from 0 to 6, in order to determine the importance of these HREs on the transcriptional activity of these receptors. We have confirmed through cell culture and polyacrylamide gel electrophoresis that the ideal spacing for the T3 response mediated by TR is 4 nucleotides (DR4). Forskolin, a protein kinase A (PKA) stimulator, was able to enhance the transcriptional response of TR to T3. RXR can act as a silent partner of other nuclear receptors or as a homodimer in response to 9cis-retinoid acid. Our gel mobility assays showed that RXR can bind as a homodimer not only to the known hormone response element DR1, but also to DR2, DR3, DR4, DR5 and DR-6, in a 9cis-dependent fashion. In cell cultures, forskolin and 9cis activated in a sinergistic fashion RXR on elements DR1 to DR5. From this perspective, we have demonstrated that RXR homodimers have a wider transcriptional activity than previously suggested and that important crosstalks occur between the nuclear receptors TR and RXR with cyclic AMP signaling pathway.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:27:19Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2002Bitstream added on 2014-06-13T20:35:38Z : No. of bitstreams: 1 saraiva_pp_me_botfm.pdf: 671998 bytes, checksum: a348f4b3c5f860db559660122b19db84 (MD5) / Os hormônios tireóideos, o estrógeno e outros hormônios atuam no crescimento e desenvolvimento do tecido mamário. Os receptores de estrógeno devem estar presentes para que o estrógeno possa atuar na atividade biológica das células mamárias. A presença ou ausência destes receptores no tecido tem influência direta na terapêutica e prognóstico clínico do câncer de mama. Os receptores do estrógeno e do hormônio tireóideo (T3) são membros da “superfamília de receptores” intracelulares. Estes receptores atuam na ativação da transcrição de genes alvo, através da união ao seu elemento responsivo hormonal. Ainda não se sabe de que forma o hormônio tireóideo atua no tecido tumoral mamário. Estudos epidemiológicos são contraditórios, mostrando que, quando os níveis de T3 estão elevados existe proteção contra o desenvolvimento de câncer de mama. Outros estudos demonstram haver aumento no risco e incidência do câncer mamário em pacientes hipertireoideas. Análises in vitro demonstraram que o T3, em concentrações suprafisiológicas induz a proliferação celular. Em pacientes com câncer de mama realizamos dosagens hormonais e verificamos a expressão dos receptores de estrógeno. Também foi estudada a conformação da molécula do T3 e do receptor de estrógeno, para confirmar se uma possível ligação estaria ocorrendo entre o T3 e o ER... / Thyroid hormones, estrogen and other hormones act in the growth and development of breast tissue. Estrogen receptors must be present so that estrogen can act in the biological activity of breast cells. The presence or the abscense of these receptors in tissue has direct influence on therapeutics and clinical prognostic of breast cancer. Estrogen and thyroid hormone (T3) receptors are members of intracellular “receptors superfamily”. These receptors work in the activation of the transcription of target genes, linking them to their hormonal responsive. It is not known in which way thyroid hormone act in tumoral breast tissue. Epidemiologic studies are contradicting, showing that, when T3 levels are high, there is protection agains the development of breast cancer. Other studies show that there must be an increase in the risk and incidence of breast cancer in hyperthyroidean patients. In vitro analysis present that supra-physiologicals concentrations of T3 induces cellular proliferation. We performed hormonal dosage and verified the expression of estrogen receptors in breast cancer patients. The morphology of T3 molecule and of the estrogen receptor were also studied, to confirm if a possible link would exist between T3 and ER. Our results show an existance of a clinical relation between thyroid... (Complete abstract, click electronic access below)

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