Orientador: Sebastião Roberto Taboga / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-05T05:29:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_SergioMarcelinode_M.pdf: 12006470 bytes, checksum: 547b281190b6caa03f46345dc834ee3e (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: A próstata é uma glândula exócrina túbulo-alveolar composta, do sistema genital masculino, que secreta parte do líquido seminal. Sua diferenciação dá-se no início do desenvolvimento embrionário e termina na puberdade, sendo que a testosterona (T) tem papel fundamental no seu desenvolvimento e em sua manutenção, após sua conversão pela enzima 5a.-redutase para uma isoforma cerca de 10 vezes mais potente, a dihidrotestosterona (DHT). Uma série de doenças podem acometer a próstata, dentre elas o câncer e a Hiperplasia Benigna Prostática (HBP), e a principal forma de controle dessas doenças é a diminuição dos níveis séricos de T, que pode ser conseguida através da castração cirúrgica (orquiectomia) e da administração de antiandrógenos (castração química). Algumas das drogas mais usadas na castração química são a flutamida e o acetato de ciproterona. A primeira é um antiandrógeno não-esteroidal que compete com a T e com a DHT pelo receptor de andrógeno (RA) nas células da próstata, e a segunda é uma droga esteroidal que além de competir pelo RA inibe a produção de Hormônio Luteinizante (LH) pela hipófise, o que por sua vez inibe a produção de T pelos testículos. O objetivo desse trabalho foi avaliar, morfológica e histoquimicamente o comportamento do tecido prostático regredido após 30 dias de ablação de T, tanto pela orquiectomia quanto pela castração química, ambas seguidas de administração de T exógena e suspensão do tratamento, respectivamente. Para tanto foram usados 40 gerbilos (Meriones unguiculatus, Criscetidae, Gerbilinae) machos adultos, os quais foram divididos em dois grupos experimentais (G.Ex. 01 e G.Ex. 02) e dois grupos controle (G.e. 01 e G.e. 02). G.Ex. 01 foi constituído por 20 animais os quais sOITeramorquiectomia bilateral e após 30 dias receberam doses de cipionato de testosterona (TC) a uma concentração de 25mm/Kg, em intervalos de 48 horas, durante 21 dias, e os animais foram sacrificados após O,7, 14 e 21 dias do inicio do tratamento com Te. G.Ex 02 (20 animais) recebeu doses semanais e alternadas dos antiandrógenos acetato de ciproterona e flutamida (0,3ml/animal/dia numa concentração de 25mgIKg) diluídos em óleo de milho, durante 30 dias, e após a suspensão do tratamento anti-androgênico os animais foram sacrificados após de O,7, 14 e 21 dias. O 8 G.C. 01 foi constituído por 5 animais adultos não castrados e o G.c. 02 por 5 animais adultos castrados que receberam óleo de milho, o veículo de diluição das drogas. Os resultados demonstraram que, tanto a castração cirúrgica quanto a química provocaram uma drástica regressão do peso do complexo prostático após 30 dias quando comparados com o grupo controle. A dosagem hormonal mostrou uma redução na quantidade de T circulante no caso da castração cirúrgica e na castração química e o L.H. apresentou um aumento durante a castração cirúrgica e uma diminuição durante a castração química. Após 30 dias de castração, em ambos os grupos, houve uma drástica diminuição na altura epitelial, que foi mais intensa em G.Ex 02, que, juntamente com a pequena quantidade de retículo endoplasmático rugoso (RER), caracterizou uma pouca atividade secretora dessas células. As células musculares lisas (CML) apresentaram um fenótipo estrelado e irregular, e houve um pregueamento da membrana basal (MB) acompanhada de uma diminuição na quantidade de vesículas secretoras. Após a reposição hormonal, em G.Ex O1 pôde ser notado um aumento na altura epitelial, acompanhado da presença de numerosas e alargadas cisternas de RER. As CML retomaram seu fenótipo característico, mas passaram a apresentar uma enorme quantidade de RER em seu citoplasma, caracterizando uma modulação de seu fenótipo contrátil para um fenótipo secretor. A suspensão do tratamento antiandrogênico em G.Ex 02 promoveu a retomada da altura do epitélio e um aumento na quantidade de RER, e estas células passaram a apresentar uma grande quantidade de vesículas lipídicas em seu citoplasma basal. Como em G.Ex O1 as CML retomaram seu fenótipo característico, e também apresentaram um aumento na quantidade de RER. Assim, estes dados nos permitem assumir que o tecido prostático apresentou uma notável capacidade de involução após supressão androgênica e uma capacidade de reorganização após reposição hormonal, e os eventos decorrentes da orquiectomia e da subseqüente administração de T mostraram mais intensos para o tecido prostático / Abstract: The prostate is an exocrine gland of the male genital system, which secretes part of seminal liquidolts differentiation initiates in the beginning of the embryonic development and finishes during the puberty. Testosterone (T) plays an essential role in prostate maintenance, after transformation, by 5a-reductase enzyme, to dehidrotestostorone (DHT) an more potent isoform. As Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) and cancer may attack prostate gland, the down regulation of T levels by surgical castration (orchiectomy) or by the administration of anti-androgens drugs, such as flutamide and cyproterone acetate (chemical castration) have been the principal therapies to control these disease. The nonsteroidal antiandrogen flutamide acts by competitive inhibition of the androgen receptors (AR) in the prostate cells. The cyproterone acetate is a steroidal drug besides competing for the AR inhibits Luteinizant Hormone (LH) production on the pituitary gland that themselves inhibit T production by testis. The aim of this work was to evaluate morphologically and histochemically the behavior of prostatic tissue regression after 30 days of T ablation by orchiectomy and by chemical castration, both followed by T administration and suspension oftreatment, respectively. Two experimental groups (Ex.G. 01 and Ex.G. 02) of 20 adult gerbil (Meriones unguiculatus) each were employed. ln the Ex.G.Ol the animais underwent bilateral orchiectomy and after 30 days they received testosterone cipionate (TC) doses (25mm/Kg) during 21 days every 48 hours. They were sacrificed at O, 7, 14 and 21 days of the TC treatment beginning. Ex.G. 02 received altemates doses of cyproterone acetate and flutamide (0,3mI/animaI/day, at 25mg/Kg) dissolved in com oil, during 30 days weekly. They were sacrificed at O,7, 14 and 21 days after treatment interruption. As control group 5 animaIs not castrated (C.G.Ol) and 5 castrated animaIs (C.G.02) received com oil, the drug dilution vehicIe. Results showed that after 30 days of both surgical and chemical castration a drastic regression in the prostate weight occurred. Hormonal dosages reveled serum T leveI reduction in both surgical and chemical castration, while serum LH leveI increased during surgical castration and decreased during chemical castration. After 30 days of castration in both groups there were10 intense decreases of epithelium height, more intensive in EX.G. 02, and notable small amount of rugous endoplasmatic reticulum (RER), which characterized a low secretory activity of those cells. Some smooth muscle cells (SMC) showed a spinous and irregular phenotype along with infolding basal membrane and decrease of secretory vesicle amount. After hormonal replacement in EX.G. 01 were noted an increase in epithelial height and a greater RER quantity. Those altered SMC recovered its normal pattem and the considerable number of RER observed in the cytoplasm suggests a modulation of these cells ITom contractile to secretory phenotype. In EX.G. 02 the treatment interruption promoted an increase in epithelial height and in the amount ofRER, besides lots oflipid vesicles at basal cytoplasm. Like in EX.G. 01 SMC retook its normal phenotype, but showed an increase of RER amount to. These data leads to conclude that prostatic tissue showed a high capacity of involution after androgenic ablation and a capacity or reorganization after hormonal replacement, but the events promoted by orchiectomy and T administration appear to be more aggressive to the tissue / Mestrado / Biologia Celular / Mestre em Ciências Biológicas

O Grupo de Hormônios do Centro de Biotecnologia do IPEN desenvolveu várias linhagens de células de ovário de hamster chinês (CHO) modificadas geneticamente e comprovadamente eficientes na expressão de proteínas heterólogas, dentre elas a prolactina humana (hPRL) e os análogos antagonistas de prolactina (S179D-hPRL e G129R-hPRL). No entanto, todas as linhagens para expressão são cultivadas em monocamadas e dependentes da presença de soro fetal bovino (SFB) no meio de cultivo para um crescimento eficiente. As células em suspensão apresentam um grande interesse industrial-farmacêutico, tanto pela facilidade de cultivo e ampliação de escala, como pela produtividade volumétrica. Desenvolvemos um protocolo para adaptação de células CHO para o crescimento em suspensão e também processos de produção em frascos spinners. Nesse trabalho foi realizada a adaptação das linhagens produtoras de hPRL; S179D-hPRL e G129R-hPRL para o crescimento em suspensão e em meio livre de SFB. Realizamos também a produção em escala laboratorial com as três linhagens adaptadas, assim como a correspondente purificação e caracterização de quatro proteínas heterólogas, incluindo a prolactina humana glicosilada (G-hPRL). / The Hormone Group of the Biotechnology Center of IPEN has developed different cells lines of genetically modified chinese hamster ovary cells (CHO) for the expression of heterologus protein like human prolactin (hPRL) and its analogs/antagonists (S179D-hPRL and G129R-hPRL). All cell lines for expression are however cultured in monolayer culture dish and depend on fetal bovine serum (FBS) in the medium for an efficient growth. Cells in suspension show a great industrial-pharmaceutical interest, especially for the cultivation facility and scale enlargement as well as for volumetric productivity. We developed a protocol for adapting CHO cells to suspension growth, in spinner flasks. The adaption of our cell lines producing hPRL; S179D-hPRL and G129R-hPRL to suspension growth and in serum-free medium was obtained. We also carried out laboratory scale production with the three suspension-adapted culture line cells and the corresponding purification and characterization of four heterologous proteins, including glycosylated human prolactin (G-hPRL).

Os AINEs constituem uma importante classe de fármacos com aplicações terapêuticas que já têm sido utilizadas por mais de um século. A evolução do tratamento de doenças inflamatórias crônicas, tais como artrite reumatóide e a osteoartrite tem seu marco a partir da indometacina, um dos representantes dos AINEs tradicionais, para posterior ascensão e mais recentemente o desuso de inibidores com grande seletividade para PGHS-2. O esforço para a descoberta de um fármaco mais seguro e eficaz continua a ser um desafio e a busca por novos agentes antiinflamatórios e analgésicos tem levado ao planejamento e a obtenção de inúmeras acil e arilidrazonas ativas de diversos padrões estruturais. Existem vários ligantes ativos capazes de atuar sobre a cascata do ácido araquidônico cujos resultados identificaram as subunidades acil e arilidrazônicos como grupo farmacofórico importante para inibição do processo inflamatório. Apesar da racionalização dos resultados obtidos e de estudos da relação estrutura-atividade no perfil biológico das subunidades acil e arilidrazonas, não foi possível até o momento identificar de fato o mecanismo de ação de tais grupamentos. O safrol, que é um alilbenzeno de distribuição ampla no reino vegetal, possui propriedades físico-químicas interessantes para ser utilizado como um produto de partida para a síntese das novas moléculas planejadas, sendo amplamente empregado em projetos de pesquisas no Laboratório de Fitoquímica e Química Medicinal (LFQM) na Universidade Federal de Alfenas (Unifal- MG). Este trabalho descreve o planejamento e síntese de novos derivados indanohidrazônicos candidatos a protótipos de fármacos anti-inflamatórios. A rota sintética foi planejada em três etapas, utilizando reagentes de baixo custo e metodologias relativamente simples. Os compostos planejados e obtidos foram avaliados com o intuito de se observar o efeito anti-inflamatório a partir de ensaios preliminares (número de contorções abdominais induzidas por ácido acético) realizadas no Instituto Biomédico da Universidade Federal Fluminense – UFF. Foi possível identificar que todos os congêneres apresentaram inibição sendo que os mais ativos da série das moléculas sintetizadas foram os derivados (1c) e (1e) com 51,0% e 48,6% de inibição das contorções abdominais induzidas por ácido acético, respectivamente. / NSAIDs are an important class of drugs with therapeutic applications that have already been used by more than a century. The evolution of treatment of chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis has its mark from indomethacin, one of the representatives of traditional NSAIDS for later rise and more recently the disuse of inhibitors with high selectivity for PGHS-2. The effort to discover safer and more effective drug remains a challenge and the search for new anti-inflammatory agents and analgesics have led to the planning and the discovery of numerous active acyl and aryl-hydrazones. And there are several active ligands able to act on the arachidonic acid cascade results identified subunits acyl and aryl-hydrazones as important pharmacophore for inhibition of the inflammatory process. Despite the rationalization of the results and studies of structure-activity relationship in the biological profile of the subunits acyl and aryl-hydrazones, we could not yet identify because of the mechanism of action of such groups. Safrole, which is a allylbenzene wide distribution in the plant kingdom, has interesting physical and chemical properties for use as a starting product for the synthesis of new molecules designed and is widely used in research projects at the Laboratory of Phytochemistry and Medicinal Chemistry . This paper describes the design and synthesis of new indane-hydrazone candidates prototype antiinflammatory drugs. The synthetic route was planned in three stages, using reagents of low cost and relatively simple methods. The compounds obtained were planned and evaluated in order to observe the anti-inflammatory effect from preliminary tests (number of writhing induced by acetic acid) held in the Biomedical Institute of Universidade Federal Fluminense - UFF. It was possible to identify all congeners showed that inhibition was the most active of the series of synthesized molecules was derived (1c) and (1e) with 51.0% and 48.6% inhibition of writhing induced by acetic acid. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

O Grupo de Hormônios do Centro de Biotecnologia do IPEN desenvolveu várias linhagens de células de ovário de hamster chinês (CHO) modificadas geneticamente e comprovadamente eficientes na expressão de proteínas heterólogas, dentre elas a prolactina humana (hPRL) e os análogos antagonistas de prolactina (S179D-hPRL e G129R-hPRL). No entanto, todas as linhagens para expressão são cultivadas em monocamadas e dependentes da presença de soro fetal bovino (SFB) no meio de cultivo para um crescimento eficiente. As células em suspensão apresentam um grande interesse industrial-farmacêutico, tanto pela facilidade de cultivo e ampliação de escala, como pela produtividade volumétrica. Desenvolvemos um protocolo para adaptação de células CHO para o crescimento em suspensão e também processos de produção em frascos spinners. Nesse trabalho foi realizada a adaptação das linhagens produtoras de hPRL; S179D-hPRL e G129R-hPRL para o crescimento em suspensão e em meio livre de SFB. Realizamos também a produção em escala laboratorial com as três linhagens adaptadas, assim como a correspondente purificação e caracterização de quatro proteínas heterólogas, incluindo a prolactina humana glicosilada (G-hPRL). / The Hormone Group of the Biotechnology Center of IPEN has developed different cells lines of genetically modified chinese hamster ovary cells (CHO) for the expression of heterologus protein like human prolactin (hPRL) and its analogs/antagonists (S179D-hPRL and G129R-hPRL). All cell lines for expression are however cultured in monolayer culture dish and depend on fetal bovine serum (FBS) in the medium for an efficient growth. Cells in suspension show a great industrial-pharmaceutical interest, especially for the cultivation facility and scale enlargement as well as for volumetric productivity. We developed a protocol for adapting CHO cells to suspension growth, in spinner flasks. The adaption of our cell lines producing hPRL; S179D-hPRL and G129R-hPRL to suspension growth and in serum-free medium was obtained. We also carried out laboratory scale production with the three suspension-adapted culture line cells and the corresponding purification and characterization of four heterologous proteins, including glycosylated human prolactin (G-hPRL).

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-graduação em Neurociências, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T05:10:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 279407.pdf: 1202924 bytes, checksum: a3af176b012a1e575f9569b7cd9ae5aa (MD5) / O presente trabalho examinou os efeitos da microinjeção de MK-801 (antagonista de receptor NMDA), nas doses de 1,8 e 6 nmol e de DNQX (antagonista de receptor AMPA-kainato), nas doses de 0,8 e 2,7 nmol em pombos alimentados ad libitum no arcopalio intermédio (AI), região lateral do núcleo intersticial da estria terminal (BSTL) e núcleo taeniae da amígdala (NtA). Os resultados demonstraram que a administração da maior dose de DNQX no AI foi capaz de desencadear efeito hiperfágico na 3ª h, sem alterar duração, freqüência e latência para iniciar o comportamento ingestivo. A ingestão hídrica não foi afetada por ambas as doses de DNQX, da mesma forma os comportamentos não ingestivos mantiveram-se inalterados. A microinjeção da menor dose de MK-801 no AI causou elevação no consumo de alimento na 2ª e 3ª h e elevou a duração e freqüência desse comportamento. Na 1ª, 2ª e 3ª h após a injeção da menor dose de MK-801 houve incremento na ingestão hídrica, sem modificar a duração, freqüência e latência para iniciar o comportamento. Os comportamentos não ingestivos não foram afetados por ambas as doses de MK-801. Na região do BSTL, a administração da menor dose de DNQX causou hipofagia na 2ª h, entretanto, na 1ª e 3ª h de sessão experimental não houve alteração na quantidade de alimento ingerido, da mesma forma a latência para iniciar o comportamento, a duração e a frequência não foram modificadas. A ingestão de água e os comportamentos não ingestivos permaneceram inalterados após o tratamento com ambas as doses de DNQX no BSTL. A injeção da menor dose de MK-801 no BSTL elevou o consumo hídrico ao final da 1ª h de sessão experimental, acompanhado de elevação na duração e frequência, e redução na latência para iniciar o comportamento. Na 2ª e 3ª h não houve alteração no consumo de água. O comportamento de ingestão de alimento não foi afetado por ambas as doses de MK-801 administradas no BSTL. Dos comportamentos não ingestivos analisados, houve diminuição na sonolência e elevação da exploração do ambiente após a injeção da menor dose de MK-801 no BSTL, enquanto, a maior dose desencadeou diminuição na sonolência e atividade locomotora e elevação da exploração do ambiente. No NtA a administração da menor dose de DNQX provocou efeito hipofágico tardiamente, somente na 2ª h de sessão experimental, sem alterar a duração, freqüência e latência para iniciar esse comportamento. A maior dose de DNQX não afetou a quantidade de alimento consumido ao longo das 3 h, mas foi capaz de aumentar o tempo despendido pelo animal no comedouro. Ambas as doses de DNQX não afetaram o consumo de água no NtA. Com a injeção da menor dose de MK-801 houve maior consumo de hídrico ao longo de 2 h, sem modificar duração, freqüência e latência para iniciar o comportamento. Ambas as doses de MK-801 no NtA não causaram modificação nos comportamentos não ingestivos. Estes resultados indicam que em pombos os circuitos glutamatérgicos participam da modulação do comportamento de ingestão de alimento no AI, com participação de receptores do tipo AMPA-kainato e NMDA. Enquanto, na região do BSTL e NtA o consumo de alimento parece ser modulado por receptores AMPA-kainato. Já o consumo de água parece também ser regulado via neurotransmissão glutamatérgica, mediada por receptores NMDA no AI, BSTL e NtA. Vale ressaltar ainda que os receptores tipo AMPA-kainato parecem não exercer influência nesse comportamento.

Resumo não disponível

Resumo não disponível

Made available in DSpace on 2016-05-02T13:03:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 natiele_ferreira_ioc_mest_2015.pdf: 10259450 bytes, checksum: c4b782d98c9d1451e1f3f98eb0cae9dd (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Os receptores purinérgicos são proteínas expressas na membrana plasmática de diversos tipos celulares e são ativadas por purinas e pirimidinas extracelulares. Eles são classificados em receptores P1 e P2, de acordo com o tipo de ligante fisiológico, entretanto, os P2R são ainda subdivididos nas classes: P2XR, que abrange os subtipos ionotrópicos e P2YR, que agrupa os subtipos acoplados à proteína G. Dentre os P2YR, os subtipos P2Y2 e P2Y4 vem sendo amplamente estudados em virtude de suas funções sobre diversos sistemas biológicos. Uma vez ativados pelo UTP, estes receptores promovem a ativação e inibição de canais iônicos, controlam o fluxo de íons através da membrana, induzem um aumento de cálcio intracelular, além de estimular a proliferação celular. Em vista disso, muitos grupos de pesquisa já vem estudando o P2Y2 e o P2Y4 como alvos terapêuticos para o tratamento de diversas doenças, tais como fibrose cística, doença do olho seco, doença de Alzheimer, entre outras. Entretanto, a escassez de moléculas com propriedade antagonista seletiva sobre estes receptores dificulta o avanço da caracterização de novos papéis funcionais associados a eles, e neste contexto, os produtos naturais podem atuar como uma importante fonte para a descoberta de compostos que apresentem a característica almejada Por isso, o objetivo deste trabalho foi padronizar uma metodologia de mensuração de cálcio intracelular induzido pelo UTP em células da linhagem de macrófagos murinos J774.G8 e realizar a triagem de extratos oriundos de produtos naturais a fim de identificar compostos com atividade antagonista sobre o P2Y2R e o P2Y4R. Para isso, foi padronizado um protocolo de carregamento celular com o indicador de cálcio Fluo-4AM com posterior leitura dos sinais de cálcio no FlexStation III em células J774.G8. A partir desta padronização foi realizada a caracterização dos subtipos de receptores P2 expressos nestas células que possuem vias de sinalização que aumentam o cálcio intracelular, além da triagem de 78 extratos de origem natural para averiguar a sua atividade antagonista sobre receptores P2YR ativados por UTP. Nesta triagem, identificamos 7 extratos com atividade antagonista sobre o aumento de cálcio induzido pelo UTP e que não demonstraram citotoxicidade após o tratamento de 15 e 60 minutos. Com isso, acreditamos que essa metodologia seja capaz de identificar novos antagonistas para estes receptores, o que irá contribuir significativamente para o campo de Farmacologia de Receptores Purinérgicos / The purinergic receptors are proteins expressed in plasma membrane of many cell types that are activated by extracellular purines and pyrimidines. They are classified in P1 and P2 receptors, according to physiological ligand. However, the P2R are further subdivided in two classes: P2X for ionotropic subtypes and P2Y for G-protein coupled ones. Among P2YR, the P2Y2 and P2Y4 subtypes has been widely studied due to their functions in many biological systems. Once activated by UTP, these receptors promote the activation and inhibition of ion channels, control the flow of ions through the membrane, induce an increase of intracellular calcium and stimulate the cell proliferation. In view of this, many research groups have been studying the P2Y2 and P2Y4 as therapeutic targets for the treatment of several diseases like Cystic Fibrosis, Dry Eye Disease, Alzheimer, among others. However, the lack of molecules with selective antagonist property on these receptors difficults the advancement of characterization of new functional roles associated with them, and in this context, natural products may act as an important source for the discovery of compounds that present this desired feature. Therefore, the aim of this study was to standardize a methodology for measurement of intracellular calcium mobilization induced by UTP in a murine macrophage cell line J774.G8 and perform the screening of extracts derived from natural products in order to identify compounds with antagonist activity on the P2Y2R and P2Y4R. For this, it was standardized a protocol of cell labeling with calcium indicator Fluo-4AM in J774.G8 cells with subsequent detection of calcium signals in FlexStation III. With this standardization, it was characterized the P2 receptors subtypes expressed in this cell line that have signaling pathways of increase of intracellular calcium and the screening of 78 extracts from natural origin to verify its antagonist activity on P2YR receptors activated by UTP. In this screening, we identified 7 extracts with antagonistic activity on the increase of calcium induced by UTP and they did not demonstrate cytotoxicity after treatment 15 to 60 minutes. Thus, we believe that this method is able to identify new antagonists to these receptors, which will significantly contribute to the Purinergic Receptors Pharmacology field.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2013-07-16T21:07:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 316601.pdf: 4663313 bytes, checksum: f2920336b77d7b730284c826aaed9c0e (MD5) / Uma série de 4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinonas dissubstituídas nas posições 4 e 6 do heterociclo foi preparada com bons rendimentos. A metodologia utilizada na síntese do anel di-hidropiridazinônico foi a de Tóth, na qual empregou-se derivados do ácido de Meldrum e numa sequência de quatro etapas reacionais obteve-se o sistema heterocíclico com sucesso. Os derivados monoalquilados do ácido de Meldrum foram obtidos exclusivamente com bons rendimentos, assim como os derivados dialquilados. Uma modificação na metodologia de síntese dos potenciais antagonistas do receptor B1 foi feita, partindo-se do fenol 9a para introdução de sistemas como fenilacético e p-toluenossulfonila. Diferentes grupos ácidos foram incorporados na posição 4 da estrutura do heterociclo culminando em di-hidropiridazinonas contendo a porção fenoxifenilacético e fenoxifenilmetiltetrazol. A obtenção das piridazinonas dissubstituídas foi alcançada a partir da oxidação dos derivados da 4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona. Os intermediários bem como os produtos finais foram devidamente caracterizados por espectrometria de IV, RMN de 1H e 13C.<br> / Abstract : A series of 4,6-dissubstituted-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones was prepared in good yields. The methodology employed on the synthesis of dihydropyridazinone ring was Tòth´s methodology, which made use of Meldrum´s acid derivates and in a four-step reaction sequence the heterocyclic system was sucessfully obtained. The monoalkylated derivates of Meldrum´s acid were obtained exclusively in good yields as well as the dialkylated derivates. A modification of the method of potencial receptor B1 antagonists synthesis was made, starting from phenol 9a to introduction of systems such as phenylacetic and p-toluenesulphonyl. Different acids groups were incorporated at position 4 of the heterocycle structure culminating in dihydropyridazinones containing the phenoxylphenylacetic group and the phenoxylphenyl group containing tetrazole. The obtation of dissubstituted pyridazinones derivates was achieved by oxidation reaction of 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones derivates. The intermediates compounds as well as the final products were characterized by IR, 1H and 13C NMR spectroscometry.

Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. / Made available in DSpace on 2012-10-18T17:22:40Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2016-01-09T01:31:09Z : No. of bitstreams: 1 147002.pdf: 1425789 bytes, checksum: 53f60dfeb07e444a00cc449cd88f68b7 (MD5)