OBJETIVOS: El objetivo de este trabajo es evaluar la validez de la citología convencional y la colposcopía como pruebas de detección precoz de displasia moderada, severa, carcinoma in situ o carcinoma invasivo de cérvix. MÉTODOS: Se realizó un estudio tranversal de tipo retrospectivo. La población estuvo conformada por pacientes que requirieron ser sometidas a CONO LEEP durante el periodo 2012 a 2015 en el INMP. Se realizó una revisión las historias clínicas para obtener una muestra siguiendo los criterios de inclusión y exclusión. Para poder evaluar la validez de ambas pruebas, se realizó el cálculo de la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de las pruebas. Para ello se tomó como punto de corte a la displasia moderada (NIC II) o una lesión mayor para considerar un resultado positivo. Para comparar ambas pruebas, se realizó una comparación del área bajo la curva de ROC (AUC) de dichas pruebas. RESULTADOS: La citología presenta una sensibilidad de 39.66%, una especificidad de 91.38%, un valor predictivo positivo de 82.14%, un valor predictivo negativo de 60.23%. La colposcopía presenta una sensibilidad de 77.59%, una especificidad de 63.79%, un valor predicitivo positivo de 68.18% y un valor predictivo negativo 74%. El área bajo la curva de ROC de la colposcopía con un valor de 0.7201 fue mayor al área bajo la curva de ROC de la citología con valor de 0.6892, lo que sugiere una mejor capacidad de discriminación de la enfermedad. CONCLUSIONES: La citología y la colposcopía son pruebas con utilidad clínica para la detección de displasia moderada, displasia severa, carcinoma in situ y carcinoma invasor. La citología presenta una baja sensibilidad por el alto índice de falsos negativos posiblemente por una baja calidad en el procedimiento de la prueba. Palabras clave: Citología cervical, colposcopía, lesiones intraepiteliales de alto grado, validez diagnóstica. / --- OBJECTIVES: To assess the validity of Pap smear and colposcopy as screening tests for moderate dysplasia, severe dysplasia, carcinoma in situ or cervical cancer. METHODS: A cross-sectional retrospective study was performed. The population consisted of patients who required treatment under LEEP conization in the period 2012-2015. A review of medical records was conducted to obtain a sample by following the criteria of inclusion and exclusion. The estimation of sensitivity, specificity, positive and negative predictive value of the tests were performed in order to assess the validity of both tests. For this purpose it was taken as a cutpoint to moderate dysplasia (CIN II) or a greater injury to consider a positive result. To compare both tests, a comparison of the area under the ROC curve (AUC) of such tests was developed. RESULTS: Sensibility, specificity, positive predictive value and negative predictive value of Pap smear were 39.66%, 91.38%, 82.14%, 60.23% respectively. Sensibility, specificity, positive predictive value and negative predictive value of colposcopy were 77.59%, 63.79%, 68.18%, 74% respectively. The area under ROC curve of colposcopy was 0.7201 was greater than the area under ROC curve of cytology which had a value of 0.6892, suggesting a better ability of discrimination of the disease. CONCLUSIONS: Pap smear and colposcopy are clinically useful tests for detecting moderate dysplasia, severe dysplasia, carcinoma in situ and invasive carcinoma. Cytology has a low sensitivity for the high rate of false negatives possibly because of a low quality in the test procedure. Keywords: Pap smear, colposcopy , high-grade intraepithelial lesions , diagnostic validity. / Tesis

La Psicooncología constituye una rama de la Medicina conductual que se ocupa de las relaciones entre el comportamiento y los estados de salud. El cáncer en general en nuestro país constituye un problema de salud pública que afecta con más frecuencia a mujeres, y que cuantitativamente es importante y cualitativamente temida. “La incidencia del cáncer en los países desarrollados es casi un 40% superior a la de los países subdesarrollados”. “Se estima que el 15% de las muertes que se producen en el mundo son debidas al cáncer, y que estos índices cada año aumentan”. La presente investigación toma como unidad de análisis a pacientes con cáncer de mama que han sido intervenidas en cirugía de conservación y aquellas que han sido intervenidas en cirugía radical. A las cuales se les evalúo el funcionamiento familiar y el afrontamiento al estrés después de las 72 horas de la intervención quirúrgica y antes de las 120 horas. La muestra fue de tipo no probabilística, el método de muestreo es de sujeto Tipo, captadas en el servicio de Oncología, Ginecología y Mamaria del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, de acuerdo a los criterios internos y externos del estudio; al final lo conformó 130 pacientes y sus edades fluctuaban entre 30 a 83 años. Asimismo, nos planteamos lo siguiente: “Existen relaciones significativas entre el funcionamiento familiar, y el afrontamiento al estrés en pacientes con cáncer de mama que han sido intervenidas en cirugía de conservación o aquellas que han sido intervenidas en cirugía radical”, o “Existen diferencias significativas en el funcionamiento familiar y el afrontamiento al estrés entre pacientes con cáncer de mama que han sido intervenidas en cirugía de conservación y aquellas que han sido intervenidas en cirugía radical”. La investigación tiene la pretensión de asociar y comparar las variables con el fin de analizar el funcionamiento familiar y el afrontamiento al estrés en los pacientes con cáncer de mama, y de esa forma pronosticar la adaptación o inadaptación de su enfermedad, también pretende diseñar programas integrales de salud, así como el trabajo multidisciplinario para minimizar dicha problemática. / Tesis

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Evalúa los resultados estéticos y la viabilidad de los colgajos cutáneos locales en la reconstrucción facial por resección de cáncer en el Hospital PNP Luis N. Sáenz en el periodo comprendido de enero del 2013 a marzo del 2014. Se real hizo un estudio descriptivo, retrospectivo transversal de 60 pacientes operados, con el diagnóstico Histopatológico de cáncer de piel en cara en el per iodo que correspondió al estudio. El 65% fueron mujeres. La media de la edad fue de 65.6+/ -8.4 años, siendo la mínima de 53 años y la máxima de 81 años. Hubo una mayor frecuencia de carcinoma basocelular (72%), seguido del carcinoma epidermoide (15%). La mayor ía de pacientes provenía de provincia (95%). La localización de mayor frecuencia de la reconstrucción en los pacientes con cáncer cutáneo facial fue el labio (25%) y f rente (25%). El tipo de ci rugía de mayor frecuencia fue el colgajo de avance (55%), seguido de colgajo de rotación (30%). La frecuencia de complicaciones fue del 10%. Los pacientes que presentaron complicaciones se caracterizaron por presentar carcinoma basocelular (100%), proceder de Lima (100%), ser independientes (100%), con lesión en nariz(50%) y mejilla(50%) , a quienes se les real izó colgajo frontonasal (50%) y colgajo de avance(50%) .Concluye que los resultados estéticos y la viabilidad de los colgajos cutáneos locales en la reconstrucción facial por resección de cáncer en el Hospital PNP Luis N. Sáenz son satisfactores. / Tesis

El objeto de estudio de esta tesis ha sido dilucidar los diferentes mecanismos a partir de los cuales las serina proteasa activadoras del plasminógeno, uPA y tPA, llevan a cabo sus efectos en la progresión tumoral del cáncer de colon y de páncreas. Los resultados descritos muestran de forma detallada las vías de transducción de señal utilizadas por estos PAs. Se muestra por un lado como uPA, proteolíticamente activo, estimula el efecto de scatter en las células de cáncer de colon HT29-M6, y por otro como tPA mediante la unión a anexina II y la transactivación de EGFR estimula la invasión y la proliferación en células de cáncer de páncreas. / The object of study of this thesis was to elucidate the different mechanisms from which serine proteases plasminogen activators, uPA and tPA, carry out their effects in tumor progression of colon cancer and pancreatic cancer.The results described show in detail the signal transduction pathways used by these APs. It shows the one hand as uPA, proteolytically active, enhance the effect of scatter in colon cancer cells HT29-M6, and by another as tPA by binding to annexin II and EGFR transactivation stimulated invasion and proliferation in pancreatic cancer cells.

Las tasas de cáncer de labio en hombres durante el periodo 1993-1996 en Mallorca se situaron entre las más altas de Europa (tasas ajustadas: 8.1 por 100.000). Entre los años 1997-1998 se realizó un estudio caso-control, sobre 29 pacientes diagnosticados histológicamente de carcinoma escamoso de labio y 58 controles apareados por edad ±5 años, sexo y residencia, con objeto de estudiar e identificar los factores de riesgo relacionados con el cáncer de labio (CL). Hallamos asociación significativa con el pelo pelirrojo (OR=3.3; 95%CI: 1.2-9.4), ojos de color azul (OR=2.9; 95%CI: 1.0-8.1), piel clara (OR=2.7; 95%CI: 1.1-6.8), sensibilidad al sol (OR=3.2; 95%CI: 1.2-8.4), coexistencia de lesiones cutáneomucosas en zonas expuestas al sol (OR=7.9; 95%CI: 2.9-21.6), exposición solar >6h al día (OR=6.8; 95%CI: 2.3-20.3) y ocupación de riesgo (OR=9.1; 95%CI: 3.0-27.5). Se detectó interacción entre la exposición solar y la coexistencia de lesiones cutáneomucosas en zonas expuestas al sol (OR=11.9; 95%CI: 4.0-35.4).A los 5 años se revisó al grupo de los casos observando una supervivencia general del 89,6 % y la supervivencia libre de enfermedad a los cinco años del 96,5 %.También fue revisada, a los 5 años, la funcionalidad y repercusión estética de la técnica quirúrgica empleada, obteniendo en un 85% de los casos funcionalidad del esfínter labial puntuada como correcta y resultados estéticos puntuados como correctos en un 75% de los pacientes. / Incidence rates of lip cancer in males in Mallorca (Balearic Island, Spain) were amongst the highest in Europe (age-standardized rate for 1993-1996: 8.1 per 100,000). A case-control study was conducted between 1997-1998 on 29 male cases and 58 controls matched for sex, age (±5 years) and residence. The aim of the study was to identify risk factors related to lip cancer (LC). LC was significantly associated with red hair (OR=3.3; 95%CI: 1.2-9.4), blue eyes (OR=2.9; 95%CI: 1.0-8.1), fair skin (OR=2.7; 95%CI: 1.1-6.8), skin reaction to sun exposure (OR=3.2; 95%CI: 1.2-8.4), coexistence of non-specific lesions of exposed body parts (OR=7.9; 95%CI: 2.9-21.6), sun exposure>6 hours per day (OR=6.8; 95%CI: 2.3-20.3) and risk occupation (OR=9.1; 95%CI: 3.0-27.5). An interaction was found between sun exposure and coexistence of non-specific lesions of exposed body parts (OR=11.9; 95%CI: 4.0-35.4) .We conclude that LC is related to phenotype (RHC), sun exposure >6h per day, skin reaction to sun exposure and coexistence of non-specific lesions of exposed body parts.

Influencia de la linfadenectomía mediastínica en el pronóstico del cáncer de pulmón no célula pequeña. La afectación ganglionar mediastínica es el principal factor pronóstico en el cáncer de pulmón. Una estadificación correcta y lo más precisa posible permite tratar al paciente después de la cirugía de la forma más idónea. Hipótesis y Objetivos: Conocer la diferencia entre la supervivencia y el tiempo libre de enfermedad de los pacientes con ganglios mediastínicos positivos y negativos. Valorar el papel de la extensión de la linfadenectomía para realizar una estadificación más correcta. Determinar si la linfadenectomía extensa mejora la supervivencia y el tiempo libre de enfermedad en función del número de ganglios obtenidos. Pacientes y Métodos: Estudio retrospectivo de 485 pacientes consecutivos operados por cáncer de pulmón entre 1995 y 2001. Se analizan los ganglios mediastínicos resecados. Los grupos en función del factor T se dividen en dos según el número de ganglios resecados (<10 y ? 10). El análisis estadístico se realizó utilizando el programa SPSS ver. 12 en entorno Windows. Se realizan tablas de contingencia utilizando el estadístico Chi Cuadrado y test exacto de Fisher, para analizar las diferencias entre la distribución conjunta de las variables cualitativas. Para el análisis de la supervivencia y del tiempo libre de enfermedad se utilizó el método de Kaplan-Meier. Para comparar las diferentes curvas de supervivencia y tiempo libre de enfermedad se utilizaron las pruebas de hipótesis log-rank, Breslow y Tarone-Ware. Con el fin de encontrar posibles asociaciones entre los diferentes factores pronósticos y el tiempo libre de enfermedad o supervivencia, se aplicó el modelo de Cox obteniendo los diferentes HR (Hazard Ratio) y su intervalo de confianza al 95%, Resultados: La media de ganglios resecados fue de 11,16 ganglios (0-48). A mayor numero de ganglios resecados mayor porcentaje de ganglios positivos se obtienen (diferencias estadísticamente significativas, 38,85% de pacientes con ganglios positivos en el grupo de <10 ganglios resecados y 61,14% en el de ?10 ganglios resecados). La supervivencia a 5 años de toda la serie es del 40% y la de los pacientes que presentan algún ganglio positivo a los 5 años disminuye hasta el 21%. El análisis univariante de la supervivencia con las variables estudiadas objetiva que la resección de mayor número de ganglios es un factor protector, disminuyendo el riesgo de muerte. La presencia de ganglios positivos es un factor de riesgo para la supervivencia. En el análisis multivariante se observa que el número de ganglios resecados se comporta también como factor protector tanto en la supervivencia (HR 0,97, I.C. 95%: 0,95-0,99, p=0,001) como en el tiempo libre de enfermedad (HR 0,97, I.C. 95%: 0,96-0,99, p=0,004) disminuyendo el riesgo de recidiva. En los pacientes con ganglios mediastínicos negativos la mediana de supervivencia y el tiempo libre de enfermedad en los que se resecaron más de 10 ganglios es mejor que en el grupo en el que se resecaron menos de 10 ganglios (diferencias estadísticamente significativas). En los pacientes con ganglios mediastínicos positivos la mediana de supervivencia y el tiempo libre de enfermedad en los que se resecaron más de 10 ganglios es mejor que en el grupo en el que se resecaron menos de 10 ganglios (diferencias estadísticamente significativas). Conclusiones: La supervivencia y el tiempo libre de enfermedad de los pacientes con ganglios mediastínicos positivos es menor. La probabilidad de encontrar algún ganglio mediastínico positivo aumenta en el grupo de pacientes con una linfadenectomía más extensa. En toda la serie los pacientes en los que se resecaron más de 10 ganglios presentan mejor supervivencia y tiempo libre de enfermedad. La linfadenectomía mediastínica completa estadifica mejor y mejora la supervivencia y el tiempo libre de enfermedad, por lo que debe de recomendarse como un paso fundamental en el tratamiento quirúrgico del cáncer de pulmón. / Influence of the mediastinal lymphadenectomy in non small cell lung cancer prognosis. Mediastinal lymph node involvement is the main prognostic factor in lung cancer. The most accurate staging allows giving the patient the most suitable postoperative treatment. Hypothesis and Objectives: To know the difference between survival and disease free survival of patients with positive and negative mediastinal lymph nodes. To evaluate the role of the extension of the lymphadenectomy to make a more correct staging. To determine if an extensive lymphadenectomy, based on the number of obtained lymph nodes improves survival and disease free survival. Patients and Methods: Retrospective study of 485 consecutive lung cancer patients operated between 1995 and 2001. The mediastinal lymph nodes resected are analyzed. The groups based on factor T are divided in two subgroups according to the number of lymph nodes resected (<10 and ? 10). Statistical analysis was carried out by using SPSS ver. 12 software. Contingency tables are made using the statistical Square Chi and exact test of Fisher, to analyze the differences between the joint distribution of the qualitative variables. For the analysis of survival and disease free survival we used Kaplan-Meier's method. In order to compare the different curves from survival and disease free survival we used log-rank, Breslow and Tarone-Ware hypothesis tests. To find possible associations between the different prognostic factors and disease free survival or survival, the model of Cox was applied obtaining different (Hazard Ratio) and their 95% confidence interval. Results: The average of lymph node resected was of 11.16 (0-48). A greater percentage of positive lymph nodes are obtained when a greater number of lymph nodes are resected (statistically significant differences, 38.85% of patients with positive lymph nodes in the group of <10 lymph nodes resected and 61.14% in the one of ?10 lymph nodes resected). The 5-year survival rate of all the patients is 40%. The 5-year survival rate of patients with positive mediastinal lymph nodes diminishes until 21%. Survival univariante analysis shows that the resection of a great number of lymph nodes is a protective factor, reducing the death risk. The presence of positive lymph node is a risk factor. In a multivariant analysis it is observed that the number of resected lymph nodes also behaves like protective factor as much in survival (HR 0.97, I.C. 95%:0,95 - 0.99, p=0,001) like in disease free survival (HR 0.97, I.C. 95%:0,96 - 0.99, p=0,004) diminishing the relapse risk. Median survival and disease free survival of patients with negative mediastinal lymph nodes is better in the group of patients with more than 10 lymph nodes resected (statistically significant differences). Median survival and disease free survival of patients with positive mediastinal lymph nodes is better in the group of patients with more than 10 lymph nodes resected (statistically significant differences). Conclusions: Survival and disease free survival of patients with positive mediastinal lymph nodes are worse. The probability of finding some positive mediastinal lymph node increases with a more extensive lymphadenectomy. Median survival and disease free survival of all patients with more than 10 lymph nodes resected are better. A complete mediastinal lymphadenectomy provides a better staging and improves survival and disease free survival. This is the reason why it must be recommended like a fundamental step in the surgical treatment of lung cancer.

Introducción: Existe controversia en la literatura sobre la utilidad del ganglio centinela (GC) en cáncer de colon.Objetivo: Detección de micrometástasis en los GC que permita una mayor precisión en la estadificación del cáncer de colon.Metodología: Estudio prospectivo controlado con grupos apareados, de 60 pacientes con cáncer de colon izquierdo en estadio preoperatorio 0, I y II. Se utiliza Azul de Metileno o Nanocoll® para identificar los GC. Comparamos la estadificación linfática convencional mediante hematoxilina-eosina (H-E) y la estadificación obtenida añadiendo al estudio convencional el análisis inmunohistoquímico con Citoqueratina CAM 5.2 de los GC. Resultados: Identificación de GC: 100%, 2,4 GC por paciente. Con el estudio patológico convencional, el 31,7% de los pacientes (19/60) presentaban afectación neoplásica linfática (N+) y el 68,3% (41/60) no presentaban afectación linfática (N0). De los pacientes estadificados N0 por estudio convencional se objetivó afectación micrometastásica en los GC en el 9,7 % (4/41). Además, en el grupo de los pacientes N0 fueron objetivados grupos celulares < 0,2 mm y/o >10 células aisladas cytoketatina positiva en los GC en el 17,7% (7/41) y fueron considerados como pacientes con "alto riesgo de progresión neoplásica". Con la estadificación combinada el número de pacientes N+ fue del 38,3% (23 pacientes), supraestadificación respecto al estudio convencional del 6,6% (p= ns). La estadificación podría ascender hasta el 18,3% (p=0,001) si son considerados como N+ los pacientes con "alto riesgo de progresión neoplásica".Conclusiones: El estudio linfático combinado (Convencional + GC) incrementa en un 6,6% la estadificación en nuestra serie y además permite identificar un 17% de pacientes N0 con "alto riesgo de progresión neoplásica". / Background: The use of the sentinel node lymph (SNL) in connection with colorectal cancer is a subject in which there has been some controversy. Purpose: To research the hidden micrometastases in the SNL in order to improve the accuracy of colon cancer staging. Patients and Methods: Prospective control trial of 60 patients with left colon cancer stage 0, I and II. Methylene Blue® or Nanocoll® had been used to identify the SNL. The standard pathologic examination with hematoxylin and eosin (H&E) had been compared with the study of SNL with H&E and Cytokeratine CAM 5.2. Results: Identification of the SNL: 100%, 2.4 SNL detected in each patient. Nodal disease (N+) was found in 19 patients (31.7%), and 41 patients (68.3%) were classified as node-negative (N0). Hidden micrometastasis in the SNL were found in 9.7% (4/41) patients considered as N0 by conventional histopathology. However, in 17.7% (7/41) patients considered as N0 we found large cell clusters, contatining up to 10 tumor cells, falling short of the AJCC on cancer criteria, and were considered to have high-risk disease. Having applied both the SNL study and the standard pathologic examination the number of patients N+ has increased to 38.3% (23 patients), ultrastaging: 6.6% (p= ns). If the patients with large cell clusters in the SNL had been considered as N+ the number of N+ patients would have increased to 50%(30 patients), ultrastaging 18,3%(p=0,001). Conclusions: The combined nodal study (H&E + SNL) increased 6.6% the staging in our group, and it let to identify a group of patients N0 (17%) with high-risk tumor progression.

El cáncer colorrectal representa una de las patologías neoplásicas más frecuentes en nuestro medio. La afectación de los ganglios linfáticos es el factor pronóstico más importante de esta enfermedad. Alrededor de un 30 % de pacientes tratados quirúrgicamente con intención curativa y sin afectación ganglionar, presentarán recurrencia de su enfermedad. Las metástasis no detectadas en el estudio histopatológico convencional pueden ser la explicación de estos fallos terapéuticos. Los objetivos de esta tesis son:1. Identificar micrometástasis en ganglios linfáticos de pacientes con cáncer colorrectal sometidos a cirugía resectiva con intención curativa, mediante técnicas de inmunohistoquimia y RT-PCR, determinando la existencia de citokeratina 20 por ambas técnicas. 2. Evaluar el estadiaje de los pacientes con cada una de las técnicas, la convencional con tinción de hematoxilina eosina, y el obtenido mediante las técnicas de inmunohistoquimia y RT-PCR3. Determinar la implicación clínica del re-estadiaje con las nuevas técnicas, respecto al periodo libre de enfermedad y a la tasa de recurrencias de la misma durante el seguimiento a los cinco años. Se incluyeron 100 pacientes intervenidos de forma electiva por cáncer colorrectal en el Servicio de Cirugía General del Hospital Universitario Mútua de Terrassa, en Terrassa, Barcelona. Se excluyeron los pacientes intervenidos de urgencias, aquellos que presentaron metástasis a distancia en el momento del diagnóstico y a los que no se practicó cirugía con criterio oncológico. Se han incluido dos pacientes control (sin patología colónica maligna) para estudio específico de micrometástasis en ganglio linfático mediante inmunohistoquimia y RT-PCR.En el apartado de método se describe la técnica de linfadenectomía ultilizada así como el procesamiento del material linfático para la obtención del estadio ganglionar por las tres técnicas antes mencionadas. El tratamiento complementario de los pacientes se decidió en base al estadiaje fijado por el estudio histopatológico convencional con hematoxilina-Eosina. Se describe la batería de pruebas y programación de visitas efectuadas durante el control postoperatorio de los pacientes estudiados.La histopatología convencional, no clasificó correctamente el 37,5% de los pacientes que posteriormente fallecieron a causa de su enfermedad y el 50% de los pacientes que presentaron recidiva durante el seguimiento. La utilización de técnicas específicas para la identificación de micrometástasis puso de manifiesto la existencia de células neoplásicas en ganglios linfáticos clasificados como libres de enfermedad por la histopatología convencional. Mediante inmunohistoquimia se produjo un re-estadiaje del 13% de los pacientes. Por RT-PCR se alcanzó una re-estadificación del 41% de los pacientes.La determinación de micrometástasis mediante inmunohistoquimia no orientó en la identificación de pacientes a riesgo de sufrir recidiva de su enfermedad o muerte por cáncer colorrectal. Sin embargo, la detección de micrometástasis mediante RT-PCR fue positiva en el 88% (14 pacientes) de los pacientes que posteriormente desarrollaron una recidiva y en el 100% de los pacientes que presentaron muerte a causa de la evolución de su enfermedad.Según los resultados derivados de este estudio, se podría considerar la detección de micrometástasis por RT-PCR, una buena herramienta para la identificación de pacientes afectos de cáncer colorrectal en estadio II con factores de riesgo de mala evolución de su enfermedad. / Colorectal cancer is one of the most frequent malignant pathologies in our media. Lymph node involvement is the most important prognostic factor of this illness. Around 30 % of patients submitted to surgical procedures with curative intention and without lymph node involvement, will have recurrence of their neoplasm. Metastatic illness no detected in the former hystopathological study could be the explanation of these therapeutic mistakes.The objectives of this thesis are:1. To identify lymph node micrometastases in colorrectal cancers from patients submitted to oncologic resections with curative intention, by immunohistochemical and RT-PCR technique, determining cytokeratin 20 by both techniques2. To evaluate the new stage obtained by each technique, the conventional hematoxylin-eosin staining and the staging obtained with the specific techniques: immunohistochemestry and RT-PCR3. To determine if re-staging with specific techniques has clinical relevance in relation to free illness period and to relapse index during a follow up of five years. One hundred patients submitted to elective surgery for colorectal cancer were included. The study was developed in the Colorrectal Unit from General Surgery Department, Hospital Universitario Mútua Terrassa, in Terrassa, Barcelona. Patients with non-elective surgery, those with metastases at the moment of diagnostic and patients with a non-oncological resection (R0) were excluded. Two control patients (without malignant colorectal pathology) were included for specific study of micrometastases in lymph node by mean immunohistochemestry and RT-PCR. The methodology for lymphadenectomy is described as well as the hole process to get staging by the three techniques. Complementary treatment with chemotherapy was establish by hematoxylin-eosin hystopathological study. The follow up control during the study was describedHystopathological study didn't classify 37,5% of patients who lately will die because colorectal cancer progression during follow up and 50% of patients with recurrence o the illness.The use of specific techniques for micrometastases identification showed malignant cells in lymph nodes classify as free of illness by hematoxylin-eosin. Immunohistochemestry reclassified 13% of patients and RT-PCR 41% of patients.Micrometastases detection by immunohistochemestry didn't help top identify those patients with high risk of recurrence or who died because of colorrectal cancer. However, micrometastases detection by RT-PCR was positive in 88% (14 patients) of patients who will develop recurrence and in 100% of patients who will die because colorrectal cancer.The results of these study suggests that micrometastases detection by RT-PCR technique, could be in the future a promising method to identify patients with hystopathological stage II colorectal cancer with risk factors of poor prognosis.

Durante más de 40 años el 5-Fluorouracilo (5-FU), inhibidor de la Timidilato Sintasa (TS), ha sido la terapia estándar en el tratamiento del cáncer colorrectal (CCR). Uno de los principales obstáculos en el tratamiento es la resistencia a quimioterapia. Numerosos estudios demuestran que la resistencia a 5-FU es un evento multifactorial que incluye alteraciones en el transporte, el metabolismo, la diana terapéutica, el ciclo celular y los mecanismos de apoptosis. La sobreexpresión del gen TS correlaciona clínicamente con la resistencia a 5-FU. En el presente estudio se generaron dos líneas resistentes a 5-FU (HT29-5FUR y LoVo-5FUR) por exposición continuada a dosis creciente del fármaco. Dichas líneas presentaron un patrón del ciclo celular y tiempos de duplicación comparables a los de sus homólogas sensibles (HT29 y LoVo, respectivamente). Mostraron entre 5 y 3 veces más resistencia a 5-FU que sus correspondientes homólogas sensibles. No se hallaron diferencias en la sensibilidad de estas líneas al Oxaliplatino (OXA). En cambio, la línea LoVo-5FUR mostró un patrón de resistencia cruzada a Inhibidores de la Topoisomerasa I (TPT, C PT-11 y SN38). La adaptación de las líneas al 5-FU no alteró el estado de la p53 ni el fenotipo de errores de replicación (RER). El fenotipo de resistencia a 5-FU en estas líneas correlacionó con la sobreexpresión de TS (ARNm y proteína) aunque no se observó un proceso de amplificación génica. El análisis genómico comparativo (CGH) mostró la existencia de anormalidades genéticas (ganancias/pérdidas) en las líneas resistentes a 5-FU comparadas a sus respectivas homólogas sensibles que podrían estar potencialmente implicadas en la adquisición de la resistencia a 5-FU.El Oxaliplatino y los inhibidores de Topoisomerasa I (TPT y CPT-11) son agentes citotóxicos con actividad antitumoral en el CCR. En el presente estudio, también se evaluó la citotoxicidad de las asociaciones entre OXA y 5-FU o TPT en un panel de líneas celulares derivadas de tumores colorrectales sensibles (HT29, LoVo, DLD-1 y LS-513) y resistentes a 5-FU (HT29-5FUR y LoVo-5FUR). Asimismo se analizó la expresión de TS (ARNm y proteína) y Topoisomerasa I (Topo I; ARNm) tras la exposición a OXA como parámetros directamente relacionados con la sensibilidad al 5-FU e inhibidores de Topo I respectivamente, en las parejas sensibles/resistentes. Los esquemas secuenciales analizados fueron: OXA(4h)®5-FU(24h); 5-FU(24h)®OXA(4h); OXA(4h)®TPT(24h); TPT(24h)®OXA(4h) y OXA(4h)®5-FU (5 días a las dosis a las que se indujo la resistencia en las parejas sensible/resistente). Todas las combinaciones resultaron sinérgicas a dosis moderadas de ambos fármacos, únicamente la asociación 5-FU®OXA en la línea LoVo-5FUR resultó aditiva para cualquier fracción de inhibición. La sinergia fue además independiente del fenotipo de resistencia a 5-FU, del estado del sistema reparador del ADN y/o del estado de p53. La exposición previa a OXA en los esquemas OXA®5-FU y OXA®TPT permitió reducir las dosis de 5-FU y TPT en combinación en las líneas resistentes hasta niveles similares a los requeridos por las correspondientes líneas sensibles, revirtiendo el fenotipo de resistencia a 5-FU y permitiendo en el caso de la línea LoVo-5FUR sobrepasar el fenotipo de resistencia cruzada a Inhibidores de Topo I. La exposición a OXA, administrado como agente único provoca una caída de los niveles de TS (ARNm y proteína) en todas las líneas celulares analizadas. Durante la exposición a 5-FU se observó una sobreexpresión de los niveles de TS en todas las líneas celulares, aunque este incremento fue mucho menor en el esquema OXA®5-FU (entre 3 y 5 veces) comparado con el obtenido para la exposición a 5-FU como agente único. Estos resultados correlacionaron con la actividad sinérgica observada para la asociación OXA®5-FU. La exposición previa a OXA también indujo una disminución en los niveles de expresión de Topo I que correlacionó con la disminución en la dosis de TPT en la combinación OXA®TPT. Estos resultados también sugieren que la administración de los inhibidores de Topo I debe ser previa al OXA ya que los niveles disminuidos de Topo I es uno de los principales mecanismos de resistencia a este tipo de fármacos. Finalmente demostramos que la citotoxicidad observada en las asociaciones entre OXA y 5-FU no correlaciona con un incremento en los procesos apoptóticos. En conclusión, el presente estudio in vitro permite ampliar el conocimiento de las bases moleculares de la actividad de las asociaciones de 5-FU e inhibidores de Topo I y derivados platinados. La disminución en los niveles de TS tras la exposición a OXA en el esquema OXA/5-FU proporciona una nueva interpretación al sinergismo observado en esta asociación tanto en tumores sensibles como resistentes a 5-FU. Por otro lado, la combinación OXA/Inhibidores de Topo I representa una alternativa para el tratamiento del CCR avanzado. / Over more than 40 years, 5-Fluorouracil-based chemotherapy has been the standard treatment of colorectal cancer (CRC). Chemotherapy resistance is an important cause of cancer treatment failure. 5-Fluorouracil (5-FU) inhibits Thymidylate Synthase (TS) enzyme. Overexpression of Thymidylate Synthase (TS) has been correlated to 5-FU-resistance Several studies have also indicated that 5-FU resistance may be due to a multiple genetic pathways which includes transport mechanisms, metabolism, molecular mechanism, cell cycle kinetics and protection from apoptosis. At the present work, two 5-FU-resistant cell lines (HT29-5FUR and LoVo-5FUR) were established from sensitive parental cell lines (HT29 and LoVo, respectively) by stepwise with increasing concentrations of 5-FU. Cell cycle distributions and doubling times were barely equivalent in both, sensitive and 5-FU-resistant cell lines. 5FU-resistant cell lines exhibit about a 5-fold and 3-fold increase in resistance to the drug as compared to parental cell lines. No differences in sensitivity towards Oxaliplatin were found between sensitive/5-FU-resistant cells. Interestingly, LoVo-5FUR cell line show a cross-resistance pattern to Topoisomerase I inhibitors (TPT, CPT-11 and SN38). 5-FU adaptation does not alter p53 status or RER phenotype in these cell lines. Cellular resistance to 5-FU correlated with an increase in TS gene expression (ARNm and protein), although no gene amplification was observed. Comparative genomic hybridisation (CGH) analysis revealed several genetic abnormalities (gains/loss) in 5-FU-resistant cells as compared to corresponding parental cell lines that could be potentially related with 5-FU resistance phenotype. Oxaliplatin (OXA) and DNA Topoisomerase I inhibitors (TPT, CPT-11) are cytotoxic agents with proven clinical antitumor activity in CRC. At the present work, we also studied the cellular pharmacology of OXA in combination with 5-FU or TPT in a panel of sensitive (HT29, LoVo, DLD-1 and LS-513) and 5-FU-resistant human colon cancer cells (HT29-5FUR and LoVo-5FUR). Moreover, we evaluated TS (mRNA and protein) and Topoisomerase I (Topo I; mRNA) expression after OXA exposure as parameters directly related to sensitivity to 5-FU and Topo I inhibitors respectively, in sensitive/resistant cell lines. Sequential combination schedules used were: OXA(4h)®5-FU(24h); 5-FU(24h)®OXA(4h); OXA(4h)®TPT(24h); TPT(24h)®OXA(4h) and OXA(4h)®5-FU(5-days exposure at the 5FU dose used for the induction of 5FU-resistance phenotype). All sequential associations were synergistic at moderate doses of both drugs in all cell lines tested, only 5-FU®OXA combination was additive in LoVo-5FUR cells to all inhibition fraction. The synergism found was independent from 5-FU-resistant phenotype, mismatch repair system or p53 status. Previous exposure to OXA in OXA®5-FU and OXA®TPT schedules reduced doses of 5FU and TPT given in combination at the resistant cell lines until levels similar to that obtained in corresponding sensitive cell lines suggesting the role of Oxaliplatin in the overcoming of 5-FU resistance phenotype and in the abrogation of the cross-resistance pattern to Topo I inhibitors showed by LoVo-5FUR cells. The exposure to OXA as single agent induced a significant decrease in TS levels (mRNA and protein) in all cell lines. We have also observed that sequential administration of OXA/5-FU induced a significant decrease in TS mRNA expression (between 3 and 5-fold) as compared to exposure to 5-FU as a single agent in both, sensitive and 5FU-resistant cell lines. These results correlated with the synergistic activity observed in sequential OXA/5-FU administration schedule. Previous exposure to OXA also induced a down-regulation of Topo I gene expression that correlates with the decrease of TPT doses in OXA®TPT combination schedule. These results also suggest that Topo I inhibitors should to be administered previous to OXA, as diminished Topo I levels is one of the most important cause of resistance to these agents. Finally, we demonstrated that despite the high level of cytotoxicity found in the associations between OXA and 5-FU, no increases in apoptosis were observed. In conclusion, our in vitro findings contribute to a better knowledge of the combination of 5-FU or Topo I inhibitors and platinum derivatives, contributing to a rationale for the optimal clinical development of the association between these agents. Down-regulation of TS due to OXA exposure in OXA/5-FU schedules promote a new interpretation of the synergistic activity observed in sensitive and 5-FU-refractory tumours. By other hand, combination of OXA/Topoisomerase I inhibitors represent an alternative for the treatment of advanced colorectal cancer.

El cáncer de mama es una enfermedad en la que no es posible la prevención primaria por lo que para disminuir la morbimortalidad es imprescindible un diagnóstico precoz que permita un tratamiento efectivo. Dado que en las campañas de cribado y en las mamografías de control se diagnostican muchas lesiones de las que no es posible saber si se trata o no de lesiones malignas hasta que no se biopsian, son necesarias técnicas que permitan un diagnóstico fiable de dichas lesiones para decidir el tratamiento y tipo de cirugía a realizar. En la década de los noventa se ha venido desarrollando la técnica de biopsia con aguja gruesa guiada mediante estereotaxia (BAG-E) como técnica de diagnóstico precoz. Sin embargo, la experiencia en nuestro medio es escasa y no existen series amplias en las que se compare los resultados de la BAG-E con los de la biopsia quirúrgica o con el seguimiento a largo plazo.Los objetivos de esta tesis doctoral son a) demostrar que la BAG-E es una técnica válida y con un porcentaje de errores bajo, b) demostrar que se trata de una alternativa válida a la cirugía, c) justificar su uso por la morbilidad que evita y d) demostrar que disminuye los tiempos quirúrgicos.Nuestro estudio incluye 636 BAG-E realizadas entre Agosto de 1992 y Enero de 1997 en la Unidad de Patología Mamaria del Hospital Vall d-Hebron. Se realizó una lectura de la mamografías siguiendo la metodología y terminología BI-RADS (Breast Imaging Report and Data System) del American Collage of Radiology y que se habían catalogado como lesiones BI-RADS 4 y 5. Se establecieron 7 tipos de lesiones radiológicas: 1)microcalcificaciones, 2)lesión nodular, 3)nódulo + microcalcificaciones, 4)distorsión del parénquima, 5)distorsión del parénquima + microcalcificaciones, 6)aumento de densidad, y 7)aumento de densidad + microcalcificaciones. El resultado de la BAG-E se clasificó en 6 categorías, 1) lesiones benignas, 2) lesiones malignas, 3) material insuficiente, 4) lesiones proliferativas sin atipias, 5) lesiones proliferativas con atipias, y 6) carcinoma in situ. Si el resultado de la BAG-E fue benigno (categorías 1 y 4) se realizaron controles cada 6 meses mediante mamografía durante un mínimo de 2 años; en caso contrario se realizó biopsia quirúrgica.Se realizó un estudio económico en función del coste de la biopsia quirúrgica y del coste de la BAG-E.De los 636 casos de nuestro estudio, en 384 casos se realizó cirugía y en 252 se hizo un seguimiento de un mínimo de 24 meses.La sensibilidad de la BAG-E es mayor en los casos catalogados como BI-RADS 5 y cuando se trata de nódulos con microcalcificaciones y aumentos de densidad. La sensibilidad de la BAG-E es menor cuando se trata de microcalcificaciones aisladas. No hubo diferencias en la especificidad de la BAG en función de la clasificación BI-RADS ni en función de la imagen radiológica.La BAG-E mostró una sensibilidad del 92,6% (89,5-95%), una especificidad del 97,5% (94,7%-99,1%), un VPP del 98,4% (96,5%-99,4), y un VPN del 89,1% (85,4%-92,9). La asociación entre el resultado de la BAG-E y el diagnóstico definitivo fue significativa tanto en los casos clasificados como BI-RADS 4 como en BI-RADS 5.El ahorro realizado con la introducción de la técnica de BAG-E fue del 34.6%.Los resultados de esta tesis doctoral permiten concluir que a) la BAG-E es una técnica poco agresiva y de gran fiabilidad en el diagnóstico de las lesiones mamarias sospechosas de malignidad y b) la valoración de los resultados radiológicos e histológicos por el radiólogo, patólogo y cirujano permite reducir el número de intervenciones quirúrgicas y con ello la morbilidad y el coste que suponen. / Stereotaxically guided core needle biopsy (SCB) is an important procedure used to decrease the number of surgical breast biopsies, as well as to decrease the expense, inconvenience, and deformity that can result from surgical biopsies. The cost of biopsy is reduced considerably compared with surgical biopsy. In the present study we show our experience in 636 cases that are made between august 1992 and January 1997.The objectives of our work are a) to prove that SCB is a good technique with a low percentage of mistakes, and b) to prove that is an alternative to surgery in selected cases.In all of cases, the mammography was read with method and terminology of American College of Radiology and was classified as BI-RADS 4 or BI-RADS 5. They were established 7 types of lesions: 1) microcalcifications, 2) nodules, 3) nodules + microcalcifications 4) architectural distortion, 5) architectural distortion + microcalcifications, 6) asymmetric density, and 7) asymmetric density + microcalcifications. The result of SCB were classified in 6 categories: 1) benign, 2) malign, 3) insufficient material, 4) controls each 6 months until 2 years were made , in whatever another case a surgical biopsy were performed. We made also an economic study about the cost of SCB and the cost of surgical biopsy.In 384 cases surgical biopsy was performed and in 252 mammographic follow-up was made.The sensitivity of SCB was higher in BI-RADS 5 and was better in cases with nodules with microcalcifications and asymmetric density and worse in microcalcifications. There was not differences in the specificity neither BI-RADS classification nor radiographic appearance.In our work, the sensitivity of SCB was 92,6% (89,5%-95%), the specificity 97,5% (94,7%-99,1%), the PPV 98,4% (96,4-99,4), and the NPV 89,1% (85,4%-92,9%). No statistically significant difference was recorded between the result of SCB and the definitive diagnosis.With the introduction of SCB technique the cost was reduced in 34,6%.The data of our work show that SCB can be accurate in diagnosing both benign and malignant lesions in the breast and is a reproducible and reliable alternative to surgical biopsy.