As falhas na comunicação têm sido bastante avaliadas entre sujeitos do espectro autístico por fornecerem, por um lado, parâmetros para diagnóstico e indicações para intervenções e, por outro, por ajudarem no entendimento de como o desenvolvimento da linguagem acontece, de maneira geral. No entanto, grande parte das pesquisas tem se ocupado de investigar o uso que sujeitos no espectro autístico fazem da linguagem, ou seja, a pragmática. Os estudos que investigam a linguagem em seus aspectos formais, em especial, a sintaxe, têm revelado resultados contraditórios. Assim, este estudo teve como objetivo geral oferecer um melhor entendimento do papel que a consciência sintática desempenha nas dificuldades de linguagem de crianças e adolescentes no espectro autístico e como esse desempenho pode estar relacionado aos prejuízos cognitivos que o fundamentam. A consciência sintática, a coerência central, a inteligência não-verbal e as falhas na comunicação, interação social e presença de comportamentos estereotipados e interesses restritos foram investigados. Foram sujeitos da pesquisa 10 indivíduos diagnosticados dentro do espectro autístico, por psiquiatras, de acordo com os critérios propostos pelo DSM-IV e pela CID-10. Dentre os 10 sujeitos, oito (80%) eram do gênero masculino e dois (20%) eram do gênero feminino, com idade entre 4 anos e 9 meses e 13 anos e 4 meses. O Estudo 1 avaliou os sujeitos no espectro autístico em consciência sintática, coerência central, Inteligência não-verbal, desenvolvimento social, da comunicação, comportamentos e interesses, por meio dos resultados da Prova de Consciência Sintática -Adaptada, de quebra-cabeças informáticos com figura e fundo e somente com fundo, do teste Matrizes Coloridas de Raven e das respostas fornecidas pelos pais dos sujeitos na Autism Diagnostic Interview Revised (ADI-R) e verificou as prováveis relações entre essas variáveis. O Estudo 2 verificou a existência de diferentes perfis linguísticos com relação à consciência sintática, descrevendo os perfis encontrados, a partir dos resultados obtidos na Prova de Consciência Sintática Adaptada. Depois disso, verificou-se a presença de aglomerados significativos por semelhanças no desempenho em consciência sintática. O Estudo 3 verificou e identificou os vários perfis de desenvolvimento das interações sociais, da comunicação e dos comportamentos estereotipados entre sujeitos diagnosticados no espectro autístico, com a identificação de prováveis subgrupos diferentes, a partir da análise hierárquica de aglomerados (clusters) das respostas fornecidas pelos pais no ADI-R e a análise qualitativa de cada um dos sujeitos. As análises mostraram, de maneira geral, que não houve correlações com significância estatística entre os desempenhos em consciência sintática e coerência central e inteligência não-verbal, padrões de desenvolvimento de comunicação, habilidades de interação social e presença de comportamentos estereotipados e interesses restritos. Assim, esses resultados não são generalizáveis para todas as crianças e adolescentes no espectro autístico, mas, no entanto, fornecem indicações de algumas diferenças entre o desempenho da consciência sintática dessas crianças e adolescentes e de outros de desenvolvimento típico. Também apontam para as habilidades comuns que interferem no desempenho de todas as tarefas analisadas. As análises também revelaram quatro subgrupos linguísticos e três subgrupos nos diferentes domínios do desenvolvimento da comunicação, da habilidade em interações sociais e do desenvolvimento de padrões de interesses e comportamentos. Os achados evidenciaram as características da linguagem e do desenvolvimento dos subgrupos encontrados e poderão oferecer possibilidades com melhor direcionamento de propostas de intervenção. / Deficits in communication have been widely evaluated among autistic spectrum subjects for providing, on the one hand, parameters for diagnosis and indications for interventions and, on the other, for helping understand how the language development takes place, in general. However, a big part of the research has investigated the use that autistic spectrum subjects make of the language, i.e. the pragmatics. The studies that investigate the language in its formal aspects, specially, the syntax, have revealed contradictory results. So, the main general aim of this study was to offer a better understanding of the role that the syntactic awareness plays in the language difficulties of autistic spectrum children and adolescents and how this development can be related to the cognitive deficits that substantiate it. The syntactic awareness, the central coherence, the non-verbal intelligence the deficits in communication and social interaction as well as the presence of stereotyped behaviors and restricted interests were investigated. Subjects were ten individuals with diagnosis included in the Autism Spectrum Disorders (ASD), by psychiatrists, according to the DSM-IV and the CID-10 criteria. Among the 10 subjects, eight (80%) were of the male gender and two (20%) were of the female gender, with ages varying between 4:9 y and 13:4 y. Study 1 evaluated the autistic spectrum subjects in syntactic awareness, central coherence, non-verbal intelligence, social and communication development, behavior and interests through the results of the Syntactic Awareness Test Adapted (Prova de Consciência Sintática Adaptada), of computerized jigsaw puzzles with picture and background and computerized jigsaw puzzles with only a background, of the Raven\'s Coloured Progressive Matrices Test and of the answers given by the subjects parents in the Autism Diagnostic Interview Revised (ADI-R) and verified the probable relationship among these variables. The study 2] verified the existence of different language profiles concerning the syntactic awareness, describing the profiles found, based on the results obtained in the Test of Syntactic Awareness Adapted (Prova de Consciência Sintática - Adaptada). After that, the presence of significant clusters was verified through similarities in the syntactic awareness performance. The study 3 verified and identified the several developmental profiles of the social interactions, communication and the stereotyped behaviors among the autistic spectrum subjects with the identification of probable different subgroups, based on the hierarchical clustering of the answers provided by the parents in the ADI-R and the qualitative analysis of each one of the subjects. The analysis showed that, in general, there was no correlation with statistical significance in the performances of syntactic awareness and central coherence and non-verbal intelligence, patterns of communication development, social interaction abilities and presence of stereotyped behaviors and restrictive interests. Therefore, these results can not be generalized for all the autistic spectrum children and adolescents, but, instead, provide indications of some differences between the syntactic awareness performance of these children and adolescents and of others of typical development. The analysis also revealed four subgroups in different domains of communication development, of social interaction abilities and patterns of interests and behaviors development. The findings highlighted the language and the development characteristics of the subgroups found and can offer possibilities of a better orientation of intervention proposals.

A interação entre pessoas é essencial à vida em sociedade. As conversas são uma das formas mais comuns de interação. Ainda que estas sejam uma ação natural para muitas pessoas, constituem-se um desafio nos quadros do espectro do autismo, no qual as dificuldades de linguagem e de engajamento social limitam a inserção real na vida comunitária. As desvantagens na linguagem e nas habilidades conversacionais em geral tem sido descritas há muitos anos sem que se saiba ao certo as relações entre estes itens. A fim de investigar estas questões esta pesquisa foi subdivida em três estudos que visaram fornecer elementos para uma micro análise pragmática, sintático-semântica e uma macro analise conversacional. Participaram deste estudo dez indivíduos com diagnóstico pertencente aos Transtornos do Espectro do Autismo com idades entre 5;6 a 16:8 anos (média de 9:6 anos). Nove participantes eram do gênero masculino e todos foram diagnosticados por médicos psiquiatras segundo os critérios do DSM-IV. Todos foram filmados em três situações com diferentes demandas: situação Aniversário (demanda social), situação Lego® (demanda cognitiva) e situação Livro (demanda linguística). A metodologia empregada nos três estudos incluiu a análise de uma amostra de fala espontânea coletada a partir de filmagens de interações fonoaudiólogo-criança. Para a análise foram transcritos os cinco minutos iniciais de cada filmagem. O primeiro estudo analisou variáveis pragmáticas referentes ao espaço comunicativo, uso dos meios comunicativos e total de atos tanto nas iniciativas quanto no total de participações (iniciativas e respostas), bem como a qualificação das respostas e o uso de diferentes funções comunicativas. O segundo estudo analisou o uso de termos de estado psicológico, o uso de termos referenciais, o tipo de relação semântica estabelecida e o tipo de estrutura sintática utilizado pelos participantes. Nos dois primeiros estudos, as três situações foram comparadas entre si. O terceiro estudo investigou elementos de encadeamento e de engajamento conversacional na situação Livro. Os resultados indicaram que, genericamente, os itens pragmáticos não se diferenciaram nas três situações, mas alguns itens sintático-semânticos, sim. Os indivíduos usam diferentes tipos de elementos de encadeamento e de engajamento, sendo que estes apresentaram maior relação com a ocupação do espaço comunicativo e de funções regulatórias. Os resultados indicaram que as habilidades pragmáticas parecem ser um arcabouço sobre o qual habilidades mais refinadas de linguagem se desenvolvem. / Interaction among people is essential to life within any society. Talks are one of the most common means of interaction. Although they are a natural behavior to most people, they are a challenge to people within the autism spectrum to whom language and social engagement difficulties pose a real limit to community living. The impairments in language and conversational skills have been described for many years but there is still no agreement about which and how are the interactions among them. In order to assess these issues the present research comprises three studies aiming to provide elements to a pragmatic and syntactic-semantic micro-analysis and a conversational macro-analysis. Participants were ten subjects with diagnosis within the autism spectrum with ages varying between 5:6 and 16:8 years (average 9:6 years). Nine participants were male and all were diagnosed by psychiatrists according to the DSM-IV criteria. All participants were filmed in three situations with different demands: Birthday situation (social demand), Lego® situation (cognitive demand) and Book situation (linguistic demand). The method used on the three studies included the analysis of a filmed spontaneous speech sample during interaction between speech-language therapist and the child. To the analysis the first five minutes of each sample were transcribed. The first study analyzed the pragmatic variables referring to the communicative space, use of communicative means and total communicative acts including initiatives and total of participations (initiatives and responses) as well as the qualification of the responses and use of different communicative functions. The second study analyzed the use of terms of psychological status, referential terms, the kind of semantic relation determined and the kind of syntactic structure used by the participants. On the first two studies the three situations were compared with each other. The third study assessed the linking and conversational engaging elements during the Book situation. Results show that, generically, the pragmatic items didn\'t vary in the three different situations, but some syntactic-semantic elements did. Subjects use different types of linking and engaging elements and they were more associated with occupation of the communicative space and use of regulatory functions. Results suggest that the pragmatic skills seem to be the basis over which more refined linguistic abilities develop.

Made available in DSpace on 2016-04-27T18:12:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ligia Tunes Ribas.pdf: 934047 bytes, checksum: 01ebac61c8ef45a5875626522cc5100b (MD5) Previous issue date: 2014-07-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Diseases followed by children‟s hospitalization generate psychological effects both in patients and in family dynamics. Clinical and scientific interest on the impact of early hospitalization on the patient and his family is significant and grows in different areas of health. Autism spectrum disorder (ASD) studies indicate a considerable variety of behavioral changes, in which language is deeply related to social dynamics and repetitive behaviors. In these cases, children have severe impaired comprehension of verbal and non-verbal. Aim: describe and analyze the relationship between communication problems and early occurrence of hospitalization in a group of children with ASD. Method: Quantitative and qualitative research. This study included 32 subjects with ASD diagnoses, of both genders, majority male (78.1%, n = 25). Children age average was 52,6 months (4 years and 2 months). Data were collected at private practice and Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas de São Paulo. To collect data, a questionnaire was completed by parents or guardians, followed by authorization of free and consent term. Data analysis was performed through absolute and relative frequencies, measures of central tendency and dispersion. Quadratic term was applied to comparison between groups (hospitalization presence / absence) of children diagnosed with ASD, respecting independent variables. In variables whose expected values less or equal to five, the Test of Fisher was used. Clinical history, language functions and symbolic maturity datas were collected. This study was approved by PUCSP research ethics committee (Comittee Number. 446 233). Results: There is no statistically significant language differences between hospitalized and not hospitalized children. Conclusion: It is necessary to realize new studies through case studies and larger number of patients in order to explore the issue of illness in children and affective/social deprivation caused by hospitalization in early stages of life of children with ASD. Although statistically significant inferential data not found is possible to observe relevant data in descriptive analysis, related to functioning of language in hospitalized and non-hospitalized subjects. It is possible to realize that more elaborate functions were more frequent in non-hospitalized subjects / A doença, seguida de hospitalização da criança, geram efeitos psíquicos indesejáveis tanto nos pacientes quanto na dinâmica familiar. O interesse clínico/científico sobre o impacto das hospitalizações precoces em pacientes e familiares é crescente e significativo nas diversas áreas da saúde. Estudos dos quadros de TEA apontam uma grande variedade de alterações comportamentais em que a linguagem está profundamente relacionada às dinâmicas sociais e aos comportamentos repetitivos. Nesses casos, as crianças apresentam severo prejuízo de compreensão da linguagem verbal e não verbal. Objetivo: descrever e analisar as relações entre problemas de comunicação e ocorrência de hospitalizações precoces em um grupo de crianças com TEA. Método: Pesquisa de caráter quantitativo-descritivo. Participaram desta pesquisa 32 sujeitos diagnosticados com TEA, de ambos os gêneros, sendo a maioria do gênero masculino (78,1%; n=25). A média de idade foi de 52,6 meses (4 anos e 2 meses). Os dados foram coletados no Ambulatório de Autismo do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas de São Paulo e em consultório particular. Para a coleta de dados, foi aplicado um questionário respondido pelos pais ou responsáveis, seguido da autorização por meio do termo de consentimento livre e esclarecido. A análise dos dados foi realizada por meio de frequências absolutas e relativas, medidas de tendência central e dispersão. Para comparação entre os grupos (presença/ ausência de hospitalização) de crianças diagnosticadas com TEA em relação às variáveis independentes, foi aplicado o teste de associação pelo Qui-quadrado. As variáveis cujos valores esperados foram menores ou iguais a cinco, aplicou-se o teste Exato de Fisher. Foram coletados dados referentes ao histórico clínico, funções de linguagem e maturidade simbólica. Este trabalho foi submetido e aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da PUCSP (Parecer nº 446.233). Resultados: Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre crianças hospitalizadas e não hospitalizadas quanto ao funcionamento da linguagem. Conclusão: Faz- se necessário a realização de novas pesquisas, com estudos de casos e maior número de sujeitos, a fim de explorar a questão do adoecer na criança e a privação afetiva e/ou social provocada pela hospitalização nas fases iniciais de vida da criança com TEA. Embora não tenhamos encontrados dados inferenciais estatisticamente significativos, na análise descritiva foi possível observar dados relevantes, relacionados ao funcionamento da linguagem dos sujeitos não hospitalizados quanto aos hospitalizados, uma vez que o desempenho nas funções mais elaboradas, foram mais frequentes nos sujeitos não hospitalizados

Transtorno do espectro do autismo (TEA), é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por perturbações na comunicação social recíproca e na manifestação de comportamentos, interesses e atividades repetitivos e restritos. Embora a etiologia do autismo ainda seja desconhecida, há fortes evidências de que esta condição é causada por uma complexa interação de fatores genéticos e ambientais durante o desenvolvimento. Além disso, uma das características preponderantes a nível de circuitaria neural é o desequilíbrio entre excitação e inibição, com o predomínio do primeiro. A exposição ao ácido valpróico (VPA) durante a gestação é um dos conhecidos fatores de risco ambiental. Com base nesta informação, o VPA é comumente utilizado para desencadear um fenótipo do tipo autista em murinos. Nosso grupo demonstrou previamente que um tratamento subcrônico com resveratrol (RSV) aplicado a ratas prenhes é capaz de prevenir os prejuízos no comportamento social induzidos na prole pelo VPA. No presente trabalho, nós investigamos a influência do tratamento prenatal com o RSV nos níveis de expressão de proteínas sinápticas excitatórias (PSD-95 e neuroliguina- 1) e inibitórias (gefirina e neuroliguina-2) no córtex pré-frontal medial (CPFm) e no hipocampo de filhotes machos aos 30 dias de vida. O balanço entre excitação e inibição nestas regiões encefálicas já foi associado de maneira causal com a modulação do comportamento social em camundongos. Algumas alterações que observamos no grupo VPA foram contrapostas pela ação do RSV. Em resumo, RSV leva a uma tendência de diminuição da proteína PSD-95 no CPFm nos animais do grupo VPA+RSV em comparação ao grupo VPA (p=0,092), provavelmente exercendo suas ações ao nível da tradução. Adicionalmente, RSV aumenta significativamente os níveis de expressão gênica de gefirina no CPFm e hipocampo. Portanto, nós identificamos dois mecanismos diferentes pelos quais o RSV poderia reduzir a excitabilidade neuronal neste modelo animal de autismo. Isto se soma às crescentes evidências sobre desregulações na razão excitação/inibição no autismo que se relacionam com alterações de comportamento, e pode ser a base da ação preventiva exercida pelo RSV. / Autism spectrum disorder (ASD) is a group of neurodevelopmental disabilities characterized by sociability impairments accompanied by verbal and nonverbal communication deficits and stereotyped behavioral patterns. Although ASD etiology is still not known, there is growing evidence that this disorder is caused by a complex interplay of both genetic and environmental risk factors acting at the developmental stages and that a misbalance between excitation and inhibition (with predominance of the former) is a prominent characteristic at the circuitry level. One of the known risk factors is maternal use of valproic acid (VPA) during gestation. Based on this observation, VPA is commonly used to generate an ASD-like condition in rodents. We previously showed that a prenatal subchronic treatment of the pregnant rats with Resveratrol (RSV) prevented the social deficits generated by VPA in the male offspring. In this work, we aimed to investigate the influence of prenatal RSV treatment on the expression levels of synaptic proteins of excitatory (PSD-95 and neuroligin-1) and inhibitory (gephyrin and neuroligin-2) contacts of medial prefrontal cortex (mPFC) and hippocampus in young male rats. Excitation/inhibition balance in these two brain regions is implicated causally in the modulation of social behaviors in murines. We identified alterations in the VPA animal model of autism, some of which were corrected by the RSV treatment. In summary, we found that RSV leads to a trend of decrease in the level of protein PSD-95 in the mPFC of the VPA+RSV group animals compared to the VPA group (p=0,092), probably exerting its actions at the translation level. In addition, RSV increases gene expression of gephyrin in both mPFC and hippocampus. Therefore, we identified two different mechanisms of reduction of the neuronal excitability mediated by RSV treatment in this animal model of autism. This adds evidence to the growing body of findings about alteration of behaviors mediated by excitation/inhibition regulation in autism, and can be the basis for the phenotypic prevention exerted by RSV.

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por prejuízos na comunicação e interação social, assim como por comportamentos repetitivos. O TEA pode apresentar diversas comorbidades, como alterações gastrointestinais – incluindo constipação crônica, refluxo gastroesofageal, doença celíaca e cólicas intestinais. A etiologia do TEA ainda é desconhecida, mas pode envolver alterações genéticas e a fatores de risco ambientais durante a gestação, como a exposição ao ácido valproico (VPA). Dessa forma, a exposição embrionária ao VPA tornou-se uma ferramenta confiável para a indução de alterações do tipo autista em roedores. O presente estudo teve como objetivo avaliar alterações no sistema nervoso entérico (SNE) de animais expostos ao VPA durante a gestação. Para isso, ratas Wistar prenhes receberam uma única dose (injeção intraperitoneal) de 600 mg/kg de VPA ou solução fisiológica (salina) no dia embrionário 12,5 (E12,5). A prole de machos, com 30 dias de vida pós-natal, sofreu eutanásia e então removeu-se o íleo, que passou por delaminação. No plexo mioentérico ileal foram avaliados por imunofluorescência, neurônios totais (HuC/D+), neurônios excitatórios (ChAT+), neurônios inibitórios (NOS+) e células gliais (GFAP+). A análise apresentou menor densidade neuronal nos gânglios mioentéricos ileais no grupo VPA (p<0,05); área ganglionar semelhante; mesmo perfil de densidade e corpo celular para neurônios inibitórios; menor densidade de neurônios excitatórios com maior área do corpo celular (p<0,05) e aumento no número de células gliais em 2,3 vezes (p<0,001). Dessa forma, os resultados do trabalho mostram importantes alterações neurogliais no plexo mioentérico ileal mediadas pela exposição pré-natal ao VPA, abrindo novos caminhos ao entendimento da fisiopatologia do TEA. / Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by social interaction and communication deficits and repetitive behavior. The ASD may present several comorbidities, as gastrointestinal alterations – including chronic constipation, gastroesophageal reflux, celiac disease and intestinal cramps. The ASD etiology might be related togenetic alteration and environmental risk factors during pregnancy, as exposure to valproic acid (VPA), which became a reliable tool for induce autism-like alterations in rodents. The present study aimed to evaluate alterations in enteric nervous system (ENS) in an animal model of ASD prenatally exposed to VPA. Pregnant Wistar females received a single intraperitoneal injection of 600 mg/kg VPA or physiological saline (Control) on embryonic day 12.5 (E12.5). The 30 days old male offspring were euthanized by perfusion, and the ileum was removed and delaminated, followed by ileal myenteric ganglia (IMG) evaluation of total neurons (HuC/D+); excitatory neurons(ChAT+); inhibitory neurons(NOS+) and glial cells (GFAP+).The results showed less total neuronal density (p<0.05); no difference in ganglionic area; no difference in the inhibitory neurons population (density and body area); decreased neuronal density and increased body area of excitatory neurons (p<0.05) and 2.3 times increased in the number of glial cells (p<0.001). In conclusion, our results show important neuron-glia alterations in IMG mediated by prenatal exposure to VPA, opening new clues in the understanding of ASD pathophysiology.

Dificuldades pragmáticas podem ocorrer em diferentes transtornos da comunicação, desde aqueles em que a dificuldade vai além da comunicação social e afeta habilidades para manter relacionamentos e interesses variados, como no Transtorno do Espectro Autista (TEA), até alterações que afetam a compreensão e expressão linguística sem prejuízo intelectual ou sensorial, como no Distúrbio Específico de Linguagem (DEL). O estudo teve como objetivo investigar a eficácia de questionário sobre habilidades pragmáticas e comunicação social APLSC - na identificação de alterações pragmáticas de crianças com transtornos de comunicação. Foram selecionadas 40 crianças entre 3;0 e 6;11 anos, 10 com TEA, 10 com DEL e 20 com desenvolvimento típico de linguagem DTL (grupo comparativo). Os sujeitos foram seus pais e professores. Foi aplicado o questionário APLS (Assessment of Pragmatic Language and Social Communication: Parent and Professional Report Beta Research Version) sobre comunicação social e linguagem pragmática em pais e professores. Os 80 questionários foram submetidos à análise estatística descritiva, também foi utilizado o teste t paramétrico e os testes não-paramétricos de Kruskal-Wallis e de Mann-Whitney U, além da aplicação do One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test para verificar se os dados obedeciam à distribuição normal. Ainda. Os resultados indicaram pior desempenho das crianças com TEA em relação ao grupo comparativo, com diferença significante tanto na percepção dos pais como dos professores. Não houve diferença significante entre os grupos DEL e DTL, mas o grupo com DEL teve pior desempenho em relação aso seus pares comparativos. As respostas dos pais das crianças com TEA e DEL foram comparadas, havendo diferença significante. Quanto às respostas dos professores, o grupo DEL apresentou maior pontuação em relação ao grupo TEA. A comparação das respostas dos pais e dos professores das crianças com TEA, DEL e DTL não indicou diferença significante. Concluindo, crianças com TEA apresentaram prejuízos mais significativos nas habilidades pragmáticas e sociais em relação às crianças DEL, e tanto as com TEA como as com DEL apresentaram maiores limitações nestas habilidades em relação aquelas com desenvolvimento típico de linguagem. Desta forma, o questionário APLSC mostrou-se sensível à investigação pragmática de acordo com o esperado para cada grupo de sujeitos. Considerando as perguntas feitas para pais e professores do questionário, a percepção de ambos se mostrou semelhante. / Pragmatic language impairments may occur in different communication disorders. They include from those cases as Autism Spectrum Disorder (ASD) in which the difficulty extrapolates the social communication and affects skills concerning maintaining relationships and various interests to cases which alterations affect the understanding and linguistic expression without intellectual disability or sensory impairments as Specific Language Impairment (SLI).The study aimed to investigate the effectiveness of questionnaires about pragmatic language and social communication skills, known as APLSC, concerning the identification of pragmatic alterations in children with communication disorders. In this benchmarking research, 40 children between the ages of three to six years and 11 months old were selected comprising 10 cases with ASD, 10 cases with SLI and, 20 cases with Typically Developing Language (TDL) as reference group. There was the application of APLS questionnaire (Assessment of Pragmatic Language and Social Communication: Parent and Professional Report Beta Research Version) to parents and teachers as investigations subjects. The 80 questionnaires were submitted to the analysis based on descriptive statistics. Besides, the parametric t-test, the non-parametric tests developed by Kruskal-Wallis and by Mann-Whitney U and the application of One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test were used to verify whether the data followed the normal distribution. The results indicated that children with ASD presented worse performance in relation to the reference group showing significant difference both in terms of the parents and teachers perception. There was no significant difference between SLI and TDL groups. However, the group with SLI presented worse performance in relation to their pairwise comparison. The answer of parents of children with ASD and those parents of children with SLI were compared and showed significant difference. Concerning the answers from teachers, the SLI group presented higher score compared to the ASD group. There was no significant difference regarding the comparison of answers elaborated by parents and by teachers of children with ASD, SLI and TDL. In conclusion, children with ASD presented disorders more significant in pragmatic and social skills in relation to the children with SLI. Besides, both the ASD and the SLI group presented more limitations concerning these skills than the results presented by the group with Typically Developing Language. Therefore, the APLSC questionnaire proved its responsiveness to the pragmatic investigation according to the results expected to each groups of subjects. Regarding the questions asked to the investigations subjects of this questionnaire, there were similarities of perception between parents and teachers.

O autismo pode ser definido como um transtorno associado ao desenvolvimento e caracterizado por prejuízo na interação social, na comunicação e no comportamento. Sua etiologia ainda é pouco conhecida, existindo alterações no desenvolvimento encefálico durante a embriogênese e na vida pós-natal. Sugere-se uma complexa interface entre fatores genéticos e ambientais. Existem provas que mostram uma desregulação do controle da homeostase e redes neuronais por parte de células astrogliais, ativação da microglia e respostas neuroinflamatórias no encéfalo de pacientes autistas até a idade adulta, representando uma alteração celular comum dentro do espectro autista (ASD). A grande variabilidade dos sintomas encontrados nos pacientes torna extremamente difícil a identificação de cascatas de sinalização comuns associadas com a patologia tipicamente autista, críticas para a procura de marcadores periféricos de diagnóstico e para identificar novos alvos terapêuticos. Neste trabalho, (i) caracterizamos a natureza multifatorial do autismo, funções moleculares, componentes celulares e processos biológicos associados, (ii) mostramos que RAC1, em particular, e a família das RHO GTPases, em geral, poderiam ter um papel crítico nos eventos neuropatológicos associados ao autismo, sendo o cálcio (Ca2+) a molécula mais central na complexa interface entre fatores genéticos e ambientais e (iii) sugerimos um modelo baseado na ativação da enzima α-secretase, mediada por receptores de glutamato (NMDARs), influxo de Ca2+, ativação de Erk e adaptação da mitocôndria a apoptose, como cascata de sinalização bioquímica que poderia explicar o aumento do volume encefálico e a falha da conectividade cerebral observada em crianças autistas e que, potencialmente, poderia ser tratada com derivados de magnésio e rapamicina. / Autism is a neurodevelopmental disorder characterized by specific activity patterns and aberrant social interaction and communication. Even though its etiology is not well understood, a number of neuropathological events during central nervous system development, in childhood and adolescence, have already been described. A complex interface between genetic and environmental factors is also suggested to account for the disorder. Evidence shows a deregulation of the homeostatic control of neuronal networks by astroglia, microglial activation, and neuroinflammation; changes that persist even until adulthood and may represent a common cellular disturbance in autism spectrum disorders (ASD). The great variability of symptoms found in the patients makes a difficult challenge the identification of disrupted signaling pathways associated to ASD, which is critical to identify potentially novel biomarkers for diagnoses as well as novel therapeutic targets. In the present study, (i) we characterized the multifactorial nature of autism, molecular functions, cellular components, and biological processes associated to the disorder, (ii) we showed RAC1, in particular, and the RHO family of GTPases, in general, could play a critical role in the neuropathological events associated with autism, with calcium (Ca2+) as the most central component in interface between genetic and environmental factors, and (iii) we proposed a model of glutamate receptors (NMDARs)-mediated Erk activation of α-secretase activity and mitochondrial adaptation to apoptosis that may explain the early brain overgrowth and disruption of synaptic plasticity and connectome in autistic children, which could potentially be targeted by magnesium-based drugs and rapamycin.

O transtorno do espectro do autismo (TEA) representa um grupo de desordens do neurodesenvolvimento, caracterizados por 1) déficits na comunicação e na interação social e 2) comportamentos repetitivos e interesses/atividades restritas. A etiologia do TEA reside em uma interação complexa entre fatores genéticos e fatores de risco ambiental. A exposição prénatal ao ácido valproico (VPA) tem sido associada com um aumento significativo no diagnóstico de TEA no período pós-natal e, baseado nessas evidências, um modelo animal de autismo foi proposto. Anormalidades neuroquímicas, morfológicas e comportamentais, similares àquelas encontradas em indivíduos com diagnóstico de TEA, têm sido descritas nesse modelo. Ainda, validades preditivas (respostas análogas para tratamentos), de construto (mesma disfunção biológica que origina certa condição em humanos) e de face (características endofenotípicas similares às encontradas no transtorno estudado) estão presentes nesse modelo, garantindo sua eficácia como um método confiável de pesquisa experimental. Considerando os efeitos neuroprotetores, antioxidantes e anti-inflamatórios do resveratrol (RSV), nós investigamos a influência do tratamento pré-natal com RSV nos comportamentos sociais no modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA. A administração pré-natal de RSV preveniu as alterações sociais, induzidas pelo VPA, avaliadas nesse estudo. A interação molecular entre o RSV e o VPA é baixa e altamente instável, sugerindo efeitos celulares ao invés de processos químicos independentes. Por fim, os achados da presente tese originaram: (1) um capítulo de livro descrevendo os achados no modelo animal de autismo por exposição pré-natal ao VPA; (2) um artigo onde uma estratégia experimental promissora, utilizando resveratrol (RSV), foi delineada para avaliar alterações no desenvolvimento relacionadas a alterações neurais e comportamentais no TEA; (3) uma patente para o uso dessa estratégia experimental; (4) resultados preliminares sobre os alvos moleculares do RSV e do VPA envolvendo a etiologia do autismo; e (5) um comentário técnico em um artigo de alto impacto ressaltando o conhecimento e domínio adquirido pelo grupo nos estudos dentro do modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA. / Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by 1) deficits in social communication and social interaction and 2) restricted repetitive behaviors, interests, and activities (RRBs). Its etiology involves a complex interplay of both genetic and environmental risk factors. Prenatal exposure to valproic acid (VPA) has been associated with significantly increased risks of ASD and, based on this fact, an animal model of ASD was proposed. Neurochemical, morphological, and behavioral abnormalities, similar to those found in individuals with ASD have been described in this model. Construct (the same biological dysfunction that causes the human disorder), face (strong analogies to the endophenotypes of the human disorder), and predictive (analogous response to treatments) validities are also present in this model, ensuring its effectiveness as a trustworthy research tool. Considering the neuroprotective, antioxidant and anti-inflammatory effects of resveratrol (RSV), we investigated the influence of prenatal RSV treatment on social behaviors of in the animal model of ASD induced by prenatal exposure to VPA. Prenatal administration of RSV prevented the VPA-induced social impairments evaluated in this study. The molecular interaction between RSV and VPA is weak and highly unstable, suggesting cellular effects instead of a single chemical process. In summary, the present thesis findings resulted in: (1) a book chapter describing the findings in the VPA animal model of ASD; (2) an article where a promising experimental strategy is design to evaluate developmental alterations implicated in neural and behavioral impairments in ASD; (3) a patent protecting the use of this research strategy; (4) preliminary results about molecular targets of RSV and VPA involved in the etiology of autism; and (5) a technical comment in a high impact article, showing that we are performing our work in the state of the art.

Introdução: a linguagem representa um aspecto fundamental para a vida em sociedade. No entanto, o desenvolvimento sociocomunicativo está atrelado à forma como os pais percebem seus filhos, às atribuições de significados sobre as manifestações da criança e ao lugar em que essa criança ocupa no núcleo familiar. Em indivíduos com transtornos do desenvolvimento esses aspectos são igualmente preponderantes. As crianças com Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) têm dificuldades em entender e usar a linguagem, especialmente em situações sociais. Assim, devido à complexidade do desenvolvimento comunicativo, é essencial incluir e dar suporte comunicativo aos pais e/ ou cuidadores de crianças com TEA, ampliando as condições e possibilidades psicossociais. Objetivo: verificar os benefícios de um Programa de Orientações sobre Comunicação para Cuidadores (POCC) de crianças com TEA analisando seus efeitos na percepção dos cuidadores quanto ao perfil funcional da comunicação destas crianças e quanto à percepção das dificuldades comunicativas. Método: Participaram desta pesquisa cuidadores de 62 crianças com diagnóstico de TEA, divididos em três grupos de intervenções. Todas as intervenções envolviam um programa de cinco sessões de orientações mensais pré-estabelecidas, visando fornecer informações sobre o desenvolvimento da comunicação e incentivar atividades práticas de comunicação no cotidiano. No primeiro grupo, os cuidadores receberam o programa de orientações em grupo e as crianças tratamento fonoaudiológico individual. No segundo, os cuidadores receberam o mesmo programa de orientações, mas de forma individual, e seus filhos terapia individual. O terceiro grupo, composto por cuidadores de crianças que aguardavam atendimento fonoaudiológico em lista de espera, recebeu as orientações em grupo. Em todos os grupos foram investigadas as percepções dos cuidadores quanto a competência funcional de comunicação das crianças conforme o Perfil Funcional da Comunicação-Checklist (PFC-C). Além disso buscou-se compreender a percepção de dificuldades comunicativas dos mesmos quanto ao Questionário sobre Dificuldades Comunicativas (QDC) percebidas por pais e/ou cuidadores de crianças com TEA. Os questionários foram aplicados em três momentos: marco zero e intervalos de cinco e de oito meses. Os participantes responderam um questionário de satisfação ao final do segundo intervalo, para avaliação do programa de orientações. Resultados: No PFC-C os pais relataram um aumento da ocorrência dos meios gestual, vocal e verbal em todos os grupos, para expressar as funções comunicativas interpessoais, exceto no grupo de cuidadores que recebeu o programa de orientações em grupo e as crianças tratamento fonoaudiológico individual. Nas funções comunicativas não interpessoais notou-se uma diminuição na ocorrência do meio comunicativo gestual, um aumento no meio verbal, sem diferença estatística entre os grupos. Quanto ao meio vocal, não houve diferença ao longo do tempo. No QDC observou-se a diminuição das dificuldades comunicativas dos cuidadores, sem diferença entre os grupos. O questionário de satisfação demonstrou altas pontuações quanto à realização do programa para todos os grupos. Conclusões: o Programa de Orientações sobre Comunicação para Cuidadores de crianças com TEA apresentado parece contribuir para o entendimento do processo comunicativo em diferentes situações, associados ou não ao tratamento fonoaudiológico, notando a diminuição de dificuldades comunicativas e aprimorando a percepção sobre a funcionalidade da comunicação / Introduction: language represents a fundamental aspect for life in society. However, sociocommunicative development is linked to the way parents perceive their children, the attributions of meanings about the child\'s manifestations, and the place where the child occupies in the family nucleus. In individuals with developmental disorders these aspects are equally prevalent. Children with Autism Spectrum Disorder (ASD) have difficulty understanding and using language, especially in social situations. Thus, due to the complexity of communicative development, it is essential to include and provide communicative support to parents and / or caregivers of children with ASD, expanding psychosocial conditions and possibilities. Objective: to verify the benefits of a Caregivers Communicative Orientation Program (CCOP) of children with ASD, analyzing their effects on the perception of caregivers as to the communication profile of these children and the perception of communicative difficulties. Method: Caregivers of 62 children diagnosed with ASD participated in this study, divided into three groups of interventions. All interventions include a program with five pre-established monthly orientation sessions to provide information on the development of communication and encourage practical communication activities in daily life. In the first group, caregivers received the group orientation program and the children received individual speechlanguage therapy. In the second, caregivers received the same program guidelines, but individually, and their children individual therapy. The third group, comprised of caregivers of children who waited for speech-language therapy on the waiting list, received group orientation. In all groups, the perceptions of the caregivers regarding the functional competence of communication of the children according to the Functional Communication Profile -Checklist (FCP-C) were investigated. In addition, we sought to understand the perception of their communicative difficulties regarding the Questionnaire on Communicative Difficulties (QDC) perceived by parents and / or caregivers of children with ASD. The questionnaires were applied in three moments: baseline and intervals of five and eight months. The participants answered a satisfaction questionnaire at the end of the second interval, to evaluate the orientation program. Results: In the FCP-C the parents reported an increase in the occurrence of the gestual, vocal and verbal means in all the groups, to express the interpersonal communicative functions, except in the group of caregivers who received the group orientation program and the children speech-language therapy individual. In the non-interpersonal communicative functions, there was a decrease in the occurrence of the gestural communicative medium, an increase in the verbal environment, with no statistical difference between the groups. As for the vocal environment, there was no difference over time. The QDC observed the decrease in the communicative difficulties of the caregivers, with no difference between the groups. The satisfaction questionnaire showed high scores regarding the achievement of the program for all groups. Conclusions: The Caregivers Communicative Orientation Program of children with ASD seems to contribute to the understanding of the communicative process in different situations, associated or not with speech-language therapy, noting the reduction of communicative difficulties and improving the perception about communication functionality

Introdução: O Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é caracterizado por prejuízos na interação social e comunicação, e por comportamentos repetitivos e repertório restrito de interesses. Alterações em diferentes sistemas de neurotransmissores, como o serotoninérgico, GABAérgico e glutamatérgico já foram estudadas e relatadas no TEA. Surpreendentemente, o sistema histaminérgico recebeu pouca atenção e poucos estudos sobre histamina (HA) e TEA estão disponíveis na literatura. Além disso, ligantes do receptor histaminérgico 3 (H3R) são considerados agentes terapêuticos promissores para o tratamento de diferentes desordens neurológicas e prejuízos cognitivos, mas seus efeitos em características do tipo autista ainda não foram determinados. Objetivos: Avaliar o efeito do ciproxifan (CPX), um agonista inverso do H3R, sobre o modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao ácido valpróico (VPA, do inglês: valproic acid) e medir a concentração de HA e os níveis do mRNA de H3R e H4R em diferentes estruturas encefálicas desse modelo. Além disso, investigar o papel do H3R no comportamento social e estereotipado. Métodos: Camundongos Swiss sofreram exposição pré-natal ao VPA no dia embrionário 11 e, aos 50 dias de vida pós-natal foram submetidos à avaliação de comportamento social, limiar de nocicepção e comportamento repetitivo, com ou sem tratamento com CPX. Após as avaliações comportamentais, os animais foram eutanasiados por exsanguinação depois de terem sido anestesiados com isoflurano. Córtex cerebral, estriado e hipocampo foram removidos, congelados em nitrogênio líquido e armazenados a -80°C para quantificação de mRNA do H3R e H4R por qPCR e de conteúdo de HA por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC, do inglês: High Performance Liquide Chromatography). Camundongos H3R KO e WT C57BL/6J, aos 50 dias de vida, foram usados nos testes com o aparato de três câmaras e marble burying para determinação do papel do H3R na sociabilidade e comportamento estereotipado. Resultados: O grupo VPA apresentou menor índice se sociabilidade quando comparado aos animais do grupo Controle, e o tratamento com CPX foi capaz de reverter completamente este efeito. Entretanto, o aumento no limiar de nocicepção observado no grupo VPA não foi revertido pelo tratamento. No teste marble burying, o grupo VPA enterrou um maior número de bolinhas de gude em relação ao grupo Controle, indicando comportamento repetitivo, um efeito também prevenido pelo CPX. Além disso, a análise molecular entre os grupos VPA e Controle mostrou um aumento significativo nos níveis de mRNA do H3R, bem como uma maior concentração de HA no estriado de animais VPA. O H3R pode ter um papel no interesse por novidade social, característica prejudicada no TEA, já que camundongos H3R KO demonstraram comportamento anormal quando testados para este parâmetro no teste com aparato de três câmaras. Conclusões: Uma dose aguda de CPX foi capaz de reverter prejuízo na sociabilidade, bem como comportamento repetitivo apresentados pelo modelo VPA de autismo. Além disso, este é o primeiro relato sobre anormalidades no sistema histaminérgico nesse modelo. Estes achados contribuem para investigações futuras sobre a fisiopatologia do TEA, bem como apontam para um possível novo tratamento para características do tipo autista. Mais estudos são necessários para corroborar e expandir esses dados iniciais. / Introduction: Autism spectrum disorder (ASD) is primarily characterized by impaired social interaction and communication, and by restricted repetitive behaviors and interests. Alterations in different neurotransmitter systems, such as serotonergic, GABAergic and glutamatergic have been studied and reported in ASD. Surprisingly, the histaminergic system has received less attention and few studies are available on the literature about histamine and ASD. In addition, ligands of histamine receptor 3 (H3R) are considered potential therapeutic agents for the treatment of different brain disorders and cognitive impairments, but its effects on autistic-like features have not been evaluated. Objectives: The objective of this study was to evaluate the actions of ciproxifan (CPX), an H3R inverse agonist, on the animal model of autism induced by prenatal exposure to valproic acid (VPA) and to measure the concentration of histamine and the H3R and H4R mRNA levels in different brain structures of this model. In addition, to investigate the role of H3R in sociability and stereotypic behavior. Methods: Swiss mice were prenatally exposed to VPA on embryonic day 11 and assessed for social behavior, nociceptive threshold and repetitive behavior at 50 days of life after treatment with CPX. After the behavioral tests, animals were killed by exsanguination after being anesthetized with isoflurane. Cerebral cortex, striatum and hippocampus were removed, frozen in liquid nitrogen and stored at -80°C for quantification of H3R and H4R mRNA by qPCR and histamine content by HPLC analysis. H3R KO and WT C57BL/6J mice, at 50 days of life, were used in the three-chamber test and marble burying test to determine the role of H3R in sociability stereotypic behavior. Results: The VPA group presented lower sociability index compared to VPA animals that were treated with CPX. Compared to the Control group, VPA animals presented a significantly higher nociceptive threshold, and treatment with CPX was not able to modify this parameter. In the marble burying test, the number of marbles buried by VPA animals was consistent with markedly repetitive behavior. VPA animals that received CPX buried a reduced amount of marbles. A significant increase in H3R mRNA, as well as higher concentration of histamine were detected in striatal samples from the VPA mice. H3R might influence the search for social novelty, a feature that is impaired in ASD, as H3R KO mice displayed abnormal behavior when tested for this parameter in the three chambers test. Conclusions: In summary, an acute dose of CPX is able to revert sociability deficits and stereotypies present in the VPA model of autism. In addition, this is the first report of abnormalities in the histaminergic system of this model. These findings have the potential to help the investigations of both the molecular underpinnings of ASD and of possible treatments to ameliorate the ASD symptomatology, although more research is still necessary to corroborate and expand this initial data.