Bisfenol A (BPA) är ett propanderivat med två fenolgrupper. Det syntetiserades för första gången år 1905 av Thomas Zincke vid Marburgs universitet. När en polymerkemist upptäckte att det kunde användas för att bilda polykarbonatplaster växte dess popularitet. Idag är BPA-industrin en miljardindustri och många av oss använder dagligen plaster där denna kemikalie ingår. Nu har det gjorts nya toxikologiska undersökningar som visar att BPA kanske inte är så ofarligt som man tidigare trott. Vårt största intag av föreningen sker via mag-tarmkanalen genom att det kan läcka från olika slags plastföremål i kontakt med livsmedel. Enligt en panel sammansatt av USA:s National Institutes of Health finns det en risk för negativa effekter på hjärna och beteende hos barn. Reaktionerna på riskbedömningarna har varierat och detta examensarbete vill presentera några argument för vikten av att undersöka BPA: s hälsorisker mer. Syftet med detta examensarbete är att med en litteraturstudie undersöka en del av vad som finns dokumenterat om BPA: s hälsorisker för människan, typ av genomförda toxikologiska undersökningar och hur dessa resultat har påverkat företag och länder. Denna litteraturstudie visar att det finns stor bredd på tolkningen av de toxikologiska studiernas resultat och därmed är det osäkert om det finns hälsorisker eller inte. Det finns omdebatterade resultat som tyder på en ökad risk av toxikologiska effekter, till exempel skada på hjärta hos barn men det finns ingen fastställd hälsorisk för människor. Mer standardisering behövs i forskningen för att ge den en högre kvalitet och göra studier mer jämförbara. / Bisphenol-A (BPA) is a propane derivative with two phenol groups. It was synthetisized for the first time in the year of 1905 by Thomas Zincke at the Marburg University. When a polymer chemist discovered that it could be used to form polycarbonate plastics its popularity grew. Today the chemistry of BPA is a billion industry and many of us use daily plastics in which this chemical is used for. Many new toxicological studies have shown that BPA maybe is not as friendly as before thought. Our biggest exposure to it is orally because it can leak from different plastics with contact to food. According to a panel assembled by USA’s National Institutes of Health there is a risk of negative effects on brain and behaviour on children. The reactions of the risk assessment have been different and this thesis wants to show some arguments for the importance of exploring the health risks of BPA more. The purpose of this thesis is to use a literature study to investigate a part of what is documented about the health effects of BPA on humans, the kind of toxicological studies performed and how their results have affected companies and countries. The literature study shows that the width of interpretation of the toxicological studies’ results is big and thus that it is uncertain if there are health effects or not. There are some uncertain results facts funded on conflict that show a heightened risk for toxicological effects, for example damage on heart and changes in behavior in infants but there is no empirically stated health risk in humans. More standardization in research is needed for giving it a higher quality and thus making it more comparable.

Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais / The aim of this study was to verify the zinc and copper effects, metals frequently found in aquatic ecosystems, on the metabolism of piavas (Leporinus sp.). In this work, it was verified the average lethal concentrations (LC50) for the different metals. Activities of different enzymes such as AChE (brain and muscle), catalase (liver), δ-ALA-D (liver, kidney, muscle and brain), TBARS formation (liver, brain and muscle), hematological parameters and metals accumulation in different tissues (liver, kidney, brain and muscle) were also analyzed. Juvenile of Leporinus sp. was exposed to zinc and copper for LC50 determination, which was estimated as 23.4 mg/L for Zn(II) and 0.2 mg/L for Cu(II). Based on these results, fish were exposed for 30 or 45 days to concentrations equivalents to 10% and 20% of the LC50 which corresponded to 2.3 and 4.6 mg/L for Zn(II) and 0.02 and 0.04 mg/L for Cu(II), respectively. δ-ALA-D activity was modified in response to metal exposure, being inhibited by zinc in the brain after 45 days of exposure in both metals concentrations tested. In liver and kidney, it was inhibited by both metals concentrations and times of exposure. Muscle demonstrated inhibition in δ-ALA-D activity only in 4.6 mg/L concentration after 45 days exposure to Zn(II). Copper exposure also inhibited the δ-ALA-D activity in liver, kidney and muscle in both metal concentrations and exposure time tested. In the brain, in general, δ-ALA-D activity was not altered when compared to controls. Hematological parameters also showed alterations after exposure to both metals after 45 days experiment. Reduction of hematocrit, erythrocyte, hemoglobin content demonstrated that fish exposed to zinc and copper showed anemic signs. Liver catalase activity increased after zinc or copper exposure in both concentrations and exposure times tested. TBARS levels increased in liver and brain of fish exposed to Zn(II) for 45 days in both metal concentrations. In muscle, it did in both exposure times and concentrations tested. Cu(II) exposure reduced the TBARS levels in liver in both concentrations and time of exposure tested. In brain, there was a decreased in TBARS levels only after 45 days of exposure. In muscle, this decreased was observed after 30 days of exposure in both concentrations. AChE activity increased in muscle (30 and 45 days exposure) and brain (30 days exposure) in fish exposed to Zn(II) in both concentrations tested. However, after 45 days of exposure to zinc, cerebral AChE activity decreased at 2.3 mg/L of Zn(II) and increased at 4.6 mg/L of Zn(II). For Cu(II), both muscle and brain AChE activity increased in both concentrations and exposure time tested. Fish exposed to zinc showed metal accumulation in the liver and kidney in both concentrations and time of exposure tested. For copper, the metal accumulation was only observed in brain and after 45 days of exposure in both concentrations tested. This study showed that although zinc and copper are required as microelements in the normal metabolism of cells, subletal concentrations of these metals can affect the activity of several enzymes of toxicological interest, increase the production of oxygen reactive species which can cause stress and accumulate in different manners in the tissues. / O objetivo deste estudo foi verificar os efeitos do zinco e do cobre, metais freqüentemente encontrados em ecossistemas aquáticos, sobre o metabolismo de piavas (Leporinus sp.). Neste trabalho verificou-se a concentração letal média (CL50) para os diferentes metais e foram medidas as atividades de diferentes enzimas como acetilcolinesterase (AChE) (cérebro e músculo); catalase (fígado); delta-aminolevulinato desidratase (δ-ALA-D) (fígado, rim, cérebro e músculo); formação de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) (fígado, cérebro e músculo); parâmetros hematológicos e acumulação dos metais em diferentes tecidos (fígado, rim, cérebro e músculo). Juvenis de Leporinus sp. foram expostos ao zinco e ao cobre para a determinação da CL50 que foi de 23.4 mg/L para zinco e 0.2 mg/L para o cobre. A partir desta determinação, os peixes foram expostos durante 30 e 45 dias a 10% e 20% destas concentrações que corresponderam a 2.3 mg/L e 4.6 mg/L para o zinco e 0.02 mg/L e 0.04 mg/L para o cobre. A atividade da δ-ALA-D foi alterada em resposta à exposição aos metais, sendo sua atividade no cérebro inibida pelo zinco após 45 dias de exposição às duas concentrações testadas e, no fígado e rim, inibida em ambas concentrações e tempos de exposição testados. Já o tecido muscular, demonstrou inibição na atividade da δ-ALA-D somente na concentração 4.6 mg/L depois dos 45 dias de exposição ao zinco. A exposição ao cobre também demonstrou uma inibição da atividade da δ-ALA-D no fígado, rim e músculo em ambas concentrações e tempos de exposição testados. No cérebro, em geral, a atividade da δ-ALA-D não foi alterada quando comparada aos controles. Os parâmetros hematológicos também mostraram alterações após exposição a ambos metais depois dos 45 dias de experimento. A redução no hematócrito, hemoglobina e número de eritrócitos demonstram que os peixes expostos ao zinco e ao cobre apresentavam sinais de anemia. A atividade da catalase no fígado aumentou para ambos metais em ambas concentrações e tempos de exposição. Os níveis de TBARS nos peixes expostos ao zinco encontraram-se aumentados no fígado e cérebro após 45 dias de exposição em ambas concentrações e, no músculo, em ambos tempos de exposição e concentrações testadas. O cobre reduziu os níveis de TBARS no fígado em ambas concentrações e tempos de exposição. Já no cérebro, houve uma redução destes níveis somente após 45 dias de exposição e, no músculo, após 30 dias de exposição a ambas concentrações testadas. A atividade da AChE aumentou em músculo (30 e 45 dias) e cérebro (30 dias) para os peixes expostos ao zinco em ambas concentrações. Entretanto, nos 45 dias de exposição ao zinco, a atividade da AChE cerebral encontrou-se reduzida na concentração 2.3 mg/L e aumentada na concentração 4.6 mg/L. Já para o cobre, a atividade da AChE aumentou no músculo e cérebro em ambas concentrações e tempos testados. Os peixes expostos ao zinco demonstraram acumulação do metal no fígado e rim em ambas concentrações testadas, após os 30 e 45 dias de exposição. Já para o cobre, foi observada acumulação do metal somente no cérebro, em ambas concentrações testadas após 45 dias. Este estudo demonstrou que o zinco e o cobre, apesar de serem microelementos importantes para a função celular, mesmo em concentrações subletais, podem alterar a atividade de diversas enzimas de interesse toxicológico, aumentar a produção de espécies reativas de oxigênio, e se acumular, de diferentes formas, nos tecidos.

Medium chain triacylglycerols (MCT), as found in milk fat and coconut and palm oil, are recommended as a source of rapidly available energy for pre- and postchirurgical patients, and for those with burns, cancers or presenting disorders associated with the absorption and/or metabolism of long chain triacylglycerols. Typically, however, short and medium chain fatty acids contribute only ca. 3% of the total daily dietary intake of lipids. Synthetic MCT have been obtained from glycerol and medium chain fatty acids by esterification or trans-esterification either chemically or enzimatically. The aim of the present study was chemically to synthesize esters of glycerol with enantic acid, and evaluate the possible toxic effects of the long term consumption of these esters on growth, lipid metabolism, and the integrity of the tissues of the liver, kidney and small intestine of rats. For the esterification reaction, glycerol (365 mmol) and enantic acid (1415 mmol) were mixed continuously for 100h in a round bottom flask held at 130°C under vacuum (10 mmHg). The product thus obtained was alkali-refined by the addition of aqueous sodium carbonate solution (5%) followed by extraction with dichloromethane. The esters were characterized by infra-red, 1H- and 13C-NMR spectroscopy and mass spectrometry. The yield of the esterification reaction was 65%, and the product oil (TAGC7) contained 2% of monoacylglycerol, 34% of diacylglycerol and 64% of triacylglycerol; NMR data indicated that the diacyl product was 1,3-dienantin. For the biological study, 30 newly weaned male Wistar rats were divided into 3 groups of 10 animals. Over a 9 month period, the control group received a diet containing soya oil as lipid source, whilst the two experimental groups (TAGC7 30% and TAGC7 50%) received diets in which either 30 or 50%, respectively, of the soya oil was substituted with the oil product TAGC7. A fourth group of 7 animals, each being 10 months old and with the same provenance and characteristics as the previous groups, was used as a further control in order to verify the biochemical and histological results. For the evaluation of growth, protein efficiency ratio and feed efficiency were determined during the first 28 days of experimentation. The coefficient of lipid digestibility was assessed during the period of growth and in the adult animals. For the evaluation of hepatic and renal function and the profile of circulating lipids, serum biochemical proofs of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, alkaline phosphatase, γ-glutamyl transferase, albumin, total protein, urea, creatinin, uric acid, triacylglycerides, total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, very low-density lipoprotein cholesterol, glucose and total iron were determined. For this purpose, blood was collected from the retro-orbital plexus at the end of the experimental period. Histological analyses of the liver, kidney and small intestine were made using the light microscope. The null hypothesis (that all diets were equal) was tested statistically at p<0.05 using analyses of variance, Tukey and Kruskal-Wallis tests, method of the multiple comparisons, test for rations, coefficients of correlation and Student’s test. All diets were equally efficient in the promotion of growth in young rats, but in the adult phase the coefficient of lipid digestibility for TAGC7 50% diet was significantly greater than that of the control diet. Long term consumption of the experimental oil, as substituted for soya oil at the levels employed in this study, did not induce significant differences in the biochemical parameters analyzed in relation to the control group. All animals in the control and experimental groups presented some degree of liver steatosis but, since the TAGC7 50% group showed a smaller number of serious cases compared with the control group (p<0.05). However, the experimental oil exerts a hepatoprotective effect. Hyaline-type material was observed in the lumen of the glomerular tubules in all animals, and this was compatible with the physiological proteinuria associated with this species. Abnormalities observed in the small intestine, ie atrophy or hyperplasia of the villus, and non-specific alterations in the duodenum were similarly distributed in all of the groups. Such alterations were not related to the presence of the experimental oil in the diet and their cause remains obscure. It is concluded that the long term consumption of the experimental oil, under the conditions employed in the present study, did not exert any toxic effect in rats. / Os triacilgliceróis de cadeia média (TCM) são recomendados como fonte de energia rapidamente oxidável para pacientes nos períodos pré- e pós-operatório, queimados e portadores de câncer, além daqueles que apresentam desordens da absorção e/ou metabolismo dos triacilgliceróis de cadeia longa. Os TCM são encontrados na gordura do leite e nos óleos de coco e palma. Ácidos graxos de cadeia curta e média contribuem com aproximadamente 3% da ingestão total diária de lipídios dietéticos. Os TCM têm sido sintetizados a partir do glicerol e de ácidos graxos de cadeia média, em reações de esterificação ou interesterificação química ou enzimática. Este trabalho teve por objetivo sintetizar ésteres do glicerol com o ácido graxo enântico, por via química, e avaliar o potencial tóxico do consumo crônico desses ésteres sobre o crescimento, metabolismo lipídico e integridade dos tecidos hepático, renal e do intestino delgado, em ratos. Para a reação de esterificação, 365 mmol de glicerol e 1415 mmol de ácido enântico foram misturados num balão de fundo redondo e mantidos a 10 mmHg, 130°C e agitação contínua, por 100 horas. O produto obtido foi submetido à extração por solvente e marcha química com diclorometano e carbonato de sódio a 5% e denominado óleo experimental. Os ésteres foram caracterizados por espectroscopia na região do infravermelho, ressonância magnética nuclear de 1H e de 13C (RMN 1H e RMN 13C) e por espectrometria de massas. Para o estudo biológico, 30 ratos machos da linhagem Wistar, recém-desmamados, foram distribuídos em 3 grupos com 10 animais cada. Um grupo recebeu a dieta controle, cuja fonte de lipídios foi o óleo de soja; um segundo grupo recebeu a dieta experimental TAGC7 30%, cujo conteúdo em óleo foi substituído em 30% pelo óleo experimental, e um terceiro grupo recebeu a dieta TAGC7 50%, cujo conteúdo em óleo foi substituído em 50% pelo óleo experimental, durante 9 meses. Os grupos foram identificados pela dieta a que estavam submetidos. Foram tomados mais 7 animais aos 10 meses de idade, com as mesmas características e procedência dos demais, para auxiliar na discussão dos achados bioquímicos e histológicos. Para a avaliação do crescimento, foram realizados ensaios de coeficiente de eficiência protéica (CEP) e coeficiente de eficiência alimentar (CEA), nos primeiros 28 dias de experimentação. Foi determinado o coeficiente de digestibilidade lipídica aparente no período de crescimento e na idade adulta dos animais. Realizou-se coleta de sangue do plexo vascular retro-orbital para obtenção do soro dos animais, ao final do período de experimentação. Para a avaliação das funções hepática e renal e do perfil lipídico sérico foram feitas dosagens bioquímicas de AST (aspartato aminotransferase), ALT (alanina aminotransferase), FA (fosfatase alcalina), γ-GT (γ-glutamiltransferase), albumina, proteínas totais, uréia, creatinina, ácido úrico, triacilgliceróis, colesterol total, HDLc (high density lipoprotein cholesterol), VLDLc (very low density lipoprotein cholesterol), LDLc (low density lipoprotein cholesterol), glicose e ferro. Realizaram-se exames histológicos à microscopia ótica do fígado, rim e intestino delgado. Aplicaram-se os testes estatísticos ANOVA, Tukey, Kruskal-Wallis, método das comparações múltiplas, teste para proporções, coeficiente de correlação e teste t, como teste de hipótese para correlação (p<0,05). O rendimento da reação de esterificação foi de 65%. O óleo experimental era constituído por 2% do monoacilglicerol, 34% do diacilglicerol e 64% do triacilglicerol. Os dados de RMN 1H e de 13C indicaram a estrutura 1,3-dienantina para o diacilglicerol obtido. Todas as dietas foram igualmente eficazes na promoção do crescimento de ratos jovens. Na idade adulta dos animais, a digestibilidade lipídica da dieta TAGC7 50% foi significativamente maior que a da dieta controle (p<0,05). O consumo prolongado do óleo experimental, nos níveis de substituição do óleo de soja aqui empregados, não induziu diferenças significativas nos diferentes parâmetros bioquímicos analisados, em relação ao grupo controle. Os animais dos grupos controle, TAGC7 30% e TAGC7 50% apresentaram esteatose hepática. O óleo experimental exerceu efeito hepatoprotetor, pois o grupo TAGC7 50% apresentou menor número de casos graves que o grupo controle (p<0,05). Observou-se a presença de material hialino na luz dos túbulos renais em todos os animais, compatível com a proteinúria fisiológica da espécie. As anormalidades observadas no intestino delgado, atrofia ou hiperplasia das vilosidades em todos os segmentos e alterações inespecíficas no duodeno, apresentaram distribuição similar entre todos os grupos. Portanto, tais alterações não tiveram qualquer relação com o óleo experimental; suas causas permanecem obscuras. Os resultados permitem concluir pela ausência de efeito tóxico do óleo experimental, neste estudo, ao mesmo tempo em que contribuem para o estabelecimento do uso da trienantina na prática clínica.

Nos dias atuais tem havido uma crescente preocupação com o consumo de álcool, bem como de outras drogas de abuso, no local de trabalho. Com isso, começaram a ser implantados programas que visam o controle e a prevenção do uso de álcool e drogas neste ambiente. De um modo geral, esses programas utilizam a urina dos trabalhadores para a realização de análises toxicológicas. O presente trabalho procurou validar a urina como amostra para determinação do etanol, através da (1) padronização de um método de análise e (2) estudo das correlações entre concentrações sanguínea, urinária e no ar exalado, obtidas de 10 voluntários saudáveis, após administração oral única de bebida alcoólica na dose de 0,68 g de etanol por kg de peso corpóreo, em coletas realizadas durante período de 7 horas. Foi utilizado 1 mL de amostra adicionada de n-propanol (padrão interno), separação por head space e cromatografia em fase gasosa com coluna Poraplot Q 25m x 0,32mm, tendo sido obtidos os seguintes resultados: tempo de retenção do etanol 2.718 ± 0,0024 min., limite de detecção em sangue e urina, 0,07 e 0,01g/l, respectivamente, precisão intra e interensaio igual a 11,4 e 10,0% para o sangue e 5,9 e 6,5% para a urina e recuperação relativa, 55,88 ± 8,03 a 146,35 ± 13,07% para o sangue e 91,60 ± 0,81 a 103,28 ± 1,79% para a urina. A comparação da técnica padronizada com a de imunofluorescência polarizada forneceu um r de 0,9976 para o sangue e 0,9949 para a urina. O estudo de conservação demonstrou que não houve produção in vitro de etanol nas amostras de urina, após permanência à temperatura ambiente por 1 semana. Os resultados de estabilidade mostraram que não houve variação estatisticamente significante entre os resultados de análises feitas em intervalo de 30 dias, quando armazenadas em freezer com adição de fluoreto de sódio a 1 % (p=0,1088 e 0,1548, para sangue e urina, respectivamente). A técnica padronizada foi utilizada nas amostras de sangue e urina colhidas dos voluntários, mostrando-se adequada para a detecção de etanol, em concentrações que variaram de 0,03 a 1,44 g/L. Os valores de correlação urina : sangue nos diferentes tempos de coleta mostraram menor variação que os de sangue: ar exalado, sendo que no período entre 2 e 5 horas após a ingestão do álcool houve os menores desvios de valores de correlação, em todos os indivíduos estudados. Assim sendo, a urina colhida no tempo de 3 horas após o início ou reinício da jornada de trabalho pode ser recomendada para análise de etanol, em programas de controle e prevenção do uso de álcool e drogas no local de trabalho. / Abstract not available.

Trabalhadores da área da saúde, em laboratórios, hospitais e/ou outros locais, estão potencialmente expostos a numerosos riscos ocupacionais. A ampla e crescente utilização de fármacos antineoplásicos, na quimioterapia, é considerada um importante risco químico para o pessoal envolvido no preparo e na administração destas substâncias. O manuseio destes fármacos sem cuidados pode levar a inúmeros efeitos tóxicos. Alguns destes fármacos foram classificados pela IARC como carcinógenos e provavelmente carcinógenos para humanos. Para tais fármacos é difícil atingir uma dose de não efeito observado, pois a patologia provocada por eles é considerada multifatorial. Este estudo objetivou validar método para a determinação de ciclofosfamida, um dos fármacos mais utilizados e, classificado como carcinógeno para humanos, para posterior aplicação em amostras coletadas em situação de real exposição. O analito foi identificado e quantificado por CG-EM após extração do analito em fase sólida e derivação com anidrido trifluoroacético. A ifosfamida foi utilizada como padrão interno e o fármaco foi determinado em amostras provenientes de wipe test e luvas, coletadas em quatro hospitais italianos, dentro de um intervalo de calibração de 1 a 100 ng/mL. Os intervalos de coeficiente de variação obtidos, no ensaio da precisão do método, foram entre 0,5 e 10% (intra-ensaio) e O e 19% (interensaio). Amostras contendo ciclofosfamida foram analisadas durante um mês, sem perda significativa do analito. A porcentagem de recuperação foi 98,9%. Os valores de ciclofosfamida nas 176 amostras coletadas variaram de inferior ao limite de quantificação (1,0 ng/mL) a 141.186 ng. Os resultados, bem correlacionados com aqueles relatados na literatura, sugerem que o método pode ser utilizado na identificação da ciclofosfamida em diversas superfícies e materiais e pode ser considerado ferramenta útil na monitorização da exposição ocupacional à esta substância. / Workers in laboratories and hospitals have potential exposure to numerous occupational hazards. The widespread use of antineoplastic drugs in chemotherapy is considered an important risk to staff involved in the preparation and administration to these drugs. Careless handling may lead toxic effects among the occupational exposure subjects. Some antineoplastic drugs were classified by IARC as carcinogenic and probably carcinogenic for humans. For carcinogenic agents the absence of a no-adverse-effect-Ievel is supposed. In this study cyclophosphamide was quantified adapting a previous analytical method by gas chromatography coupled mass spectrometry (GC-MS) after solid phase extraction and derivatization with trifluoroacetic anhydride. This drug in fact is one of the most frequently used alkylating antineoplastic agent for different types of tumors and classified as human carcinogen. The ifosfamide was used as internal standard and the drug was measured by analysis in wipe samples and gloves, collected from four different hospitals, within a range from 1 to 100 ng/mL. The values of variation coefficient varied from 0.5 to 10% (intra-assay) and from 0 to 19% (interassay). Frozen reference wipe samples containing cyclophosphamide were analysed over one month and no significant loss was observed. The range obtained for bias assay was 83-116% and the recovery was 98.9%. The cyclophosphamide was measured in 176 samples with values ranging from below limit of quantification (1.0 ng/mL) to 141186 ng. The results, well related with those reported in literature, suggest that this method can be used to identify the cyclophosphamide from surfaces and materials samples and can be considered useful in exposure assessment to this drug.

Atualmente os benzodiazepínicos constituem o grupo de fármacos de prescrição mais consumidas em todo o mundo. Além da utilização desta classe farmacológica como fármacos de abuso, mais recentemente seu uso está associado a uma nova cultura psicodélica emergente. O termo \"club drugs\" tem sido usado para descrever estes fármacos que levam a efeitos psicodélicos e euforizantes. Acresça-se a isto à preocupante utilização destas substâncias em situações de estupro e/ou assalto, as chamadas \"drug-facilitated sexual assault\", destacando-se o flunitrazepam. Devido às pequenas doses administradas e a extensiva metabolização, a identificação do flunitrazepam e seus metabólitos torna-se dificultada em relação a outros benzodiazepínicos. O presente trabalho constitui validação de metodologia analítica que permita a correta identificação e quantificação de flunitrazepam e seu principal produto de biotransformação, o 7-aminoflunitrazepam, em soro. O método desenvolvido mostrou boa linearidade, precisão, exatidão, rendimento e capacidade de detectar os analitos mesmo em baixas concentrações, permitindo desta forma a inferência sobre a realidade dos casos onde se utiliza este fármaco sem fins terapêuticos. / Currently the benzodiazepines are one of the most consumed groups among the prescripton drugs in the world. Beside this, they have been used as drugs of abuse and more recently their use is associated with the new emerging psychodelic culture. The term \"club drugs\" has been used to describe these drugs that cause psychodelic and euphoric effects. In addition to this, there is a growing concern with the use of these substances related to \"drug-facilitated sexual assault\", among of which Flunitrazepan is pointed out as one of the most important . Due to the small doses involved in the consumption for this purpose and also the extense biotransformation, the identification of this analyte and its metabolites become more difficult than that of other benzodiazeines. This study provides an analytical validation method that enables correct identification and quantification of Flunitrazepam and its main biotransformation product, the 7-aminoflunitrazepam, in serum. The method developed demonstrates good linearity, precision, accuracy, recovery and capacity of detect the analytes, even in low concentration. Thus making possible to makes inferences regarding the reality of cases where it is used as a drug without therapeutic use.

A contaminação dos solos por elementos potencialmente tóxicos (EPTs) provoca alterações na estrutura e no funcionamento dos ecossistemas, além de oferecer riscos à saúde pública. Os EPTs estão presentes naturalmente no ambiente, sendo constituintes de rochas e sedimentos. Entretanto, atividades antropogênicas como emissões industriais, uso de efluentes urbanos, dejetos de animais, biossólidos, fertilizantes e defensivos agrícolas podem contribuir para aumento da concentração dos EPTs. O solo é um dos principais meios de exposição dos EPTs aos seres humanos. Logo, é importante quantificar os teores dos EPTs nos solos e sua distribuição na microbacia para poder avaliar o risco a saúde humana. Os efeitos dos elementos tóxicos que chegam ao solo sobre a diversidade e funcionalidade da biota podem ser avaliados por meio de testes ecotoxicológicos. Alguns organismos são bons indicadores ambientais por participarem de processos biológicos importantes do solo. Os principais organismos utilizados são os colêmbolos, artrópodes terrestres com alta diversidade e abundância, sendo encontrado em todos os biomas. Nesse estudo, quantificaram-se os teores de Arsênio (As), Cádmio (Cd), Cobalto (Co), Cobre (Cu), Cromo (Cr), Chumbo (Pb), Níquel (Ni) e Zinco (Zn) em amostras de 15 solos da microbacia do Rio Guamium, localizada em Piracicaba, São Paulo. Foi realizado experimento em casa de vegetação com alface (Lactuca sativa L.), pepino (Cucumis sativus L.), beterraba (Beta vulgaris L.) e rúcula (Eruca sativus Mill.) para avaliar o risco a saúde humana. Foi avaliado também o efeito da aplicação de doses de As na reprodução dos colêmbolos. Para tanto, foram coletadas amostras de solos nas profundidades 0 - 0,1; 0,1 - 0,2; 0,2 - 0,3; 0,3 - 0,4; 0,4 - 0,6; 0,6 - 0,9 e 0,9 - 1,2 m. Foi realizada a extração dos EPTs pelo método EPA 3051a (0,5 g de solo + 9 ml HNO3 + 3 ml HCl com digestão assistida por forno microondas). Os EPTs que apresentaram as maiores concentrações foram o As (3 pontos) e Cu (1 ponto), sendo as concentrações superiores ou iguais ao valor de prevenção estabelecido pelo órgão ambiental paulista (Cetesb). O As apresentou elevado risco carcinogênico, enquanto o Cu apresentou risco à saúde humana apenas quando 100 % dos vegetais consumidos eram provenientes da área com elevado teor de Cu, sendo este o cenário mais restritivo. Houve diferença na disponibilidade de As entre o solo natural e o solo artificial tropical (SAT), composto por areia, caulinita e pó de fibra de coco. O SAT apresentou alta disponibilidade de As o que reduziu a taxa de reprodução dos colêmbolos. No SAT a LOEC (Lowest Observed Effect Concentration) foi 0,25 mg kg-1 e a NOEC (No Observed Effect Concentration) < 0,25 mg kg-1. No solo natural não foi possível determinar a NOEC, enquanto a LOEC foi 8,41 mg kg-1. / Soil contamination by potential toxics elements (PTEs) can change the ecosystem structure, its function and can cause risk to human health. PTEs occur naturally in the environment; however human activities such as industrial emissions, urban sewage, animal waste, biosolids, fertilizers and pesticides can increase their concentration. Soil is one of the main pathways to human exposure, so it is important to evaluate the contents of PTEs in soils and their distribution in the watershed in order to assess the human health risk. The effects of PTEs that reach the soil on the diversity and functionality of microorganisms can be evaluated by ecotoxicological tests. Organisms that take part of the biological process can be used as environment quality indicators. One of them is the springtails (Collembola) that are wide spread and have high diversity, being found in all ecosystems. In this study, we evaluated the Arsenic (As), Cadmium (Cd), Cobalt (Co), Copper (Cu), Chromium (Cr), Lead (Pb), Nickel (Ni) and Zinc (Zn) contents in 15 soil from Guamium watershed, located in Piracicaba, state of Sao Paulo, Brazil. To assess the human health risk lettuce (Lactuca sativa L.), cucumber (Cucumis sativus L.), sugar beet (Beta vulgaris L.) and rocket (Eruca sativus Mill.) were cultivated under greenhouse conditions. The effect of As rates on collembola reproduction was also evaluated. Soil samples were collected in the following depths: 0 - 0.1; 0.1 - 0.2; 0.2 - 0.3; 0.3 - 0.4; 0.4 - 0.6; 0.6 - 0.9 e 0.9 - 1.2 m. Contents of PTEs were obtained after microwave extraction by EPA 3051a method (0.5 g soil + 9 mL HNO3 + 3 mL HCl). As and Cu had the highest contents, and their concentration were close or higher than prevention value established by Sao Paulo state environmental agency (Cetesb). As showed high carcinogenic risk, otherwise Cu only represented risk to human health in the most restrictive scenario, when 100% of the vegetables consumed were taken from the contaminated area. There was difference in the As availability between natural soil and artificial soil (ArtS) which was composed by sand, Kaolinite and powdered coconut fiber. As availability was high in the ArtS and it decreased the collembola reproduction. The Lowest Observed Effect Concentration (LOEC) on SAT were 0.25 mg kg-1, while and the No Observed Effect Concentration (LOEC) were less than 0.25 mg kg-1. Otherwise, the LOEC were 8.41 mg kg-1 in the natural soil, but it was not possible to define the NOEC.

Os praguicidas carbamatos surgiram na década de 70. Este grupo de substâncias possui atividade anticolinesterásica, com variado grau de toxicidade. São solúveis em água e termicamente instáveis. O praguicida aldicarbe faz parte do grupo dos carbamatos, sendo um metil carbamato de oxima. Contaminações de águas subterrâneas e superficiais pelo aldicarbe já foram demonstradas, devido a alta solubilidade deste composto em água e sua alta capacidade de lixiviação em solo. Este trabalho visa o desenvolvimento de métodos analíticos para separação e quantificação de aldicarbe, aldicarbe sulfóxido e aldicarbe sulfona, por cromatografia líquida de alta eficiência, cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas e eletroforese capilar. O trabalho objetiva ainda avaliar a toxicidade aguda das três substâncias utilizando a bactéria marinha luminescente Vibrio fischeri. Amostras de água ultrapura, superficial e subterrânea foram submetidas a etapas de extração em diferentes cartuchos de fase sólida para avaliação da recuperação dos analitos e a realização da pré concentração dos mesmos. No método proposto por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas, obteve-se limite de quantificação de 10 &#181;g.L-1, sendo que o alcançado no método proposto por cromatografia líquida com detecção por arranjo de diodos foi de 2 &#181;g.L-1. Já o método desenvolvido por eletroforese capilar com detecção por arranjo de diodos teve um limite de quantificação de 10 mg.L-1. Os resultados de CE50 obtida para o aldicarbe, aldicarbe sulfona e aldicarbe sulfóxido, no teste de toxicidade com a bactéria luminescente Vibrio fischeri foram respectivamente: 56,0 mg.L-1, 47,0 mg.L-1 e 7,8 mg.L-1. O método desenvolvido por cromatografia líquida se mostrou com sensibilidade satisfatória para análise de aldicarbe e seus produtos de transformação em água com níveis de quantificação dos compostos abaixo do limite determinado pela OMS (10 &#181;g.L-1. O método por eletroforese capilar não se mostrou com sensibilidade ideal para detecção dos analitos em níveis de traços. No teste de toxicidade aguda, observou-se que o aldicarbe sulfóxido é cerca de 7 vezes mais tóxico para a bactéria que o próprio aldicarbe, o que já é descrito na literatura para outras espécies. / Carbamates pesticides first appeared in the 1970s. This group of substances possesses anticholinesterasic activity, with varied toxicity degree. They are soluble in water and thermally unstable. The aldicarb pesticide belongs to the carbamates group, being an oxime methyl carbamate. Contaminations of underground and superficial waters by aldicarb have been demonstrated, due to the high solubility of this compound in water and its high capacity of lixiviation in soil. This dissertation aims to develop analytical methods for separation and quantification of aldicarb, aldicarb sulfoxide, and aldicarb sulfona, by high efficiency liquid chromatography, liquid chromatography-tandem mass spectrometry and capillary electrophoresis. The dissertation also focuses on evaluating the acute toxicity of the three substances using the luminescent marine bacterium Vibrio fischeri. Samples of ultrapure water, superficial and underground, were submitted to extraction stages in different cartridges of solid phase for evaluating the recovery of analytes and conducting their pre-concentration. In the method proposed by liquid chromatography-tandem mass spectrometry, a quantification limit of 10 &#181;g.L-1 was obtained, in comparison with the 2 &#181;g.L-1 achieved in the method proposed by liquid chromatography with diode-array detection. The method developed by capillary electrophoresis with diode-array detection had a quantification limit of 10 mg L-1. The results of CE50 obtained for the aldicarb, aldicarb sulfone and aldicarb sulfoxide, in the toxicity test with the luminescent bacterium Vibrio fischeri were respectively: 56.0 mg.L-1, 47.0 mg.L-1 e 7.8 mg.L-1 The method developed by liquid chromatography showed satisfactory sensitivity for analysis of aldicarb and its transformation products in water with quantification levels of the compounds below the limit determined by OMS (10 &#181;g.L-1</sup) . The method by capillary electrophoresis did not show ideal sensitivity for trace level detection of analytes. In the acute toxicity test, it was observed that the aldicarb sulfoxide is nearly 7 times more toxic for the bacterium than the aldicarb itself, which is already described in the literature for other species.

A Universidade de São Paulo (Instituto de Química e Faculdade de Ciências Farmacêuticas) e FUNDACENTRO têm desenvolvido um projeto nos pólos de fabricação de peças de torneiras e registros de Loanda/PR, visando a avaliação do ambiente de trabalho. Considerando as etapas do processo de fundição de latão para a confecção dos produtos, há a presença de fumos metálicos, provenientes da fundição e vazamento, que podem acarretar na intoxicação dos trabalhadores e, conseqüentemente, faz-se necessária a avaliação do risco ocupacional. Esta avaliação consiste da caracterização das partículas através da determinação de seus constituintes em massa por volume de ardo ambiente de trabalho. A concentração para particulados é expressa em &#181;g m-3. Para isso, foi aplicada metodologia específica e reconhecida do National Institute of Organization Safety (NIOSH), a qual recomenda a utilização de espectrometria de emissão óptica com plasma acoplado indutivamente (ICP OES) para a determinação de As, Cd, Mn, Ni e Pb em amostras de ar. Foi proposta uma alternativa utilizando a voltametria de acumulação com redissolução anódica com eletrodo de gota pendente de mercúrio para a determinação de Cd e Pb, além da voltametria adsortiva com redissolução catódica com o mesmo eletrodo para Ni e voltametria de redissolução catódica com eletrodo de diamante dopado com boro para Mn, sendo que utilizou-se onda quadrada para a obtenção de todos os voltamogramas. De acordo com os resultados obtidos, foram propostas alterações tecnológicas no processo e adequação dos equipamentos de proteção no intuito de proteger a saúde e o bem estar dos trabalhadores, bem como evitar danos ao meio ambiente. / The Universidade de São Paulo, Instituto de Química e Faculdade de Ciências Farmacêuticas (University of São Paulo, Institute of Chemistry and Pharmaceutical Sciences College) and FUNDACENTRO have developed a project at the manufacturing facilities of stopcocks and faucet parts in Loanda/PR, aiming the evaluation of workplaces. Considering the stages of the brass foundry process in manufacturing those products, there are metallic fumes, originating from metal melting and pouring, which can result in human intoxication and, therefore, it is necessary to make an assessment of the occupational exposure. This assessment consists of collecting the particulate, measuring the mass of the contaminant, and then calculating the concentration by dividing the mass by the volume of sampled air. For particulates, concentration is expressed as &#181;g m-3. For this assessment, it was applied a specific and recognized method of the National Institute of Organization Safety Health (NIOSH) which recommends the use of the technique of inductively coupled plasma optical emission spectrometry (ICP OES) to determine As, Cd, Mn, Ni and Pb in air samples. It was proposed an alternative method using the anodic stripping voltammetry with hanging mercury drop electrode (HMDE) to determine Cd and Pb, in addition to cathodic adsorptive stripping voltammetry with HMDE to determine Ni and cathodic stripping voltammetry with boron-doped diamond electrode to determine Mn. For these procedures were used square wave voltammetry to record all the voltammograms. According to the results of this work, we proposed technological changes in the production process and the adequacy of protection equipment in order to protect the health and well-being of workers, as well as to avoid damages to the environment.

O tolueno e o xileno são substâncias presentes, ao lado de outras, em vários produtos, entre eles as tintas, tíneres e colas, provocando exposição combinada dos trabalhadores a diversas substâncias químicas. Assim, foi objetivo deste trabalho desenvolver um método simples, rápido e confiável de cromatografia em fase gasosa que permitisse análise simultânea do ácido hipúrico (AH) e ácido metil-hipúrico (AMH) em urina, bioindicadores de dose interna utilizados na monitorização da exposição ocupacional ao tolueno e xileno respectivamente. Após extração líquido-líquido e derivação com trimetilfenilamôneo, foi realizada análise cromatográfica em coluna capilar 100% polidimetilsiloxano, usando-se o ácido heptadecanóico como padrão interno. Foram avaliados 69 trabalhadores que manipulavam tintas em atividades de repintura de veículos e 31 trabalhadores não-expostos (controle). O método mostrou-se linear entre 0,1 (limite de quantificação) e 5,0 g/L para o AH e 0,2 (limite de quantificação) e 5 g/L para o AMH. A recuperação média foi de 81 % e a inexatidão de aproximadamente - 8,0% (bias) para ambos os analitos. Os coeficientes de variação médios para as concentrações de 0,5; 2,0 e 4,0 g/L foram, para a precisão intra-ensaio, de 3,5% para o AH e de 3,7% para o AMH, e para a interensaio, de 10,5% para o AH e de 10,7% para o AMH. Os analitos permaneceram estáveis em até 3 ciclos de congelamento/descongelamento das amostras de urina. O valor médio obtido nas amostras de trabalhadores expostos foi de 0,55 g/g de creatinina (mediana = 0,36 g/g de creatinina). Apesar de diferença estatisticamente significativa (teste t Student, p &#8804; 0,05) ter sido observada entre os valores médios de AH nos trabalhadores expostos e nos do grupo controle, esta diferença não foi detectada quando analisou-se as medianas. O hábito de fumar e de ingerir bebidas alcoólicas também não mostrou alterar significativamente a excreção dos bioindicadores no grupo avaliado. / Toluene and the xylene, among others substances, are solvents used in several products, such as inks, thiners and glues, and are responsible for mixed exposure in workers. Thus, the aim of this work was to develop a simple, fast and reliable gas chromatographic method to allow the simultaneous detection and quantitation of hippuric acid (HA) and methylhippuric acid (MHA) in urine, which are internai dose bioindicators in the monitoring of occupational exposure to toluene and the xylene, respectively. After liquid-liquid extraction and derivation with trimethylphenylammonium, the chromatographic analysis was accomplished using capillary column 100% methylsiloxane, and heptadecanoic acid as internai standard. 69 workers exposed to inks in activities such as vehicles painting and 31 nonexposed workers were evaluated. The method showed linearity range between 0,1 (quantitation limit) and 5,0 g/L for HA and 0,2 (quantitation limit) and 5 g/L for MHA. The recovery was 81 % and the inaccuracy of approximately - 8,0% (bias) for both analytes. The mean variation . coefficients for the concentrations of 0,5; 2,0 and 4,0 g/L were, for the intraassay precision, of 3,5% for HA and of 3,7% for MHA, and for the inter assay, 10,5% for HA and 10,7% for MHA. The analytes were stable for 3 freezing cycles of the urine samples. The medium value obtained in the exposed workers\' samples was of 0,55 creatinina g/g (medium = 0,36 creatinina g/g). In spite of the observed statistical significant differences (test t Student, p &#8804; 0,05) among the medium values of HA in the exposed workers and the control groups, this difference was not detected when it was analyzed the respective median values. Smoking and drinking alcoholic beverages habits did not significantly alter the excretion of these bioindicators in the studied group.