Over the last years, varieties of technologies for biofilm analysis were developed and established. They work on different principles and deliver information about biofilms on different information levels. In this work, chip-calorimetry was applied as an analytical tool that measures heat produced from biofilms. Any change of metabolism in biofilms is reflected by a changed heat flow. The heat, which is the integral of the heat flow vs. time, is quantitatively related to the growth stoichiometry of the biofilm, as described by the Hess’ Law. The heat flow is related to the growth kinetics with the reaction heat as proportionality factor. The results from the calorimetric measurement thus, deliver general information about growth stoichiometry and kinetics. The other interpretation of calorimetric results bases on the assumed proportionality between heat flow and oxygen consumption rate (- 460 kJ/mol ). This ratio is called oxycaloric equivalent. Because in case of aerobic growth the majority of oxygen is consumed in catabolic processes during the electron transport phosphorylation, calorimetry is assumed to provide information about the catabolic side of the metabolism. The newly developed chip-calorimeter applied in this work is much more suitable for biofilm studies compared to conventional microcalorimeters due to the flow-through design of the calorimetric chamber. The measurement of undisturbed growing biofilms and the comparison with conventional biofilm analysis tools (i.e. plate counts, confocal laser scanning microscopy (CLSM), and the determination of intermediates’ concentrations (e.g. ATP)) demonstrate the proper functionality of the calorimetric method and the related cultivation procedure by delivering measurement results in the range of literature values. However, when the biofilms were challenged with antimicrobial agents i.e. antibiotics, bacteriophage, and predatory bacteria, the calorimetric results surprisingly deviated from the reference analyses. By combining the results of the calorimetric and reference analyses, additional information about the antimicrobial effects on biofilms can be acquired. Combination of heat measurement and plate counts, which is one of the most conventional approaches, demonstrated that antimicrobials (especially the bactericidal acting kanamycin) could cause the loss of culturability while the cells were still metabolically active. The measurement of ATP content resulted in values out of the typical range, which indicated that antimicrobial treatments disturbed the cellular ATP regulation and the ATP concentration was no longer linearly correlated to the cell number. ATP measurements are therefore not suitable for antimicrobial susceptibility testing. The comparison of heat profiles with the biovolume determined by quantification of microscopic images shows an elevated cell specific heat production rate after the introduction of some antimicrobials (antibiotics and bacteriophage). In case of antibiotics, this can be explained as a consequence of the bacterial defense mechanisms. Most of the described defense mechanisms against antibiotics need biological energy and therefore drive the electron transport phosphorylation (ETP). In case of biofilm treatments with bacteriophage, the trigger of increasing ETP might be the synthesis of phage proteins, hull material, and genetic information molecules. In aerobic conditions, oxygen is used as terminal electron acceptor. Elevated ETP leads therefore to an increase in oxygen consumption, which correlates to the heat production using oxycaloric equivalent as a factor. These correlations explain the increase of cell specific heat productions as biofilms were challenged by antibiotics and bacteriophage. However, also a decrease of specific heat production was observed (in case of predatory bacteria). Here, the predatory bacteria activity caused various damages in host cells, including the interruption of ETP. With these experiments, chip-calorimetry was demonstrated as a promising complementary tool in biofilm research, which provides deeper insights about metabolic activity and alterations. It benefits from the noninvasive handling and the online, real-time measurement that allow the method to be applied for monitoring purposes. Furthermore, its miniaturized dimension allows easy integration in more complex analytic systems and also reduces experiment costs with minimal media/chemical consumption. This thesis also demonstrates the potential development of chip-calorimetry to be more suitable for routine analyses. The use of superparamagnetic beads as matrix to grow biofilms allows regulated transfer of biofilm samples into and from the measurement chamber. This was an initial step towards automation and higher-throughput analysis. One further outcome of the thesis is based on the highly interesting fact about the elevated heat production rate of the host cells induced by the phage infection observed in the chip- calorimetric experiments. The volume specific detection limit of the chip-calorimeter is lower compared to a commercial microcalorimeter. Thus, the infection effect of phages was additionally measured in microcalorimeter to get better quantitative information about the thermal effect of the infection. The results showed that the immediate heat increase after the addition of phage into the solution of the host cells appeared to be quantitatively related to the infection factor, MOI (Multiplicity of Infection). Unfortunately, microcalorimetric measurements in closed ampoules are often subjected to the oxygen limitation. Thus, this problem of microcalorimetric measurement has been addressed. The combination of experimental results and mathematical modeling showed that the rate of metabolism in the static ampoules is defined by the diffusion rate of oxygen into media. This factor has to be considered while designing biological experiments in closed calorimetric measuring chambers and interpreting the calorimetric results for their biological meaning. Some possible solutions to overcome the oxygen bioavailability problem are e.g. to design the experiments with low biomass, or by using media with elevated density to float the biomass at the interface to air and thus to reduce the diffusion path.

Die Umsetzung des Park-Nucleotids zu Lipid I in der bakteriellen Zellwandbiosynthese wird durch das Enzym MraY katalysiert. Dieses Enzym ist ein interessantes, bisher ungenutztes Target für neuartige Antibiotika. In der vorliegenden Dissertation wurde das fluoreszenzmarkierte Park-Nucleotid, welches für MraY-Assays geeignet ist, totalsynthetisch dargestellt. Die Synthese konnte ausgehend von kommerziell erhältlichem N-Acetylglucosamin in 14 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 4 % erfolgreich durchgeführt werden. Dabei wurden einige Schritte auf Basis einer literaturbekannten Synthese gründlich optimiert und neue Wege zur Darstellung des Peptids und anschließender Kupplung mit einem Kohlenhydrat Baustein gefunden. Im Zuge dieser neuen Syntheseroute wurde die Uridindiphosphat-N-Acetylmuraminsäure, als Substrat für MurC-Assays, synthetisiert. Dies gelang in einer achtstufigen Synthese ausgehend von der geschützten N-Acetylmuraminsäure in einer Gesamtausbeute von 15 %. Die Muraymycine, eine Klasse von natürlichen Nucleosid-Antibiotika, inhibieren das Enzym MraY effizient. In dieser Dissertation wurde der Grundstein für die Synthese möglichst vielfältiger vereinfachter Muraymycin Analoga gelegt, welche potentielle Inhibitoren für MraY darstellen. Die Harnstoffpeptidseitenkette wurde variiert, um den Einfluss dieses Strukturbausteins auf die Inhibitor-Aktivität intensiver untersuchen zu können. Der Ersatz der anspruchsvoll zu synthetisierenden Aminosäure Epicapreomycidin durch die kommerziell erhältlichen Aminosäuren L-Lysin, L-Ornithin, L-Arginin, L-Alanin und L-Methionin konnte die Synthese der Harnstoffpeptidkette stark vereinfachen. Des Weiteren wurde durch eine stereospezifische Synthese die geschützte 2S,3S-Diaminohexansäure dargestellt, um das in den natürlichen Muraymycinen enthaltene L-Hydroxyleucin, welches häufig mit einer Fettsäure verestert ist, zu ersetzten. Dieses sollte durch den Austausch einer Esterbindung durch eine Amidbindung zu einer Stabilisierung der Muraymycin Derivate führen. Unter Verwendung des in dieser Dissertation beschriebenen Lysin-haltigen Harnstoffpeptids wurden vor kurzen vereinfachte Muraymycin-Analoga synthetisiert und IC50 Werte mittels eines fluoreszenzbasierten MraY-Assays bestimmt. Diese stark vereinfachten Verbindungen weisen bereits gute Inhibitor Aktivitäten auf. Durch die Kombination der verschiedenen, in dieser Arbeit synthetisierten Harnstoffpeptide und Aminosäuren mit unterschiedlichen Uridinderivaten kann zukünftig eine große Anzahl diverser potentieller Inhibitoren dargestellt werden.

Urban emissions of antibiotics into the environment have the potential to adversely affect terrestrial and aquatic organisms. Developed standardized test methods allow the quantification of the resulting ecotoxicological risk, which strongly relies on a comprehensive situation analysis by predicting or measuring a representative antibiotic concentration of interest. Predicting the input loads of antibiotics to wastewater treatment plants using secondary input data (e.g. prescriptions) is a reasonable method if no analytical data is available. The absence of such data poses the question of an aquired reasonable sample quantity to capture local seasonal differences in prescriptions as well as flow conditions within the catchment area. Both, the theoretical and measurement based determination of environmental concentrations have been scarcely verified in practice. Hence, high resolution prescription data in combination with an extensive monitoring campaign at the wastewater treatment plant Dresden-Kaditz (WWTP) were used as a basis to evaluate the reliability of predicting and measuring urban antibiotic emissions. As expected, the recovery of antibiotic input loads strongly varies among substances. The group of macrolides as well as sulfamethoxazole and trimethoprim were almost fully recovered whereas nearly all substances of the beta-lactam family exhibit high elimination rates during the wastewater transport in the sewer system. Yet other antibiotics (e.g. fluoroquinolones) show distinct fluctuations through the year, which was not obvious from relatively constant prescriptions. The latter substances are an example that available data are not per se sufficient to predict the actual release into the environment which, in certain cases, emphasizes the necessity of adequate measuring campaings. The extensive data pool of this study was hence used to calculate the necessary number of samples to determine a representative annual mean load to the WWTP. Based on the applied approach, a minimum number of 20 to 40 samples per year is proposed to reasonably estimate a representative annual input load of antibiotics and other micropollutants. Regarding the WWTP, the mass flow analysis revealed that macrolides, clindamycin/ clindamycin-sulfoxide and trimethoprim were mainly released with the effluent, while penicillins, cephalosporins as well as sulfamethoxazole were partly degraded in the studied WWTP. Levofloxacin and ciprofloxacin are the only antibiotics under investigation with a significant mass fraction bound to primary, excess and digested sludge. In this context, the sludge concentrations are considered to be highly inconsistent which leads to questionable results. It remains unclear whether the inconsistencies are due to insufficiencies in sampling and/or analytical determination or if the fluctuations can be considered reasonable for digesters. Subsequently, verified antibiotic loads were evaluated regarding their ecotoxicological effects in the aquatic environment. Two approaches were applied (1) to address the ecological impact on individual trophic levels algae, daphnia and fish, and (2) to assess the possible synergistic potential of antibiotic combinations. Ciprofloxacin, levofloxacin and the group of cephalosporins showed to significantly affect the aquatic environment. They either have the highest impact on (one of) the lowest trophic level(s) or disproportionately increase the ecotoxicological risk due to their synergistic characteristics. In this regard, the deficiencies regarding the input prediction of these antibiotics is of particular concern. The underestimation of such critical mass flow conditions weakens the approach of assessing environmental risks on the basis of secondary data like prescriptions. Hence, efforts must be made to further develop the projection model by improving the quality of secondary data, identifying additional emitters and understanding possible retention and degradation dynamics of antibiotics within the sewer system. / In der Humanmedizin eingesetzte Antibiotika werden im menschlichen Körper nicht vollständig metabolisiert und gelangen über die Ausscheidungen in das kommunale Abwasser. In der Kläranlage erfolgt nur eine unvollständige Elimination dieser Stoffe, so dass der Kläranlagenablauf einen Hot Spot für Antibiotikaemissionen in die Umwelt darstellt. Das induzierte ökotoxikologische Risiko kann anhand standardisierter Testverfahren und allgemein anerkannter Bewertungsansätze für Einzelsubstanzen abgeschätzt werden. Erfolgt jedoch die Betrachtung von Antibiotikagemischen, wie es für den gereinigten Ablauf einer Kläranlage sinnvoll ist, sind aufgrund zumeist unspezifischer Wirkmechanismen und dem Mangel an repräsentativen Daten eine Reihe von Vereinfachungen und Annahmen zu treffen. Es besteht in der Folge die Gefahr einer Unterschätzung des durch Substanzgemische hervorgerufenen ökotoxikologischen Risikos. Eine vielversprechende Möglichkeit den Entscheidungsprozess über mögliche Vermeidungs- und Eliminationsmaßnahmen zu unterstützen besteht in der Priorisierung von Antibiotika entsprechend ihres Effektpotentials. Hierbei sind Substanzen zu identifizieren, die den größten Einfluss auf die Nahrungskette im Gewässer bzw. das höchste (negative) Synergiepotential mit anderen Substanzen aufweisen. Die Verringerung dieser Substanzen führt zu einer hohen ökologischen Effektivität und Effizienz der eingesetzten Mittel. Wie im Fall des klassischen Bewertungsansatzes, ist auch für den Priorisierungsansatz eine umfängliche und zuverlässige Situationsanalyse die Grundvoraussetzung für verwertbare Ergebnisse. Die Situationsanalyse beruht auf der analytischen Bestimmung bzw. der Abschätzung von emittierten Antibiotikafrachten zur Berechnung von repräsentativen Umweltkonzentrationen. Analytisch ermittelte Umweltkonzentrationen vieler Antibiotika weisen aufgrund saisonaler Verschreibungsmuster eine hohe zeitliche und räumliche Variabilität auf. Die für eine adäquate Erfassung der Situation notwendigen Messkampagnen sind kostenintensiv, wobei die tatsächlich notwendige Häufigkeit der Probenahme von zumeist nicht hinreichend bekannten substanzspezifischen Informationen, wie der chemischen Stabilität im Rohabwasser und der saisonal beeinflussten Applikation, abhängt. Alternativ können Antibiotikaeinträge in die Kanalisation anhand von Verschreibungsdaten abgeschätzt und mit Hilfe von Stoffflussanalysen (SFA) zur ökotoxikologischen Bewertung herangezogen werden. Eine vom Umfang befriedigende, direkte Gegenüberstellung von prognostizierten und analytisch ermittelten Frachten ist bisher jedoch nicht erfolgt, so dass die Verifizierung dieses Ansatzes noch aussteht. Für den Fall einer bestehenden Verschreibungspflicht für Antibiotika besitzen Verschreibungsdaten eine vergleichsweise hohe zeitliche und räumliche Informationsgüte. In Verbindung mit einer an diese Datenqualität angepassten Messkampagne, ergibt sich die Möglichkeit einer detaillierten SFA mit substanzspezifischer Bewertung der Eignung des Prognoseansatzes. Die am Beispiel der Stadt Dresden durchgeführte Bewertung des Prognoseansatzes fußt auf einer 15-monatigen Messkampagne und den für das Einzugsgebiet der Zentralkläranlage Dresden-Kaditz verfügbaren Verschreibungsdaten der AOK PLUS. Erwartungsgemäß ergibt der Abgleich von erwarteten und analytisch ermittelten Frachten eine starke Variation der für den Zulauf der Kläranlage ermittelten Wiederfindungsdaten verschiedener Substanzen. Die analytisch ermittelten Frachten von Sulfamethoxazol, Trimethoprim sowie der Gruppe der Makrolid-Antibiotika entsprechen nahezu den prognostizierten Mengen. Die Beta-Laktam-Antibiotika unterliegen bereits während des Abwassertransports einer umfänglichen, zumeist biologisch bedingten, Elimination, was zu hohen Unterbefunden im Zulauf der Kläranlage führt. Andere Substanzen hingegen (z.B. Fluorchinolone) weisen messtechnisch eine signifikante Jahresdynamik auf, die aufgrund der weitgehend konstanten Verschreibung in dieser Ausprägung nicht zu erwarten ist. Die Auswertung zuletzt genannter Substanzen zeigt deutlich, dass die Nutzung von Verschreibungsdaten nicht per se ausreicht, um die Emission von Antibiotika (und anderer Pharmazeutika) sowie die sich daraus ergebenden Umweltkonzentrationen mit ausreichender Sicherheit prognostizieren zu können. Für eine nachgelagerte ökotoxikologische Bewertung ist in diesen Fällen die Durchführung von Messungen unumgänglich. Zur effizienten Planung derartiger Kampagnen wurde der umfassende Datenpool dieser Studie hinsichtlich der erforderlichen Probenanzahl zur Bestimmung einer repräsentativen mittleren Jahresfracht ausgewertet. Es ergibt sich ein Minimum von 20 bis 40 homogen über das Jahr verteilten Proben, um die jährlich in die Kläranlage eingetragene Fracht an Antibiotika bzw. anderer Mikroschadstoffe mit ausreichender Sicherheit abschätzen zu können. Im Rahmen der SFA in der Kläranlage Dresden-Kaditz wird deutlich, dass Makrolide, Clindamycin und dessen Humanmetabolit Clindamycin-Sulfoxid sowie Trimethoprim in der nahezu keiner Elimination unterliegen, wohingegen Penizilline, Cefalosporine und auch Sulfamethoxazol teilweise bis vollständig abgebaut werden. Mit Levofloxacin und Ciprofloxacin handelt es sich um die einzigen untersuchten Antibiotika, welche zu einem signifikanten Massenanteil an Primär-, Überschuss- und Faulschlamm gebunden vorgefunden werden. Aufgrund der hohen Relevanz dieses Eliminationspfades für die zuvor genannten Antibiotika bedarf die Beobachtung von z. T. widersprüchlichen Schwankungen einer kritischen Betrachtung der Ergebnisse. Es ist nicht abschließend geklärt, ob die beobachteten Fluktuationen auf eine unzureichende Qualität der Probenahme und/oder der Analytik zurückzuführen sind oder sich die Schwankungen in einem für Faulbehälter tolerierbaren Bereich befinden. Im Anschluss an die verifizierten Antibiotikaemissionen erfolgte die Priorisierung der betrachteten Antibiotika nach ihrem ökotoxikologischen Effektpotential. Zum einen wurde der ökologische Einfluss auf verschiedene, die Nahrungskette bildende trophische Ebenen (Alge, Daphnie, Fisch) untersucht. In Anlehnung an die humanmedizinische Kombinationstherapie erfolgte im zweiten Ansatz die Beurteilung der Antibiotika hinsichtlich ihres möglichen Potentials zur Verstärkung von negativen Effekten durch das gleichzeitige Auftreten mit anderen Substanzen. Für Ciprofloxacin, Levofloxacin und die Gruppen der Makrolide und Cefalosporine konnten signifikante Beeinträchtigungen der aquatischen Umwelt nachgewiesen werden. Diese Stoffe und Stoffgruppen führten im Rahmen der untersuchten Substanzen entweder zur höchsten Schadwirkung gegenüber der niedrigsten trophischen Ebene oder besitzen das höchste Synergiepotential in Kombination mit anderen Substanzen. Die Auswertung der SFA bestätigt die grundsätzliche Eignung der Verschreibungsdaten sowie des entwickelten Prognosemodells zur Vorhersage von Antibiotikaemissionen im urbanen Raum. Die Stoffflussanalyse stellt somit ein strategisches, im Vergleich zur Messung kostengünstiges Instrument zur Identifikation von Hot Spots der Antibiotikaemission dar und erleichtert die Entscheidungsfindung für monetär aufwendige Reduktionsmaßnahmen am Ort der Entstehung oder in der Kläranlage (z.B. 4. Reinigungsstufe). Die Vorgehensweise zur Priorisierung von Substanzen hinsichtlich ihres ökotoxikologischen Effektpotentials eignet sich sehr gut, Antibiotika mit dem höchsten Schadpotential zu identifizieren. Die Verschneidung der Kenntnis dieser Substanzen mit den Ergebnissen der SFA macht deutlich, dass mit Ausnahme der Makrolide, alle ökotoxikologisch priorisierten Antibiotika eine mangelhafte Prognosefähigkeit aufweisen. Die unvollständige Abbildung kritischer Stoffströme, wie z.B. Frachtspitzen, führt insbesondere im Fall der ökotoxikologisch priorisierten Substanzen zu einer Minderung der Aussagekraft des auf Verschreibungsdaten beruhenden Prognoseansatzes. An diesem Punkt ist in zukünftigen Betrachtungen anzusetzen, um die Qualität von Verschreibungsdaten zu verbessern, potentiell nicht erfasste Emittenten in die Betrachtungen einzubeziehen, sowie die Dynamik der Rückhalte- und Eliminationsprozesse in der Kanalisation adäquat beschreiben zu können. Die ergänzende Betrachtung weiterer Anlagentechnologien (z.B. Festbettreaktoren) kann zur Bestätigung der am Beispiel der Kläranlage Dresden-Kaditz gewonnenen Ergebnisse beitragen bzw. Unterschiede bei der Elimination von Antibiotika das Potential, die Problematik der Antibiotika und anderer Mikroschadstoffe bereits während der Planung von Abwasseranlagen berücksichtigen zu können.

Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biological and Medical Sciences Student: Bc. Lucie Polenová Supervisor: MUDr. Pavla Paterová Title of diploma thesis: Detection of methicillin - resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in Hospital České Budějovice, a. s. and in University Hospital Hradec Králové The resistance of microbes to antibiotics belongs to worldwide health problems. Infections, which are caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), occur mainly in hospitals. It is because of incorrect and excesive consumption of antibiotics. Insufficient observance of hygienic-epidemiological measures helps to spread resistant strains. Background: The aim of the study was to determine the incidence of MRSA strains in two Czech hospitals - in Hospital České Budějovice, a.s. and in University Hospital Hradec Králové. To compare results with figures in the previous years and sort isolated strains by different characteristics in both hospitals. Methods: Results of the study are based on retrospective data analysis from electronic database. All data from hospitalized patients or outpatients during 1.1.2015 - 31.12.2015 with isolation of MRSA were counted. Processing and cultivation of isolates were made by standard microbiology measures. Strains,...

I examensarbetet Det post-antibiotiska köket har samhällsfrågan om antibiotikaresistens undersökts ur ett designperspektiv. Detta för att uppmärksamma och sprida kunskap om problemet med den ökande resistensen och den nutida konsumtionen av läkemedlet. Designmetoden som använts är spekulativ design och syftet har varit att tillverka fem objekt som skall påverka och motivera en publik till att förändra den aktuella användningen av mirakelmedicinen. Genom grundliga efterforskningar om problematiken och om en framtid utan antibiotika har ett scenario formulerats. Detta scenario utspelar sig 30 år framåt i tiden, år 2049, i en värld där det inte längre finns fungerande antibiotika. Hur utförs en vardagsaktivitet, som att laga spagetti och köttfärssås, när ett litet sår kan leda till en dödlig infektion? Baserat på efterforskningar, workshops och samtal kunde köksobjekten fastställas; en kniv som minskar risken för stick- och skärskador, skyddande handskar, halkfria skor, en ansiktsmask och bakteriekryddor. Objekt som kan bli en del av det post-antibiotiska köket och vardagslivet om vi inte ändrar vårt nutida beteende. / In the degree work The Post-Antibiotic Kitchen the societal issue concerning antibiotic resistance has been explored through design. The purpose of the project has been to bring attention and spread knowledge about the growing resistance and current consumption of antibiotics. Speculative design has been the used design method and the goal has been to create five objects that will influence and motivate an audience to change the present usage of antibiotics. Through thorough research on the issue and on a future without antibiotics, a scenario has been formulated. The scenario takes place 30 years in the future, in 2049, in a world where there are no longer any functioning antibiotics. How will a day to day activity, such as cooking a meal, be performed when a small cut could lead to a deadly infection? Based on research, workshops and conversations five objects were created; a knife to prevent cut- and stab injuries, protective gloves, non-slip shoes, a face-guard and bacteria spices. Five objects that could be a part of the post-antibiotic kitchen and the daily life unless we change our current behavior today. / <p>Posten kompletterad 20190813 med uppdaterad version av uppsatsen.</p>

Bakgrund: Infektion med Helicobacter pylori är vanligt förekommande världen över. Forskning pekar på att låg socioekonomisk status, trångboddhet och dålig hygien tycks gynna smitta med Helicobacter pylori. Helicobacter pylori infekterar magsäckens och/eller tolvfingertarmens slemhinna, vilket kan resultera i magsår och gastrit. Därmed bör behandling sättas in efter påvisad infektion med Helicobacter pylori, för att förebygga risken att magsäckscancer utvecklas. Behandling vid infektion orsakad av Helicobacter pylori innefattar oftast trippelterapibehandling bestående av protonpumpshämmare samt två olika antibiotikum. Forskning pekar på att probiotika har positiva effekter i behandling mot Helicobacter pylori. Syfte: Uppsatsen syftar till att undersöka och redogöra för om trippelterapibehandling i kombination med probiotika är en effektivare behandling hos patienter infekterade med Helicobacter pylori, än enbart trippelterapibehandling. Metod: Studien är designad som en litteraturstudie. I studien granskades sex stycken vetenskapliga, randomiserade, kliniskt prövade originalartiklar. Litteratursökningen genomfördes i databasen PubMed. Resultat: Fyra av studierna visade en signifikant skillnad mellan interventionsgruppen som tilldelats probiotika + trippelterapibehandling, och kontrollgruppen som enbart tilldelats trippelterapibehandling. Slutsats: Slutsatsen är att probiotika kombinerat med trippelterapibehandling är något effektivare än enbart trippelterapibehandling. För- och efterbehandling med probiotika i samband med en trippelterapibehandling gav störst effekt. Ytterligare studier krävs för att säkerställa effekten av probiotika vid en trippelterapibehandling. / Background: Being infected by Helicobacter pylori is very common all around the world. Research indicates that low socioeconomic status, overcrowding and bad hygiene most likely increases the risk of being infected by Helicobacter pylori. Helicobacter pylori infects the stomach and/or duodenal mucosa, which can result in a gastric ulcer and gastritis. Therefore, treatment should be instituted directly after Helicobacter pylori has been detected, to reduce the risk of developing gastric cancer. Treatment for a infection caused by Helicobacter pylori often involves a triple therapy treatment consisting of a proton-pump inhibitor and two different types of antibiotics. Research indicates that probiotics could have positive effects regarding treatment against Helicobacter pylori. Aim: The aim of this study is to examine if triple therapy treatment in combination with probiotics is a more effective treatment for patients infected by Helicobacter pylori, than with triple therapy treatment alone. Method: This study is designed as a literature study. Six different scientific, randomized, clinically tested original articles were examined. The literature search was conducted in the database PubMed. Result: There was a significant difference in four studies between the intervention group, which was assigned probiotics + triple therapy, and the control group, which was assigned only triple therapy treatment. Conclusion: The conclusion is that probiotics combined with triple therapy treatment is somewhat more effective than triple therapy treatment alone. A treatment with probiotics before and after a treatment with triple therapy treatment gave the largest effect. Further studies are needed to ensure the effect of probiotics with a triple therapy treatment.

<p>Care and treatment of women with inflammatory symptoms of the breast during lactation</p><p>Inflammation of the breast during lactation causes considerable discomfort to mothers and carries a risk of early abandonment of breastfeeding. Little is known about the effects of care interventions, including acupuncture, used for these mothers or about mothers’ experiences of the complaint. Aim: to study care and treatment given at a midwife-led breastfeeding clinic to mothers with inflammatory symptoms of the breast during lactation, to gain knowledge of mothers’ experiences of being afflicted by breast inflammation and to investigate factors which may be associated with the development of breast abscess. Methods: method triangulation was used to study different aspects of the phenomenon of inflammatory symptoms of the breast during lactation; two randomised controlled trials I (n = 88) and II (n = 210), a descriptive study III (n = 210), an interview study with a Grounded Theory approach IV (n = 14), and a population-based register study V (n = 1,454,068 singleton deliveries). Results: mothers’ symptoms were more effectively relieved when acupuncture was used but acupuncture treatment did not shorten contact with health services. Nine percent (I) and 15 % (II) respectively, of mothers were prescribed antibiotics. Twelve percent experienced renewed symptoms requiring health care contact within 6 weeks (III). Seven mothers (0.1% of breastfeeding mothers) developed breast abscess, which was comparable to the figure in the population-based study (V). The presence of Group B streptococci in the breast milk was related to longer contact with health care (II). Mothers’ “will to breastfeed” may make it possible for them to withstand physical and emotional difficulties caused by the illness. Mothers considered access to clinical expertise to be an important factor in their care (IV). Primiparous mothers, those over the age of 30 years and those who give birth after 41 weeks gestation appear to be at a significantly increased risk for the development of breast abscess (V).</p><p>Conclusions: mothers’ symptoms were more effectively dissipated when acupuncture treatment was used. However, acupuncture treatment did not shorten mothers’ contact with health care services. Interventions, including acupuncture treatment for relief of symptoms may help mothers to withstand their discomfort and await the body’s own anti-inflammatory response and therefore make it possible to substantially reduce the use of antibiotic therapy for this group. The results indicate a need for a better understanding of the influence on breastfeeding of hormones administered to birthing and breastfeeding women. The availability of immediate clinical expertise is an important factor for these mothers, which health care planners should be aware of. Information on potential breastfeeding problems should be improved.</p><p>Key words: acupuncture, antibiotics, breast abscess, breastfeeding, care interventions, inflammatory symptoms, lactation mastitis</p> / <p>Vård och behandling av kvinnor med inflammation i brösten under amningsperioden</p><p>Bröstinflammation orsakar stort obehag för ammande mödrar och innebär en risk för att amning avslutas i förtid. Det finns ringa kunskap om effekterna av interventioner, inkluderande akupunktur, som används vid vård av dessa kvinnor. Det saknas även kunskap om mödrarnas upplevelser av bröstinflammation. Syfte: att studera vård och behandling av kvinnor med bröstinflammation vid en amningsmottagning ledd av barnmorskor, att utveckla kunskap om mödrars upplevelser av att vara drabbad av bröst inflammation samt att undersöka faktorer som kan ha betydelse för utvecklandet av bröstabscess. Metoder: metodtriangulering användes för att studera olika aspekter av fenomenet bröstinflammation under amningsperioden; två randomiserade kontrollerade studier I (n = 88) and II (n = 210), en deskriptiv studie III (n = 210), en intervjustudie med en grounded theory ansats IV (n = 14) och en populationsbaserat registerstudie V (n = 1 454 068 enkelbörds förlossningar). Resultat: mödrarnas symptom lindrades mer effektivt med akupunktur akupunkturbehandling men förkortade inte deras kontakt med vården. Nio procent (I) respektive 15 % (II) av mödrarna fick antibiotika. Tolv procent fick recidiv vilket föranledde kontakt med vården inom 6 veckor (III). Sju mödrar (0,1 % av ammande mödrar) utvecklade bröstabscess (II), vilket överensstämde med resultat i den populationsbaserade studien (V). Förekomsten av Grupp B streptococcer i bröstmjölken var relaterad till längre vårdkontakt (II). Mödrarnas viljan att amma kan göra det möjligt för dem att uthärda fysiska och emotionella svårigheter som sjukdomen innebär (IV). Tillgång till klinisk expertis var en viktig del av vården för dessa kvinnor. Att vara förstföderska kan innebära en något större risk för utveckling av bröstabscess. Mödrar över 30 år samt de som föder efter graviditetsvecka 41 har också en ökad risk för abscess (V).</p><p>Slutsatser: mödrarnas symptom lindrades mer effektivt när akupunktur användes. Kontakten med vården blev dock inte förkortad av akupunkturbehandling. Interventioner som inkluderar akupunkturbehandling kan tillåta mödrar att invänta kroppens anti-inflammatoriska respons och kan därför möjliggöra en avsevärd minskning av antibiotika terapi för dessa mödrar. Resultaten visar behov av att bättre förstå hur amning påverkas av hormoner administrerade till kvinnor under förlossningsarbete och amningen. Tillgång till omedelbar klinisk expertis är en viktig faktor för dessa mödrar vilket hälso- och sjukvårdsplanerare bör vara medvetna om. Förbättrad information angående potentiella amningsproblem bör eftersträvas.</p><p>Nyckelord: akupunktur, amning, antibiotika, bröstabscess, bröstinflammation, interventioner, mastit, mjölkstockning</p>

Care and treatment of women with inflammatory symptoms of the breast during lactation Inflammation of the breast during lactation causes considerable discomfort to mothers and carries a risk of early abandonment of breastfeeding. Little is known about the effects of care interventions, including acupuncture, used for these mothers or about mothers’ experiences of the complaint. Aim: to study care and treatment given at a midwife-led breastfeeding clinic to mothers with inflammatory symptoms of the breast during lactation, to gain knowledge of mothers’ experiences of being afflicted by breast inflammation and to investigate factors which may be associated with the development of breast abscess. Methods: method triangulation was used to study different aspects of the phenomenon of inflammatory symptoms of the breast during lactation; two randomised controlled trials I (n = 88) and II (n = 210), a descriptive study III (n = 210), an interview study with a Grounded Theory approach IV (n = 14), and a population-based register study V (n = 1,454,068 singleton deliveries). Results: mothers’ symptoms were more effectively relieved when acupuncture was used but acupuncture treatment did not shorten contact with health services. Nine percent (I) and 15 % (II) respectively, of mothers were prescribed antibiotics. Twelve percent experienced renewed symptoms requiring health care contact within 6 weeks (III). Seven mothers (0.1% of breastfeeding mothers) developed breast abscess, which was comparable to the figure in the population-based study (V). The presence of Group B streptococci in the breast milk was related to longer contact with health care (II). Mothers’ “will to breastfeed” may make it possible for them to withstand physical and emotional difficulties caused by the illness. Mothers considered access to clinical expertise to be an important factor in their care (IV). Primiparous mothers, those over the age of 30 years and those who give birth after 41 weeks gestation appear to be at a significantly increased risk for the development of breast abscess (V). Conclusions: mothers’ symptoms were more effectively dissipated when acupuncture treatment was used. However, acupuncture treatment did not shorten mothers’ contact with health care services. Interventions, including acupuncture treatment for relief of symptoms may help mothers to withstand their discomfort and await the body’s own anti-inflammatory response and therefore make it possible to substantially reduce the use of antibiotic therapy for this group. The results indicate a need for a better understanding of the influence on breastfeeding of hormones administered to birthing and breastfeeding women. The availability of immediate clinical expertise is an important factor for these mothers, which health care planners should be aware of. Information on potential breastfeeding problems should be improved. Key words: acupuncture, antibiotics, breast abscess, breastfeeding, care interventions, inflammatory symptoms, lactation mastitis / Vård och behandling av kvinnor med inflammation i brösten under amningsperioden Bröstinflammation orsakar stort obehag för ammande mödrar och innebär en risk för att amning avslutas i förtid. Det finns ringa kunskap om effekterna av interventioner, inkluderande akupunktur, som används vid vård av dessa kvinnor. Det saknas även kunskap om mödrarnas upplevelser av bröstinflammation. Syfte: att studera vård och behandling av kvinnor med bröstinflammation vid en amningsmottagning ledd av barnmorskor, att utveckla kunskap om mödrars upplevelser av att vara drabbad av bröst inflammation samt att undersöka faktorer som kan ha betydelse för utvecklandet av bröstabscess. Metoder: metodtriangulering användes för att studera olika aspekter av fenomenet bröstinflammation under amningsperioden; två randomiserade kontrollerade studier I (n = 88) and II (n = 210), en deskriptiv studie III (n = 210), en intervjustudie med en grounded theory ansats IV (n = 14) och en populationsbaserat registerstudie V (n = 1 454 068 enkelbörds förlossningar). Resultat: mödrarnas symptom lindrades mer effektivt med akupunktur akupunkturbehandling men förkortade inte deras kontakt med vården. Nio procent (I) respektive 15 % (II) av mödrarna fick antibiotika. Tolv procent fick recidiv vilket föranledde kontakt med vården inom 6 veckor (III). Sju mödrar (0,1 % av ammande mödrar) utvecklade bröstabscess (II), vilket överensstämde med resultat i den populationsbaserade studien (V). Förekomsten av Grupp B streptococcer i bröstmjölken var relaterad till längre vårdkontakt (II). Mödrarnas viljan att amma kan göra det möjligt för dem att uthärda fysiska och emotionella svårigheter som sjukdomen innebär (IV). Tillgång till klinisk expertis var en viktig del av vården för dessa kvinnor. Att vara förstföderska kan innebära en något större risk för utveckling av bröstabscess. Mödrar över 30 år samt de som föder efter graviditetsvecka 41 har också en ökad risk för abscess (V). Slutsatser: mödrarnas symptom lindrades mer effektivt när akupunktur användes. Kontakten med vården blev dock inte förkortad av akupunkturbehandling. Interventioner som inkluderar akupunkturbehandling kan tillåta mödrar att invänta kroppens anti-inflammatoriska respons och kan därför möjliggöra en avsevärd minskning av antibiotika terapi för dessa mödrar. Resultaten visar behov av att bättre förstå hur amning påverkas av hormoner administrerade till kvinnor under förlossningsarbete och amningen. Tillgång till omedelbar klinisk expertis är en viktig faktor för dessa mödrar vilket hälso- och sjukvårdsplanerare bör vara medvetna om. Förbättrad information angående potentiella amningsproblem bör eftersträvas. Nyckelord: akupunktur, amning, antibiotika, bröstabscess, bröstinflammation, interventioner, mastit, mjölkstockning

Ziel der Dissertation war die enantioselektive Totalsynthese des aus Streptomyces alboniger und Streptomyces aurantiacus isolierten Makrodiolids Pamamycin-607 (1a). Neben ungewöhnlichen autoregulatorischen und anionophoren Eigenschaften zeigt der 16-gliedrige Makrocyclus 1a, der sich aus den beiden Hydroxysäuren 48 (&amp;quot;larger fragment&amp;quot;) und 49 (&amp;quot;smaller fragment&amp;quot;) zusammensetzt, eine ausgeprägte antibiotische Wirkung gegen Gram-positive Bakterien inklusive multipel-antibiotikaresistenter Stämme von Mycobacterium tuberculosis, sowie gegen einige phytopathogene Pilze. Derzeit arbeiten mehrere Gruppen an der Synthese dieser Verbindung, die bislang jedoch noch nicht erreicht werden konnte. Der in dieser Arbeit verfolgte Syntheseweg basiert entscheidend auf einem zuvor in der Arbeitsgruppe entwickelten generellen Zugang zu Actinsäuren und deren Analoga unter Nutzung neuer Methoden zur Darstellung und Elaboration von Sultonen als Schlüsseltransformationen. Ausgehend von Furan und enantiomerenreinem (S)-1,2-Epoxypentan konnte so durch die erstmalige Anwendung dieser sechsstufigen Sequenz ein effizienter Zugang zu dem Hydroxymethylester 62 erarbeitet werden. Die Umwandlung dieses Actinsäurederivates 62 in das Hydroxyalkylfuran 50, das den Ausgangspunkt für eine iterative Anwendung der oben erwähnten Sultonroute bildet, gelang in sechs Schritten durch Nutzung einer diastereoselektiven Hydroborierung unter Vermeidung von 1,3-Allylspannung als Schlüsselschritt. Ausgehend von 50 konnte das larger fragment von Pamamycin-607, das auch als Baustein homologer Pamamycine dient, in weiteren sechs Schritten synthetisiert werden. Dazu wurde nach intensiver Optimierungsarbeit wiederum der oben erwähnte Zugang zu Actinsäurederivaten in modifizierter Form genutzt. Das smaller fragment 49, welches lediglich das C-2-Epimere von 62 darstellt, ließ sich ebenfalls durch Anwendung der Sultonroute generieren. Der für Actinsäuren ungewöhnlichen Konfiguration an C-2 musste dabei durch eine leichte Abänderung der Sequenz Rechnung getragen werden. Ausgehend von literaturbekanntem 2-Brom-4-methylfuran gelangt man so in sechs Schritten zum Methylester des smaller fragment 7. Eine mit der Yamaguchi-Cyclisierung der aus 62 generierten Säure einhergehende Epimerisierung an C-2 ermöglichte nach Öffnung des resultierenden Monolactons unter Lewis-Säurekatalyse eine Verkürzung der Synthese des smaller fragment von Pamamycin-607 auf drei Schritte. Weitere Untersuchungen ergaben, dass 62 nach basischer Äquilibrierung mit DBU und flashchromatographischer Trennung der resultierenden 1:1-Epimerenmischung sogar direkt in den Methylester des smaller fragment 7 überführt werden kann. Während die Yamaguchi-Veresterung des hydroxylgeschützten smaller fragment mit carboxylgeschütztem larger fragment sehr effizient zum Kupplungsprodukt führte, ergab die Cyclisierung nach Entfernung der Schutzgruppen lediglich eine Mischung aus 2-epi-Pamamycin-607 und 2,2'-bisepi-Pamamycin-607. Durch Abbau von natürlichem Pamamycin konnte jedoch ein sechsstufiger Zugang zur Cyclisierungsvorstufe erarbeitet werden, wodurch weitere Untersuchungen zur abschließenden Cyclisierung erleichtert werden. Des weiteren gelang es, im Rahmen der Untersuchungen zur Chemie der Actinsäuren ausgehend von 62 einen generellen Zugang zu den korrespondierenden Aminoactinsäuren zu erarbeiten, die als Ausgangspunkt für die Synthese von Azamakrocyclen dienen können.

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