The present thesis aims to further a somewhat unexplored area of Warm Dense Matter (WDM) physics through the use of tools developed within the dielectric formalism. WDM is an exotic form of matter with densities close to the solid state and temperatures of several eV. The accurate description of WDM is important for the understanding of the physics of dense astrophysical objects (gas giants, brown dwarfs, neutron stars) and of the initial phase of inertial confinement fusion. This necessitates an accurate knowledge of the exchange-correlation free energy functional for weakly non-ideal Quantum One-Component plasmas (qOCP). The later has been recently obtained by modern Quantum Monte Carlo (QMC) simulation techniques that alleviate the notorious fermion sign problem. Currently, pure theoretical schemes of the qOCP under WDM conditions significantly lag behind QMC simulations and this will be the main issue addressed in this thesis. In this project, we will investigate a dielectric formalism scheme tailor made for weak correlations that treats quantum mechanical effects on the random phase approximation level and satisfies the compressibility sum rule exactly by construction. More precisely, it is a self-consistent dielectric scheme for the finite temperature qOCP that is based on the Vashishta-Singwi (VS) closure of the classical BBGKY hierarchy. / Denna avhandling fokuserar på ett något outforskat område av Warm Dense Matter (WDM) fysik med hjälp av verktyg utvecklade inom den dielektriska formalismen. WDM är en exotisk form av materia med densiteter nära det solida tillståndet och en temperatur på några eV. En noggrann beskrivning av WDM är viktig för att förstå fysiken bakom kompakta astrofysikaliska objekt (t.ex. gasjättar, bruna dvärgar och neutronstjärnor) och den inledande fasen av tröghetsinnesluten fusion. Detta nödvändiggör en exakt förståelse av utbyte-korrelationsfunktionen för fri energi för svaga Quantum One-Component plasmas (qOCP). Det sistnämnda har nyligen erhållits av moderna Quantum Monte Carlo (QMC) simulationstekniker som underlättar det ökända fermion teckenproblemet. För närvarande, rent teoretiska beräkningar av qOCP med WDM-villkor är betydligt efter QMC simulationer och detta är det största problemet som kommer tas upp i denna avhandling. Vi kommer att undersöka dielektriska formalismberäkningar skräddarsydda för svaga korrelationer som behandlar kvantmekaniska effekter på slumpmässiga fasapproximationsnivåer och dessutom uppfyller komprimerbarhets summeringsregeln exakt efter konstruktion. Närmare bestämt, det är en självständig dielektrisk beräkning för begränsad temperatur-qOCP som är baserade på ”Vashishta-Singwi (VS) closure” av det klassiska BBGKY hierarkin.

Sezary Syndrome (SS) is a rare leukemic variant of primary cutaneous T-cell lymphoma. Relapsed or refractory disease is generally considered incurable by conventional therapeutic approaches, although durable responses can be achieved with novel monoclonal antibodies. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT) may have potential value by inducing graft vs-lymphoma (GvL) effects, but there is currently no consensus regarding the timing of alloHSCT or type of conditioning regimen. Here we present the case of a male patient who achieved a complete remission (CR) of primary refractory SS after non-myeloablative alloHSCT. Patient: Two years prior to HSCT, the patient had been refractory to CHOEP-based chemotherapy, interferon, extracorporeal photopheresis (ECP), and bexarotene. Directly prior to alloHSCT brentuximab-vedotin (BV) was applied resulting in a partial remission of the skin compartment and overall in a stable disease. Prior to HSCT, flow cytometry of the bone marrow and peripheral blood showed an infiltration with T-cells positive for CD5, CD4, low CD3, low CD2 and negative for CD7, CD38, HLA-DR and CD8. The trephine biopsy showed a 7% infiltration of SS cells. The CD4:CD8 ratio in peripheral blood (pb) was massively increased at 76.67, with 63.5% of white blood cells expressing a SS immune phenotype. The conditioning regimen included 30 mg/m2 fludarabine on days -5, -4 and -3 and total body irradiation with 2 Gy on day -1. Immunosuppression consisted of cyclosporine A from day-1 and mycophenolate mofetil from day 0. The patient received 6.55x106 CD34+ cells and 1.11x108 CD3+ cells/kg body weight. Bone marrow evaluation on day 28 still showed persistent SS cells by flow cytometry. After tapering immunosuppression until day 169, the CD4:CD8 ratio in pb normalized. CR was documented on day 169 after alloHSCT and is now ongoing for almost 3 years after alloHSCT. Conclusions: We confirm that an alloHSCT can be a curative option for refractory patients with SS. The achievement of a CR after tapering the immunosuppressive therapy indicates a significant role of the GvL effect. In present treatment algorithms for patients with SS, the timing of an alloHSCT and the intensity of conditioning should be further explored.

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Lysosomen spielen entscheidende Rolle bei der zellulären Homöostase. Die Überwachung von Lysosomen, die Lipide ansammeln, ist eine erhebliche Herausforderung. Diese Arbeit konzentriert sich auf die Entwicklung der oberflächenverstärkten Raman-Streuung (SERS) als Methode zur Überwachung intakter Lysosomen, insbesondere hinsichtlich des Einflusses von Arzneimitteln, die den Lipidstoffwechsel stören. Um das Potenzial von SERS zur Untersuchung von Lysosomen in lebenden Zellen zu bewerten, wurden die Wechselwirkungen zwischen trizyklischen Antidepressiva und saurer Sphingomyelinase untersucht. Zunächst wurden Modellsysteme untersucht. Die Wechselwirkungen zwischen den Antidepressiva und Goldnanopartikeln wurden durch SERS charakterisiert. Die Daten zeigten, dass Moleküle mit den Nanopartikeln interagieren. Als Modellsystem der lipidreichen Umgebung wurden Komposite aus Liposomen und Goldnanopartikeln von SERS und Cryo-EM untersucht. Die SERS-Spektren sind charakteristisch für die Lipidzusammensetzung der Vesikel. Die Wechselwirkungen zwischen den Antidepressiva und den Lysosomen wurden in der Fibroblastenzelllinie 3T3 durch SERS und komplementäre Methoden untersucht. In Übereinstimmung mit den SERS-Spektren von Modellsystemen zeigen die SERS-Spektren lebender Zellen Signaturen sowohl der Antidepressiva als auch der Lipide. Um die Unterschiede in den Lysosomen zwischen behandelten und nicht behandelten Zellen aufzudecken, wurde ein zufälliger Waldansatz verwendet. Darüber hinaus wurde SERS verwendet, um die Lipidverteilung in Leishmania-infizierten Makrophagen zu untersuchen, von denen bekannt ist, dass sie Lipide akkumulieren. Die Ergebnisse zeigen, dass SERS verwendet werden kann, um die Lipidzusammensetzung in lebenden Zellen verschiedener Zelltypen zu untersuchen. Als neue methodische Entwicklung zeigt die Random-Forest-Analyse von SERS-Daten, dass Ansätze des maschinellen Lernens für ein besseres Verständnis von Daten aus biologischen Systemen nützlich sein können. / Lysosomes play a crucial role in cellular homeostasis. Monitoring lysosomes that accumulate lipids represents a considerable challenge. This thesis focuses on the development of surface-enhanced Raman scattering (SERS) as a method to monitor intact lysosomes, in particular regarding the influence of drugs that interfere with lipid metabolism. To evaluate the potential of SERS for studying lysosomes in live cells, the interactions between tricyclic antidepressants and acid sphingomyelinase were studied. First, model systems were investigated. The interactions between the antidepressants and gold nanoparticles were characterized by SERS. The data showed that molecules interact with the nanoparticles. As a model system of the lipid-rich environment, composites of liposome and gold nanoparticles were studied by SERS and cryo-EM. The SERS spectra are characteristic of the vesicles’ lipid composition. The interactions between the antidepressants and the lysosomes were studied in the fibroblast cell line 3T3 by SERS and complementary methods. In agreement with the SERS spectra of model systems, the SERS spectra of live cells show signatures of both, the antidepressants and the lipids. To reveal the differences in the lysosomes between treated and non-treated cells, a random forest approach was used. Moreover, SERS was used to study the lipid distribution in Leishmania-infected macrophages known to accumulate lipids. The results show that SERS can be used to investigate lipid composition in live cells of different cell types. As a new methodological development, the random forest analysis of SERS data shows that machine learning approaches can be useful for a better understanding of data from biological systems.

This thesis explores the use of reinforcement learning within the Unity ML Agents framework to simulate zombie-like movements in humanoid ragdolls. The generated locomotion aims to embrace the Uncanny Valley phenomenon, partly through the way it walks, but also through limb disablement. Additionally, the paper strives to test the effectiveness of reinforcement learning as a valuable tool for generative adaptive locomotion. The research implements reward functions and addresses technical challenges. It lays a focus on adaptability through the limb disablement system. A user study comparing the reinforcement learning agent to Mixamo animations evaluates the effectiveness of simulating zombie-like movements as well as if the Uncanny Valley phenomenon was achieved. Results show that while the reinforcement learning agent may lack believability and uncanniness when compared to the Mixamo animation, it features a level of adaptability that is worth expanding upon. Given the inconclusive results, there is room for further research on the topic to achieve the Uncanny Valley effect and enhance zombie-like locomotion with reinforcement learning.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine Metaanalyse der Daten aller verfügbaren Studien (n = 109) zur medikamentösen Behandlung der drei für den Kliniker wesentlichen Angststörungen (PDA, GAD, SAD) durchgeführt. In die Metaanalyse wurden 187 Studienarme sowie die Daten von insgesamt 28785 Patienten eingeschlossen. Eine vergleichbare Metaanalyse, die alle drei Angststörungen zusammengefasst untersucht hat, wurde in dieser Form bisher nicht durchgeführt, wobei neben der zusammengefassten Analyse im Weiteren auch eine separate Betrachtung jeder einzelnen Angststörung erfolgte. Während im Rahmen aller bisher durchgeführten Metaanalysen zumeist lediglich Treated-vs.-Control-Effektstärken berechnet wurden, wurden in der vorliegenden Arbeit darüberhinaus auch Prae-Post-Effektstärken bestimmt. Dies ermöglicht einen besseren Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Medikamente. Es ergab sich folgendes: Die in die Metaanalyse eingeschlossenen Studien zeigten trotz ähnlicher Ein- und Ausschlusskriterien sowie oftmaliger Verwendung gleicher Skalen eine hohe bis sehr hohe Heterogenität. Alle Medikamente bis auf Citalopram, Moclobemid und Opipramol zeigten einen signifikanten Unterschied zu Placebo. Die höchsten unadjustierten Treated-vs.-Control-Effektstärken konnten für Phenelzin (d = 0,98), Lorazepam und Clomipramin (d = 0,87) sowie Hydroxyzin (d = 0,79) berechnet werden. Die höchsten Prae-Post-Effektstärken wurden für Benzodiazepine (z. B. Delorazepam: d = 3,54; Bromazepam: d = 2,86; Lorazepam: d = 2,53), Quetiapin (d = 3,39), Escitalopram (d = 2,67) und Hyd-roxyzin (d = 2,56) berechnet, wobei in die Berechnung dieser Effektstärken zum Teil nur sehr wenige Primärstudien eingingen, so dass diese Ergebnisse als weniger reliabel zu werten sind. Bei Betrachtung der einzelnen Stoffgruppen erreichten die SNRIs mit d = 2,25 die höchste Prae-Post-Effektstärke, gefolgt von den Benzodiazepinen (d = 2,14) und den SSRIs (d = 2,09). Bei der Wahl eines Arzneimittels sollte auf ein angemessenes Verhältnis seines Nutzens zu seinen Risiken (Nebenwirkungen) geachtet werden. Viele der Medikamente, für die in der vorliegenden Arbeit relativ hohe Effektstärken berechnet werden konnten, weisen ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil als beispielsweise SNRIs und SSRIs auf. Vor allem wird aufgrund des bestehenden Abhängigkeitspotentials nicht empfohlen, Benzodiazepine routinemäßig zu verordnen. Ebenso führen trizyklische Antidepressiva häufiger zu Nebenwirkungen als SSRIs (Bandelow et al. 2008a). Weiterhin konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass die Effektstärken der Pillenplacebos zwischen 1983 und 2013 stark anstiegen. Die Studien wurden mit Hilfe verschiedener Methoden zur Detektion eines Publication Bias analysiert. Hierbei ergaben sich zwar für mehrere Medikamente Hinweise auf das Vorliegen eines Publication Bias, dies hatte jedoch nicht zur Folge, dass die Annahme einer vormals berechneten signifikanten Überlegenheit des Medikamentes gegenüber Placebo wieder verworfen werden musste. Für 50,8% von insgesamt 187 Studienarmen wurden Allegiance-Effekte angenommen. Die durchschnittliche Effektstärke der Studien mit angenommenem Allegiance-Effekt unterschied sich jedoch nicht signifikant von der ohne solche Effekte. Klinisch tätige Ärzte können sich an den Ergebnissen der Metaanalyse orientieren, um – unter Berücksichtigung von potentiellen Nebenwirkungen und Kontraindikationen – für ihre Patienten das Präparat mit dem günstigsten Nutzen-Risiko-Verhältnis auszuwählen.

Les interactions ARN/ARN de type kissing-loop sont des éléments de structure tertiaire qui jouent souvent des rôles clés chez les ARN, tant au niveau fonctionnel que structural. En effet, ce type d’interaction est crucial pour plusieurs processus dépendant des ARN, notamment pour l’initiation de la traduction, la reconnaissance des ARN antisens et la dimérisation de génome rétroviral. Les interactions kissing-loop sont également importantes pour le repliement des ARN, puisqu’elles permettent d’établir des contacts à longue distance entre différents ARN ou encore entre les domaines éloignés d’un même ARN. Ce type d’interaction stabilise aussi les structures complexes des ARN fonctionnels tels que les ARNt, les riborégulateurs et les ribozymes. Comme d’autres ARN fonctionnels, le ribozyme VS de Neurospora contient une interaction kissing-loop importante. Celle-ci est impliquée dans la reconnaissance du substrat et se forme entre la tige-boucle I (stem-loop I, SLI) du substrat et la tige-boucle V (stem-loop V, SLV) du domaine catalytique. Des études biochimiques ont démontré que l’interaction kissing-loop I/V, dépendante du magnésium, implique trois paires de bases Watson-Crick (W-C). De plus, cette interaction est associée à un réarrangement de la structure du substrat, le faisant passer d’une conformation inactive dite unshifted à une conformation active dite shifted. Les travaux présentés dans cette thèse consistent en une caractérisation structurale et thermodynamique de l’interaction kissing-loop I/V du ribozyme VS, laquelle est formée de fragments d’ARN représentant les tige-boucles I et V dérivées du ribozyme VS (SLI et SLV). Cette caractérisation a été réalisée principalement par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) et par titrage calorimétrique isotherme (isothermal titration calorimetry, ITC) en utilisant différents complexes SLI/SLV dans lesquels l’ARN SLV est commun à tous les complexes, alors que différentes variations de l’ARN SLI ont été utilisées, soit en conformation shiftable ou preshifted. Les données d’ITC ont permis de démontrer qu’en présence d’une concentration saturante de magnésium, l’affinité d’un substrat SLI preshifted pour SLV est extrêmement élevée, rendant cette interaction plus stable que ce qui est prédit pour un duplexe d’ARN équivalent. De plus, l’étude effectuée par ITC montre que des ARN SLI preshifted présentent une meilleure affinité pour SLV que des ARN SLI shiftable, ce qui a permis de calculer le coût énergétique associé au réarrangement de structure du substrat. En plus de confirmer la formation des trois paires de bases W-C prédites à la jonction I/V, les études de RMN ont permis d’obtenir une preuve structurale directe du réarrangement structural des substrats SLI shiftable en présence de magnésium et de l’ARN SLV. La structure RMN d’un complexe SLI/SLV de grande affinité démontre que les boucles terminales de SLI et SLV forment chacune un motif U-turn, ce qui facilite l’appariement W-C intermoléculaire. Plusieurs autres interactions ont été définies à l’interface I/V, notamment des triplets de bases, ainsi que des empilements de bases. Ces interactions contribuent d’ailleurs à la création d’une structure présentant un empilement continu, c’est-à-dire qui se propage du centre de l’interaction jusqu’aux bouts des tiges de SLI et SLV. Ces études de RMN permettent donc de mieux comprendre la stabilité exceptionnelle de l’interaction kissing-loop I/V au niveau structural et mènent à l’élaboration d’un modèle cinétique de l’activation du substrat par le ribozyme VS. En considérant l’ensemble des données d’ITC et de RMN, l’étonnante stabilité de l’interaction I/V s’explique probablement par une combinaison de facteurs, dont les motifs U-turn, la présence d’un nucléotide exclu de la boucle de SLV (U700), la liaison de cations magnésium et l’empilement de bases continu à la jonction I/V. / Kissing loops are tertiary structure elements that often play key roles in functional RNAs. Their formation is central to many RNA-mediated processes, such as translation initiation, antisense recognition and retroviral dimerization. Kissing loops are also involved in RNA folding as they form long-range interactions between different RNAs or remote domains within the same RNA and stabilize the complex architecture of functional RNA, such as tRNA, riboswitch aptamers and ribozymes. Like several other functional RNAs, the Neurospora VS ribozyme contains an important kissing-loop interaction. The substrate recognition by the VS ribozyme depends largely on the formation of a magnesium-dependent kissing-loop interaction between stem-loop V (SLV) of the catalytic domain and stem-loop I (SLI) that defines the substrate domain. It has been shown from biochemical studies that the I/V kissing-loop interaction involves three Watson-Crick base pairs and is associated with a structural rearrangement of the SLI substrate from an unshifted and inactive to a shifted and active conformation. Here, we present a thermodynamic and structural characterization of the VS ribozyme I/V kissing-loop interaction using isolated stem-loop fragments (SLI and SLV). Both isothermal titration calorimetry (ITC) and nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy studies were conducted with several SLI/SLV complexes using a common SLV, but either shiftable or preshifted SLI variants. From the ITC studies, we show that, under saturating amount of magnesium ions, the affinity of the preshifted SLI variants for SLV is remarkably high, the interaction being more stable than predicted for a comparable duplex. In addition, these ITC studies demonstrate that preshifted SLI variants have higher affinity for SLV than shiftable SLI variants, and these results allow us to evaluate the energetic cost of the conformational shift in SLI. From the NMR studies, we confirm formation of three Watson-Crick base pairs at the kissing-loop junction and provide direct evidence on the structural rearrangement of shiftable SLI variants in the presence of magnesium and SLV. The NMR structure of a high-affinity SLI/SLV complex demonstrates that both the SLI and SLV loops adopt U-turn structures, which facilitate intermolecular Watson-Crick base pairing. Several other interactions at the I/V interface, including base triples and base stacking help create a continuously stacked structure. These NMR studies provide a structural basis for the high stability of the kissing-loop interaction and lead us to propose a kinetic model for substrate activation by the VS ribozyme. Taken together, our ITC and NMR data suggest that the remarkable stability of the I/V interaction is likely provided by a combination of several elements, especially the presence of the U-turn motif, the presence of an extruded nucleotide in SLV (U700), the binding of magnesium ions and the extensive base stacking interactions at the junction.

Le ribozyme VS de Neurospora catalyse des réactions de clivage et de ligation d’un lien phosphodiester spécifique essentielles à son cycle de réplication. Il est formé de six régions hélicales (I à VI), qui se divisent en deux domaines, soit le substrat (SLI) et le domaine catalytique (tiges II à VI). Ce dernier comprend deux jonctions à trois voies qui permettent de reconnaître le substrat en tige-boucle de façon spécifique. Ce mode de reconnaissance unique pourrait être exploité pour cibler des ARN repliés pour diverses applications. Bien que le ribozyme VS ait été caractérisé biochimiquement de façon exhaustive, aucune structure à haute résolution du ribozyme complet n’a encore été publiée, ce qui limite la compréhension des mécanismes inhérents à son fonctionnement. Précédemment, une approche de divide-and-conquer a été initiée afin d’étudier la structure des sous-domaines importants du ribozyme VS par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) mais doit être complétée. Dans le cadre de cette thèse, les structures de la boucle A730 et des jonctions III-IV-V et II-III-VI ont été déterminées par spectroscopie RMN hétéronucléaire. De plus, une approche de spectroscopie RMN a été développée pour la localisation des ions divalents, tandis que diverses approches de marquage isotopique ont été implémentées pour l’étude d’ARN de plus grandes tailles. Les structures RMN de la boucle A730 et des deux jonctions à trois voies révèlent que ces sous-domaines sont bien définis, qu’ils sont formés de plusieurs éléments structuraux récurrents (U-turn, S-turn, triplets de bases et empilement coaxial) et qu’ils contiennent plusieurs sites de liaison de métaux. En outre, un modèle du site actif du ribozyme VS a été construit sur la base des similarités identifiées entre les sites actifs des ribozymes VS et hairpin. Dans l’ensemble, ces études contribuent de façon significative à la compréhension de l’architecture globale du ribozyme VS. De plus, elles permettront de construire un modèle à haute résolution du ribozyme VS tout en favorisant de futures études d’ingénierie. / The Neurospora VS ribozyme catalyzes the cleavage and the ligation of a specific phosphodiester bond, which is essential for its replication cycle. It is formed of six helical regions (I to VI) that are divided in two domains: the substrate (SLI) and the catalytic domain (stems II-VI). The latter contains two three-way junctions that allow recognition of the stem-loop substrate in a specific manner. This unique mode of substrate recognition could be exploited to target folded RNAs for diverse applications. Even though the VS ribozyme has been extensively characterized biochemically, no high-resolution structure of the complete ribozyme has been published yet and this limits our mechanistic understanding. A divide-and-conquer approach was previously initiated to study the structure of the important subdomains of the VS ribozyme by nuclear magnetic resonance (NMR), but this approach needs to be completed. In this thesis, the structures of the A730 loop, the III-IV-V junction and the II-III-VI junction were determined by heteronuclear NMR spectroscopy. Moreover, a unique NMR approach was developed for localizing divalent metal ions, whereas several isotope-labeling strategies were implemented to facilitate the study or large RNA molecules. The NMR structures of the A730 loop and the two three-way junctions reveal that these subdomains are well defined, that they are formed by several recurrent structural elements (U-turn and S-turn motifs, base triples and coaxial stacking) and that they contain several metal-binding sites. Interestingly, structural similarities were identified between the VS and hairpin ribozymes, which allowed the modeling of the VS ribozyme active site. In summary, these studies significantly contribute to a better understanding of the global architecture of the VS ribozyme. In addition, they will allow the construction of a high-resolution model of the complete VS ribozyme and facilitate future engineering studies.

Cette thèse couvre deux sujets : le dessin des permis à polluer et la gestion des déchets. Le premier chapitre analyse la mise en œuvre des permis à polluer. Le chapitre se concentre sur les impacts de la distribution liés à la sévérité de l’allocation gratuite basée sur la production courante quand deux secteurs sont couverts par le marché des permis et le plafond reste constant. Un nouveau type d’augmentation des profits dans les secteurs qui ne sont pas exposés à la concurrence internationale a été démontré théoriquement. Le deuxième chapitre traite la question de la différenciation de l’allocation des permis dans les différentes régions, liée à la possibilité des entreprises à délocaliser. Les conditions dans lesquelles le bien-être décroît avec la délocalisation sont déterminées. Dans ce cas, des distributions gratuites de permis peuvent être utilisées pour éviter la délocalisation des entreprises. Le troisième chapitre compare l’efficacité des programmes de la responsabilité élargie du producteur (REP) avec l’efficacité d’une ex-ante taxe. La taxe permet plus de flexibilité ex-ante quant aux conditions du marché, mais la REP permet plus d’adaptation ex-post aux réalisations des coûts. Ainsi, l’efficacité relative de la REP augmente avec l’incertitude des coûts et la compétitivité du marché. / This thesis covers two subjects. One is the design of pollution permits and the other is the waste management. The first chapter analyses the implementation of pollution permits. It focuses on the distributional impacts linked with the stringency of output-based allocation,when two sectors are covered by the market for permits and the total cap is held constant. Theoretically demonstrated is a new type of profit increase in sectors that are not exposed to international competition. The second chapter addresses the issue of differentiating permit allocation across areas, this being linked to the possibility of firms to relocate. The conditions under which welfare decreases with relocation are determined. In such a case, free allowances may be used to prevent firms from relocating. The third chapter compares the efficiency of extended producer responsibility (EPR) programs and the efficiency of an ex-ante tax. The tax allows more ex-ante flexibility regarding market conditions, but the EPR allows more ex-post adaption to cost realizations. As a result, the relative efficiency of the EPR increases with uncertainty of the costs and competitiveness of the market.

La dissertazione si pone due principali obiettivi: la ricostruzione della biografia della scrittrice settecentesca Clara Reeve e la presentazione della sua vasta produzione letteraria nella quale l'autrice sperimenta diversi generi, dalla poesia (Original Poems on Several Occasions) al saggio di critica (The Progress of Romance), dal romanzo gotico e storico (The Old English Baron, Memoirs of Sir Roger de Clarendon) al romanzo pedagogico-sentimentale (The Two Mentors, The School for Widows, Plans of Education, The Exiles, Destination), cimentandosi in svariate tecniche espressive quali l'epistolario, il dialogo e la conversazione, il memoriale. Le opere sono state affrontate seguendo principalmente l'ordine cronologico al fine di valorizzare le peculiarità di ciascuna e al contempo rappresentare il processo di maturazione della scrittrice. Ne deriva una monografia inedita che pone particolare enfasi sul contesto storico e sull'ambiente culturale in cui le opere fecero la loro apparizione al fine di comprendere meglio i processi di ricezione presso i lettori e i critici coevi. Chiudono lo studio tre importanti appendici: la prima fornisce i contenuti delle opere reeviane in sintesi; la seconda propone l'integrale trascrizione dai manoscritti della corrispondenza di Clara Reeve a Joseph Cooper Walker; la terza offre una consistente documentazione fotografica. / The dissertation focuses on two main objectives: the reconstruction of Clara Reeve's fragmentary biography and the presentation of this eighteenth century authoress' literary production in which she attempts different literary genres, from poetry (Original Poems on Several Occasions) to the essay (The Progress of Romance), from the gothic and historical novel (The Old English Baron, Memoirs of Sir Roger de Clarendon) to the sentimental and didactic novel (The Two Mentors, The School for Widows, Plans of Education, The Exiles, Destination), experimenting different forms such as the epistle, the dialogue and the memoir. The analysis of the text is based on a chronological perspective in order to emphasize the peculiarity of each work and simultaneously to present the progress of an artist. The result is an unprecedented monograph which stresses the historical context and the cultural environment in which Clara Reeve's works appeared so as to understand the dynamics of her public and critical reception. Three important appendixes close the dissertation: the first offers the plots of the works; the second proposes the full text transcription from the manuscripts of Clara Reeve's letters to Joseph Cooper Walker; the third collects documents and illustrations.