Nous avons proposé dans cette thèse une nouvelle approche de modélisation des réponses cellulaire et tumorale durant la radiothérapie. Cette modélisation est fondée sur les chaînes de Markov. Elle se situe dans le cadre de la théorie de cible qui suppose qu'il existe dans la cellule des régions sensibles appelées cibles, qui doivent toutes être désactivées pour tuer la cellule. Un premier travail est consisté à proposer un modèle à temps discret en tenant compte non seulement des phases de réparations cellulaires entre les fractions de dose mais également de l'hétérogénéité des dommages cellulaires.Nous avons ensuite proposé un modèle stochastique de la durée de vie cellulaire. Cette modélisation fut également étendue à une population de cellules et a permis d'établir de nouvelles expressions des probabilités d'efficacité et de complication thérapeutique. Nos derniers travaux portent sur le développement d'un modèle de type chaîne de Markov à temps continu qui pourrait être appliqué aux réponses des tumeurs traitées par la thérapie photodynamique / In this thesis, we have proposed a Markov chain modeling of the cell and tumor behaviors during radiotherapy. Our approach is based on the target theory where it is assumed that the cell contains a number of sensitive sites called targets which must be all deactivated to produce the cell death. A first task was to provide a discrete-time model taking cell repair between dose fractions and the heterogeneity of cellular damage into account. Then, we proposed a stochastic model of the cell lifespan. This model was also extended to a cell population and allowed to derive new expressions of the efficiency and complication probabilities of the treatment. Finally, we focused on the development of a model based on Markov chain in continuous time which could be applied to the responses of tumors treated by photodynamic therapy

Cette thèse vise à utiliser la modélisation mathématique avec les outils du contrôle avancé, afin de guider les thérapies pour assurer la contraction de la tumeur. Les buts de cette thèse sont la contribution au développement des méthodes de la théorie des ensembles pour le contrôle robuste des systèmes non linéaires et le développement d’outils numériques pour l’analyse et le contrôle de la croissance tumorale en présence de chimiothérapie et=ou de traitement anti-angiogénique. Génériquement, dans le contexte de la théorie du contrôle, les techniques qui sont théoriquement basées sur certaines propriétés des sous-ensembles de l’espace d’état du système pourraient être désignées comme des méthodes de la théorie des ensembles. Dans la première partie, nous passons en revue les définitions, concepts et outils de la théorie des ensembles existants dans la littérature pour réponde efficacement à des problématiques de contrôle des systèmes linéaires et non linéaires avec contraintes dures et incertitudes. Dans ce cadre, nous nous intéressons à deux propriétés des ensembles qui sont l’invariance et la contraction. Les problèmes liés à la stabilité des systèmes peuvent être formulés en termes de calcul de leurs domaines d’attraction. Pour des fins de développement, nous rappelons les méthodes de la littérature pour la caractérisation de ces domaines d’attraction pour les systèmes linéaires et non linéaires. Une application importante de ces méthodes est le contrôle de la croissance tumorale en présence de différents traitements. Car dans cette application, plusieurs contraintes peuvent être posées pour éviter l’intoxication des patients pendant les traitements et les méthodes de la théorie des ensembles peuvent les prendre en compte facilement. Pour cette application, nous proposons une méthodologie pour déterminer les domaines d’attraction pour les modèles mathématiques choisis pour simuler la croissance tumorale. Dans la deuxième partie, nous proposons des méthodes de la théorie des ensemble pour la caractérisation des domaines d’attraction pour les systèmes non linéaires incertains. Au début, nous développons des conditions suffisantes pour l’invariance et la contraction d’un ellipsoïde pour des systèmes saturés. Ces conditions permettent de déterminer implicitement une fonction de Lyapunov quadratique locale. Nous montrerons que l’approche proposée est moins conservatrice que celles de la littérature, et donnerons un algorithme pour la caractérisation de l’ellipsoïde invariant et contractif. Pour les systèmes non linéaires incertains, nous développons une condition suffisante pour l’invariance contrôlable robuste pour le cas des incertitudes paramétriques. Une méthode basée sur cette condition est développée pour la caractérisation des domaines d’attraction des systèmes avec ces incertitudes. Ensuite, nous nous concentrons sur l’étude des systèmes non linéaires avec incertitudes additives, et nous donnons également une autre méthode pour la caractérisation de leurs domaines d’attraction. Ces méthodes sont des méthodes facilement traitables en utilisant les outils de l’optimisation convexe. Dans la troisième partie, nous développons des outils numériques pour la caractérisation des domaines d’attraction pour les modèles de la croissance tumorale en présence de traitements, en particulier la chimiothérapie et le traitement anti-angiogénique. Ces domaines contiennent tous les états des patients pour lesquels ils existent des protocoles de traitement efficaces. Dans ce cadre, nous considérons que les modèles sont incertains car les paramètres exactes qui les définissent sont en pratique inconnus. Ces outils sont basés sur les méthodes rappelées et développées dans cette thèse. Plusieurs informations utiles pour une thérapie tumorale efficace peuvent être extraites de ces domaines. / This thesis aims at using the mathematical modeling with advanced control tools to guide therapies for the contraction of the tumor. The aims of this thesis are the contribution to the development of the set-theoretic methods for robust control of nonlinear systems and the development of analytical tools for the analysis and control of tumor growth in presence of chemotherapy and/oranti-angiogenic therapy. Generically, in the context of control theory, techniques that are theoretically based on some properties of subsets of the system state space could be referred as set-theoretic methods.In the first part, we review the definitions, concepts and tools of the existing set-theoretic methods in the literature to respond effectively to the control issues of linear and nonlinear systems with hard constraints and uncertainties. In this context, we are interested in two properties of sets that are invariance and contractiveness. The problems associated with the stability of the systems may be formulated in terms of calculation of their domain of attraction. For development purposes, we recall methods from the literature for characterizing these domains of attraction for linear and nonlinear systems. An important application of these methods is the control of tumor growth in the presence of different treatments. For this application, several constraints can be imposed in order to avoid the patient intoxications during the treatments and the set-theoretic methods can consider easily these constraints. For this latter application, we propose a methodology to estimate the domains of attraction for the mathematical models chosen to simulate the tumor growth.In the second part, we propose set-theoretic methods for the characterization of the domains ofattraction for linear and nonlinear uncertain systems. At the beginning, we develop sufficient conditions for the invariance and contractiveness of an ellipsoid for saturated systems. These conditions allow implicitly determining a local Lyapunov function. We will show that the proposed approach is less conservative than those in the literature, and we give an algorithm for characterizing the invariant ellipsoids. For uncertain nonlinear systems, we develop a sufficient condition for the robust controlled invariance in the case of parametric uncertainties. A method based on this condition is developed for characterizing the domains of attraction for nonlinear systems with these uncertainties. Then we focus on the study of nonlinear systems with additive uncertainties, and we also give a method for the characterization of their domains of attraction. These methods are easily treatable using convex optimization tools.In the third part, we develop numerical tools for characterizing the domains of attraction for themodels of tumor growth in the presence of treatments, particularly chemotherapy and anti-angiogenictreatment. These domains contain all the states of the patients for whom effective treatment protocols exist. In this context, we consider that the models are uncertain and in particular the parameters that are unknown in practice. These tools are based on the methods developed in this thesis. Several useful informations for effective tumor therapy can be extracted from these domains.

Made available in DSpace on 2016-12-12T20:15:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cristiane Stegemann.pdf: 4817823 bytes, checksum: f859f3883a8981d6a95d5baba3847fc3 (MD5) Previous issue date: 2012-07-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / One of the tumor growth model is formed by a three-dimensional continuous-time dynamical system, modeled by a set of three autonomous, first-order ordinary differential equations. Mathematical models for tumor growth are used as mechanisms to better understand this disease, find patterns for identification through simulations of the spatial distribution of tumors, or even analysis of interactions of cell populations in order to predict their future behavior. In this work, we introduce some systems that model population growth, which substantiate the choice of the equations of growth of tumors that will later be used in computer simulations. From the analytical point of view, one can determine all equilibrium points of the system and for one of them to study its stability. For to the latter task, we will use the eigenvalues of the Jacobian matrix. The numerical results were obtained by the study of parameter spaces and bifurcation diagrams. The parameter spaces were constructed from the change in a couple of parameters and by calculating a third magnitude, which in this work will be the period and the Lyapunov exponent. These results indicate the existence of specific regions in the parameter space where periodic structures were arranged in a period-adding bifurcation cascade. It is shown that, in the innermost region of the periodic structures, it is possible to visualize the superestable line. Finally, for certain parameter values, the periodic structures are presented spirally arranged, although no law of formation has been found. / Um dos modelos de crescimento de tumores é formado por um sistema dinâmico tridimensional a tempo contínuo, modelado por um conjunto de três equações diferenciais ordinárias de primeira ordem autônomas. Modelos matemáticos para crescimento de tumores são utilizados como mecanismos para entender melhor esta doença, encontrar padrões para sua identificação através de simulações da distribuição espacial de tumores, ou mesmo análises de interações de populações celulares com o intuito de predizer seu comportamento futuro. Neste trabalho, serão apresentados alguns sistemas que modelam crescimento populacional, o que fundamentará a escolha das equações de crescimento de tumores que, posteriormente, serão utilizadas nas simulações computacionais. Do ponto de vista analítico, pode-se determinar todos os pontos de equilíbrio do sistema e, para um deles, estudar sua estabilidade. Para esta última tarefa, serão utilizados os autovalores da matriz Jacobiana. Os resultados numéricos foram obtidos via estudo de espaços de parâmetros e diagramas de bifurcação. Os espaços de parâmetros são construídos a partir da variação de um par de parâmetros e do cálculo de uma terceira grandeza, que neste trabalho, serão o período e o expoente de Lyapunov. Tais resultados indicam a existência de regiões específicas no espaço de parâmetros em que a estruturas periódicas são arranjadas em uma cascata de bifurcação por adição de período. Será mostrado que, na região mais interna das estruturas periódicas, é possível visualizar a linha de superestabilidade. Por fim, para determinados valores dos parâmetros, as estruturas periódicas se apresentam dispostas em espiral, embora nenhuma lei de formação tenha sido encontrada.

Orientador: Jose Luiz Boldrini / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matematica, Estatistica e Computação Cientifica / Made available in DSpace on 2018-08-15T18:45:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fortunato_Meire_M.pdf: 2133008 bytes, checksum: 765913ccca70e83fff69f576fc664d3d (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Nesta dissertação detalhamos a análise matemática feita no artigo de X. Chen, A. Friedman, A free boundary problem for an elliptic-hyperbolic system: an application to tumor growth, SIAM J. Math. Anal. 35, 2003, pp. 974-986, o qual considera um problema de fronteira livre para um sistema de equações diferenciais parciais de caráter elíptico-hiperbólico relacionado com o chamado problema de Hele-Shaw. O problema modela o crescimento de um tumor e leva em conta as seguintes possibilidades de estado para suas células: proliferantes, quiescentes ou necróticas; leva-se também em conta a concentração de nutrientes disponível. Estas equações valem em um domínio que varia com o tempo de uma forma em que a velocidade da fronteira depende das outras variáveis do problema. Como resultado da análise tem-se a existência local no tempo e a unicidade de soluções clássicas do sistema / Abstract: In this dissertation we detail the analysis done in the article by X. Chen, A. Friedman, A free boundary problem for an elliptic-hyperbolic system,: an application to tumor growth, SIAM J. Math. Anal. 35, 2003, which considers a free boundary value problem for an elliptic-hyperbolic system of partial differential equations related to the Hele-Shaw problem. The present problem models the growth of a tumor and takes in consideration the following possibilities for the state of a tumor cell: proliferating, quiescent or necrotic; the model also takes in consideration the available nutrient concentration. The equations hold in a time varying domain in such way that the boundary velocity depends on the other variables of the problem. As a result of the analysis, we obtain the local in time existence, as well as uniqueness, of classical solutions for the system / Mestrado / Analise Aplicada / Mestre em Matemática

Orientador: Jose Andres Yunes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-11T17:40:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_AriostoSiqueira_D.pdf: 3970975 bytes, checksum: 7d1f1e04224af1b835486da199d18d00 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Neste trabalho criou-se uma ferramenta de simulação e modelos computacionais para estudo da carcinogênese a fim de se responder a perguntas biológicas pertinentes ao tratamento desta doença. Os modelos computacionais se basearam no modelo teórico de Evolução Somática e Invasão Mediada por Acidez, proposto por Gatenby e Gillies, e foi implementado em uma ferramenta desenvolvida pelo autor deste trabalho no âmbito deste projeto, o Tissue Simulator (TSim, www.i-genics.com). O modelo teórico de invasão mediada por acidez propõe que células tumorais possuem maior resistência a acidez, assim como produzem quantidade de ácido lático, originado da glicólise anaeróbica, suficiente para acidificar o meio extracelular, causando assim morte do tecido saudável por apoptose induzida por acidez, e facilitando a invasão do tecido saudável pelo tumor. Estudos experimentais, na literatura, mostraram que a administração de bicarbonato de sódio na água em ratos portadores de tumores reduz o número de metástases, o que seria uma indicação de que a hipótese sobre a importância da acidez na invasividade tumoral é válida. Neste estudo, criou-se um primeiro modelo computacional para testar se o aumento da concentração de bicarbonato no sangue poderia influenciar no gradiente de acidez entre o tumor (micrometástases) e o tecido saudável, e também identificaram-se as características físico-químicas de um tampão ideal a ser usado com esse propósito. O modelo teórico de Evolução Somática, adotado neste projeto, propõe que para que um tumor epitelial se torne invasivo, é necessário que suas células adquiram três fenótipos: hiperplasia, hiperglicólise e resistência a acidez. O segundo modelo criado neste trabalho consistiu na identificação de quais seriam os valores mínimos de hiperglicólise e resistência à acidez para o aparecimento da característica de invasividade em um tumor em desenvolvimento dentro de um duto epitelial (DCIS). Uma vez identificados os fenótipos mínimos para a invasão tumoral de um DCIS, restaria saber quais as mutações em enzimas ou transportadores específicos dessa via metabólica para que o dito fenótipo seja atingido. A título de exemplo de um estudo para responder perguntas desse tipo, fez-se uma análise comparativa da robustez do fluxo glicolítico em duas células distintas: uma levedura (S. Cerevisiae) e uma célula humana especializada (célula beta pancreática), cujas enzimas principais são reguladas por estratégias distintas. Este estudo foi implementado em uma ferramenta computacional disponível na literatura (Jarnac e Matlab) e resultou na publicação de um artigo. No todo, os resultados desta tese mostram que, com o uso de ferramentas computacionais e dados quantitativos da literatura, é possível criar modelos teóricoquantitativos que podem ser usados para validar teorias sobre fenômenos biológicos assim como extrapolar novas hipóteses e testá-las, integrando-se assim a modelagem computacional no processo de pesquisa científica / Abstract: In this work, we created a piece of software and computer models for studying carcinogenesis, in order to answer biological questions related to the treatment of this disease. The computer models were inspired in the theory of Somatic Evolution and Acid Mediated Tumor Invasion, proposed by Gatenby and Gillies, and were implemented in a tool developed by the author under the scope of this thesis, Tissue Simulator (TSim, www.i-genics.com). The theory of Acid Mediated Tumor Invasion proposes that cancer cells are more resistant to toxicity of an acidic environment that they help create by producing excess of lactic acid through anaerobic glycolysis. Acidification of the extra-cellular environment causes death of healthy tissue through acid-induced apoptosis and ultimately facilitates tumor invasion. Experimental studies, from literature, showed that administration of sodium bicarbonate in water to mice bearing tumors reduced the number of metastases, thus supporting the importance of acidity in tumor invasion. In this study a computer model was built to test if an increase in concentration of bicarbonate in blood serum could alter the pH gradient between the tumor (micrometastases) and halthy tissue, as well as to identify the chemical properties of and ideal buffer with this purpose. The theory of Somatic Evolution, proposes that epithelial tumor cells are submitted to environmental barriers and are selected for three main phenotypes: hyperplasia, hyperglycolysis and acid resistance. A second computer model was created in order to identify the minimum values of these phenotypes that allowed a DCIS to change into an invasive tumor. Once the minimum phenotypic values identified, one can study how mutations on specific enzymes can alter the flux of a metabolic pathway, such as glycolysis, to produce the altered phenotype. As an example of this, we performed a comparative study of robustness of glycolytic flux in two different cells: yeast (S. cerevisiae) and pancreatic human beta-cell, whose enzymatic regulatory strategies differ. This computer model was implemented on Matlab and Jarnac. Overall, our results show that the use of computational tools and quantitative data may be used to create theoretical-quantitative models that help adressing theories about biological systems, as well as to extrapolate and tes new hypothesis, integrating the approach of computational modeling in the scientific research process / Doutorado / Genetica Animal e Evolução / Doutor em Genetica e Biologia Molecular

Cette thèse présente des travaux de modélisation mathématique de la croissance tumorale appliqués aux cas de métastases pulmonaires.La première partie de cette thèse décrit un premier modèle d’équations aux dérivées partielles permettant de simuler la croissance métastatique mais aussi la réponse de la tumeur à certains types de traitements. Une méthode de calibration du modèle à partir de données cliniques issues de l’imagerie médicale est développée et testée sur plusieurs cas cliniques.La deuxième partie de ces travaux introduit une simplification du modèle et de l’algorithme de calibration. Cette méthode, plus robuste, est testée sur un panel de 36 cas test et les résultats sont présentés dans le troisième chapitre. La quatrième et dernière partie développe un algorithme d’apprentissage automatisé permettant de tenir compte de données supplémentaires à celles utilisées par le modèle afin d’affiner l’étape de calibration. / This thesis deals with mathematical modeling and simulation of lung metastases growth.We first present a partial differential equations model to simulate the growth and possibly the response to some types of treatments of metastases to the lung. This model must be personalized to be used individually on clinical cases. Consequently, we developed a calibration technic based on medical images of the tumor. Several applications on clinical cases are presented.Then we introduce a simplification of the first model and the calibration algorithm. This new method, more robust, is tested on 36 clinical cases. The results are presented in the third chapter. To finish, a machine learning algorithm

Cette thèse présente les travaux menés sur l’analyse et la modélisation de l’hétérogénéité tumorale lors de résistance aux traitements. Nous présentons ici un modèle EDP, dépendant de chaque patient, et prenant en compte deux types de traitements différents. Il reproduit qualitativement et quantitativement les différentes étapes de la croissance d’une tumeur soumise à ces traitements. Afin de pallier une instabilité numérique liée à ce type de modélisation, un nouveau schéma numérique est construit : le twin-WENO5.Nous développons ensuite une méthode de synthèse d’images scanners de sorte à rendre meilleure la comparaison entre les résultats numériques et les données cliniques. Enfin un critère robuste permettant de quantifier l’hétérogénéité à la fois des images cliniques et des images de synthèse, est construit. / This thesis deals with tumor heterogeneity analysis and modeling during treatments resistances. A patient-dependent PDEs model, that takes into account two kinds of treatments, is presented. It qualitatively and quantitatively reproduces the different stage during the tumor growth undergoing treatments. In order to overcome a numerical instability linked to the type of modeling, a new numerical scheme is built : the twin-WENO5. Then,an image synthesis method is developed to enable a better comparison between the numerical results and the clinical data. Finally, a robust criteria that quantifies the tumor heterogeneity from the clinical data and from the synthesis images, is built.

Le cancer est l'une des principales causes de décès dans le monde. L'angiogenèse tumorale est le processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. Une tumeur cancéreuse peut induire l'angiogenèse afin de disposer d'apports supplémentaires en oxygène et nutriments, indispensables à la poursuite de son développement. Cette thèse consiste en l'élaboration d'un modèle mathématique multi-échelle de l'angiogenèse tumorale. Ce modèle intègre les principaux mécanismes intervenant aux échelles tissulaire et moléculaire. Couplé à un modèle de croissance tumorale, notre modèle permet d'étudier les effets de l'apport en oxygène sur la croissance tumorale. D'un point de vue mathématique, ces modèles d'angiogenèse et de croissance tumorale reposent sur des équations aux dérivées partielles de réaction-diffusion et d'advection régissant l'évolution spatio-temporelle des densités de cellules endothéliales, cellules constituant la paroi des vaisseaux sanguins, et tumorales, ainsi que celle des concentrations tissulaires en substances pro- et antiangiogéniques et en oxygène. A l'échelle moléculaire, la liaison des substances angiogéniques aux récepteurs membranaires des cellules endothéliales, mécanisme clé de la communication intercellulaire, est modélisée à l'aide de lois pharmacologiques. Ce modèle permet ainsi de reproduire in silico les principaux mécanismes de l'angiogenèse et d'analyser leur rôle dans la croissance tumorale. Il permet également de simuler l'action de différentes thérapies anti-angiogéniques, et d'étudier leur efficacité sur le développement tumoral afin d'aider à l'innovation thérapeutique / Cancer is one of the main causes of death worldwide. Angiogenesis is the formation of new blood vessels from preexisting vessels. A cancerous tumor can induce angiogenesis in order to get essential additional oxygen and nutrients supply to grow. This thesis is about the development of a multiscale mathematical model of tumor-induced angiogenesis. This model takes into account the main mechanisms that occur at the tissue level and at the molecular level during angiogenesis. Coupled with a model of tumor growth, our model enables to simulate the e_ect of oxygen supply on tumor growth. On a mathematical point of view, these models of tumor-induced angiogenesis and tumor growth are based on reaction-di_usion and advection partial di_erential equations that govern the evolution of the densities of endothelial cells, that compose blood vessel wall, and tumor cells, and that of the tissue concentrations of pro- and anti-angiogenic substances and oxygen. At the molecular level, the binding of angiogenic substances to receptors located on the membrane of endothelial cells is modeled by use of pharmacological laws. Such bindings are key mechanisms of intercellular communication. This model makes it possible to reproduce in silico the main mechanisms of angiogenesis and to analyze their action on tumor growth. It also enables to simulate the action of several antiangiogenic therapies and to study their e_cacy on tumor growth in order to help therapeutic

Bien que reconnu comme une étape importante vers une meilleur compréhension de l’évolution des tumeurs, de la morphogénèse des tissus et des tests hauts débits de médicaments, l’utilisation de tests cellulaires in vitro en trois dimensions est toujours limitée et ce surtout par la difficulté d’établir un protocole simple et robuste pour leur formation. Dans ce travail, nous présentons d'abord une nouvelle méthode microfluidique pour la formation des sphéroïdes multicellulaires. Cette technologie des Capsules cellulaire est basée sur l'encapsulation et la croissance des cellules à l'intérieur de micro- sphères creuses, perméable, élastiques. Deuxièmement, nous montrons que ces microcapsules servent de capteurs mécaniques pour mesurer la pression exercée par les sphéroïdes expansion. En imagerie en temps réel multi- photons, on observe en outre que le confinement induit une organisation cellulaire stratifiée, avec un noyau nécrotique, solide et dense, entouré d'un rebord de cellules périphériques hyper-mobiles, qui présentent des propriétés invasives. Troisièmement, nous avons adapté la technologie des capsules cellulaires pour former des tubes creux. Cette géométrie cylindrique nous permet d'étudier l'impact de la libération partielle de confinement (le long de l'axe du tube principal) sur la cinétique de croissance d’agrégats cellulaires pseudo-unidimensionnel (nommé cylindroids). Nos données de microscopie et l’analyse d'images suggèrent un mécanisme de croissance par pointe et la prouvent la génération d’une contrainte radiale. La combinaison des configurations sphériques et cylindriques tend vers l'image globale du confinement qui déclenche la motilité cellulaire et l'invasion par la périphérie de l'agrégat cellulaire tandis que la prolifération des cellules est inhibée dans le noyau lorsque la pression augmente. Quatrièmement, nous utilisons l’alginate comme moule pour concevoir des coquilles et tubes multicouches perméables. En particulier, une légère adaptation du protocole nous permet d'ancrer une fine couche de Matrigel (utilisé comme une membrane basale artificielle) sur la paroi interne de l'alginate. Par l'utilisation de ces capsules sphériques décorés de Matrigel, nous montrons que les monocouches sphériques fermés de cellules épithéliales, ou des kystes, peuvent être facilement conçus avec des tailles qui sont imposées par la taille des capsules. De même, les capsules tubulaires décorées de Matrigel sont utilisées pour la formation des organoïds cultivés à partir de cellules extraites des cryptes du côlon de la souris. Enfin, notre technologie offre une nouvelle voie pour produire dans les tests cellulaires in vitro utiles pour développer de nouvelles thérapies anticancéreuses ou des approches d'ingénierie tissulaire et d'étudier l'interaction entre la mécanique et de la croissance dans les agrégats cellulaires in vitro. / Although recognized as an important step towards better understanding of tumor progression, tissue morphogenesis and high throughput screening of drugs, the use of three dimensional in vitro cellular assays is still limited, especially due to the difficulty in establishing simple and robust protocols for their formation. In this work, we first present a novel microfluidics-assisted method for multicellular spheroids formation. This Cellular Capsules technology is based on the encapsulation and growth of cells inside permeable, elastic, hollow micro-spheres. Second, we show that these microcapsules serve as unique mechanical sensors to measure the pressure exerted by the expanding spheroids. By multiphoton live imaging, we additionally observe that confinement induces a layered cellular organization, with a dense, solid, necrotic core surrounded by a rim of hyper-motile peripheral cells, which exhibit enhanced invasive properties. Third, we adapt the Cellular Capsules technology to form hollow tubes. This cylindrical geometry allows us to investigate the impact of partial confinement release (along the main tube axis) on the growth kinetics of pseudo-one dimensional cellular aggregates (named cylindroids). Our microscopy data and image analyses suggest a tip-growing mechanism and evidence radial stress generation. The combination of the spherical and cylindrical configurations leads to the overall picture that confinement triggers cell motility and invasion at the periphery of the cellular aggregate while cell proliferation is inhibited in the core as pressure builds up. Fourth, we use alginate as a template to design multilayered permeable shells and tubes. In particular, slight adaptation of the protocol allows us to anchor a thin layer of Matrigel (used as an artificial basement membrane) to the alginate inner wall. Using these Matrigel-decorated spherical capsules, we show that closed spherical monolayers of epithelial cells, or cysts, can be readily engineered with sizes that are imposed by the size of the capsules. Similarly, Matrigel-decorated tubular capsules are shown to be convenient for the formation of organoids grown from cells extracted from the cypts of mouse colon. Finally, our technology offers a new avenue to produce in vitro cell-based assays useful for developing new anti-cancer therapies or tissue engineering approaches and to investigate the interplay between mechanics and growth of in vitro cellular assemblies.

L'objectif de cette thèse est de développer la théorie du contrôle stochastique et ses applications en dynamique des populations. D'un point de vue théorique, nous présentons l'étude de problèmes de contrôle stochastique à horizon fini sur des processus de diffusion, de branchement non linéaire et de branchement-diffusion. Dans chacun des cas, nous raisonnons par la méthode de la programmation dynamique en veillant à démontrer soigneusement un argument de conditionnement analogue à la propriété de Markov forte pour les processus contrôlés. Le principe de la programmation dynamique nous permet alors de prouver que la fonction valeur est solution (régulière ou de viscosité) de l'équation de Hamilton-Jacobi-Bellman correspondante. Dans le cas régulier, nous identifions également un contrôle optimal markovien par un théorème de vérification. Du point de vue des applications, nous nous intéressons à la modélisation mathématique du cancer et de ses stratégies thérapeutiques. Plus précisément, nous construisons un modèle hybride de croissance de tumeur qui rend compte du rôle fondamental de l'acidité dans l'évolution de la maladie. Les cibles de la thérapie apparaissent explicitement comme paramètres du modèle afin de pouvoir l'utiliser comme support d'évaluation de stratégies thérapeutiques. / The main objective of this thesis is to develop stochastic control theory and applications to population dynamics. From a theoritical point of view, we study finite horizon stochastic control problems on diffusion processes, nonlinear branching processes and branching diffusion processes. In each case we establish a dynamic programmic principle by carefully proving a conditioning argument similar to the strong Markov property for controlled processes. Then we deduce that the value function is a (viscosity or regular) solution of the associated Hamilton-Jacobi-Bellman equation. In the regular case, we further identify an optimal control in the class of markovian strategies thanks to a verification theorem. From a pratical point of view, we are interested in mathematical modelling of cancer growth and treatment. More precisely, we build a hybrid model of tumor growth taking into account the essential role of acidity. Therapeutic targets appear explicitly as model parameters in order to be able to evaluate treatment strategies.