OBJETIVO: avaliar a concordância entre duas titulações decrementais de PEEP guiadas por tomografia de impedância elétrica (TIE): uma rápida, com tempo total inferior a 7 minutos, e uma lenta, com 40 minutos, e comparar os efeitos hemodinâmicos causados pelas duas titulações; e como objetivo secundário, comparar os efeitos fisiológicos da PEEP ótima escolhida pela TIE com a PEEP escolhida pela tabela PEEP-FiO2 do ARDSNet, durante 4 horas de ventilação mecânica. MÉTODOS: Trata-se de um estudo clínico, randomizado, unicêntrico que incluiu pacientes hipoxêmicos no pós-operatório imediato de cirurgia cardíaca. Os pacientes foram randomizados em 3 grupos: Titulação Rápida, Titulação Lenta ou Controle (tabela PEEP-FiO2 do ARDSNet). Os grupos Titulação Rápida e Titulação Lenta foram submetidos a duas titulações de PEEP guiadas pela TIE (uma rápida e uma lenta) precedidas de manobra de recrutamento alveolar. A titulação da PEEP foi realizada da PEEP de 23 cmH2O até a PEEP de 5 cmH2O, em passos decrementais de 2 cmH2O, com duas durações: 40 segundos na Titulação Rápida ( < 7 minutos no total), ou 4 minutos na Titulação Lenta (40 minutos no total). A PEEP ótima (PEEPTIT) foi definida como a menor PEEP com menos de 5% de colapso estimado pela TIE. No grupo Controle, a PEEP foi ajustada de acordo com a oxigenação, baseada no protocolo ARDSNet. Todos os pacientes permaneceram em ventilação mecânica por 4 horas com a PEEP de acordo com seu grupo, e foram monitorados com TIE durante todo estudo. A comparação entre as manobras de Titulação Rápida e Lenta incluiu as seguintes variáveis: colapso recrutável e hiperdistensão estimados pela TIE, valor da PEEPTIT, menor pressão arterial média e dose de noradrenalina durante as titulações. A comparação com o grupo controle incluiu: nível de PEEP, complacência do sistema respiratório, driving pressure, colapso e hiperdistensão estimados pela TIE (associação entre o ZMIN - que representa a aeração - e a Complacência Z avaliados regionalmente), e oxigenação (PaO2/FiO2) ao longo das 4 horas de acompanhamento. RESULTADOS: Não houve diferença entre colapso e hiperdistensão estimados pela Titulação Rápida e Lenta, nem nos valores de PEEPTIT (13 ± 4 vs 14 ± 4 cmH2O, P=0,13). A pressão arterial média foi maior durante a titulação rápida (92mmHg [IQ25-75%: 81-111] vs 83mmHg [71-93], P=0,035) e não houve diferença no uso de noradrenalina. A PEEPTIT pela TIE foi significativamente mais alta do que a PEEP do Grupo Controle. Os grupos Titulação Rápida e Lenta apresentaram comportamentos semelhantes após ajuste da PEEPTIT, e houve aumento significativo na complacência do sistema respiratório no primeiro minuto, que permaneceu maior que a condição basal ao final das 4 horas (T. Lenta: 0,73 ± 0,2 vs 0,89 ± 0,1 mL/cmH2O/Kg do peso predito, P < 0,001; T. Rápida: 0,7 ± 0,1 vs 0,85 ± 0,2 mL/cmH2O/Kg do peso predito, P < 0,001); com a melhora da complacência houve redução da driving pressure e, ao final das 4 horas, esta permaneceu menor que no tempo basal. No grupo controle, a complacência não mudou durante as 4 horas de ventilação mecânica (0,63 ± 0,1 vs 0,58 ± 0,1 mL/cmH2O/Kg do peso predito, P=0,34) e a driving pressure aumentou significativamente. A oxigenação melhorou nos três grupos, mas foi mais alta nos grupos PEEPTIT guiados pela TIE. Após ajuste da PEEPTIT, em ambos os grupos (Titulação Rápida e Lenta) houve aumento da aeração nas regiões dependente e não dependente, recrutamento na região dependente e não houve hiperdistensão na região não dependente, mesmo com a PEEP mais alta. No grupo controle, de acordo com a tabela PEEP-FiO2, a necessidade de PEEP diminuiu ao longo do tempo (6,1 ± 1,4 cmH2O no tempo 4 horas), causando redução da aeração. CONCLUSÕES: Houve concordância entre titulações rápida e lenta guiadas pela TIE em relação à PEEPTIT, estimativa de colapso e hiperdistensão para cada passo de PEEP; a titulação rápida da PEEP pôde ser realizada com menor repercussão hemodinâmica quando comparada com a titulação convencional lenta. A PEEP individualizada pela TIE melhorou a complacência, reduziu a driving pressure e melhorou a oxigenação, sem causar hiperdistensão quando comparada com protocolo ARDSNet. Descritores: respiração com pressão positiva; mecânica respiratória; impedância elétrica; tomografia; procedimentos cirúrgicos cardíacos; respiração artificial; insuficiência respiratória; tomografia de impedância elétrica / OBJECTIVE: to assess the agreement of \"optimum-PEEP\" values selected by two decremental PEEP trials guided by electrical impedance tomography (EIT): a Fast one lasting less than 7 minutes, and a Slow one lasting 40 minutes, and to compare the hemodynamic effects caused by these two trials; as secondary objectives, we aimed at comparing the physiological effects of the optimum-PEEP chosen by EIT (Fast or Slow) with those chosen by ARDSNet PEEP-FiO2 table during the subsequent 4 hours of mechanical ventilation. METHODS: in this single center, randomized controlled trial, hypoxemic patients immediately after cardiac surgery were randomized into three groups: Fast Titration (FAST-EIT), Slow Titration (SLOW-EIT) and Control (ARDSNet PEEP-FiO2 table). After recruiting maneuvers, and starting from a PEEP of 23 cmH2O, the FAST-EIT and SLOW-EIT groups were submitted to decremental PEEP trials, in steps of 2 cmH2O, until reaching 5 cmH2O, with two different durations: 40 seconds (the entire maneuver lasted < 7 minutes) or 4 minutes (entire maneuver lasted 40 minutes). The optimum-PEEP (PEEPTIT) was defined as the lowest PEEP with less than 5% of collapse estimated by EIT. In the control group, PEEP was adjusted according to oxygenation based on ARDSNet protocol. All patients were ventilated for 4 hours with PEEP according to their randomized groups, and all were monitored with EIT during the study. The comparison between Fast and Slow PEEP trials included: recruitable collapse and hyperdistension estimated by EIT, level of optimum PEEP, lowest mean arterial pressure and norepinephrine doses during the trials. The comparison with the control group included: level of PEEP, compliance and driving pressure, collapse (aeration) and hyperdistension estimated with EIT, and oxygenation (PaO2/FiO2) during 4 hours of mechanical ventilation. RESULTS: There was no difference between recruitable collapse and hyperdistension estimated by EIT between Fast and Slow maneuvers, as well as for the PEEPTIT (13 ± 4 vs 14 ± 4 cmH2O, P=0.13). Mean arterial pressure was higher during the Fast maneuver in comparison to the Slow maneuver (92mmHg [IQ25-75%: 81-111] vs 83mmHg [71-93], P=0.035), without differences in norepinephrine. FAST-EIT and SLOW-EIT groups presented similar changes during the time: after set PEEPTIT there was an immediate and significant improvement in respiratory-system compliance, which remained above baseline condition during the 4 hours of mechanical ventilation (SLOW-EIT: from 0.73 ± 0.2 to 0.89 ± 0.1 mL/cmH2O/Kg of PBW, P < 0.001; FAST-EIT: from 0.7 ± 0.1 to 0.85 ± 0.2 mL/cmH2O/Kg of PBW, P < 0.001); as respiratory compliance improved, driving pressure significantly reduced and remained lower than the baseline condition after 4 hours. In the control group, respiratory compliance did not change between baseline and 4 hours (from 0.63 ± 0.1 to 0.58 ± 0.1 mL/cmH2O/Kg of PBW, P=0.34) but driving pressure significantly increased as PEEP decreased. Oxygenation improved in all groups, but it was higher in the EIT groups. After setting PEEPTIT in both EIT groups (Fast or Slow), there was an increase in aeration in both, nondependent and dependent regions. In contrast, regional compliance increased in the dependent region and didn\'t change in nondependent region, suggesting that the strategy caused long-lasting recruitment of dependent regions and did not produced hyperdistension of non-dependent lung. In the control group, the required PEEP, adjusted by ARDSNet PEEP-FiO2 table, decreased along the time, causing evident collapse in EIT derived signals. CONCLUSION: There was no difference between recruitable collapse and hyperdistension estimated by EIT and PEEPTIT between Fast and Slow maneuvers; Fast PEEP trial guided by EIT could be performed in less than 7 minutes, with less hemodynamic consequences than the traditional Slow maneuver. Individualized PEEP guided by EIT improved respiratory compliance, reduced driving pressure and improved oxygenation without causing hyperdistension - when compared to a PEEP set according the ARDSNet protocol

Introdução: Considerando-se os potenciais efeitos deletérios da estimulação do ventrículo direito (VD), a hipótese desse estudo é que a estimulação unifocal ventricular esquerda (VE) pelo seio coronário é segura e pode proporcionar melhores benefícios clínicos e ecocardiográficos aos pacientes com bloqueio atrioventricular e função ventricular esquerda preservada ou pouco alterada, necessitando apenas da correção da frequência cardíaca. Objetivos: Avaliar a segurança, a eficácia e os efeitos da estimulação ventricular esquerda, utilizando um cabo-eletrodo com fixação ativa, em comparação à estimulação ventricular direita em pacientes com indicação de marca-passo (MP) convencional e função ventricular esquerda normal a moderadamente alterada. Métodos: Trata-se de um estudo clínico, randomizado, simples-cego que incluiu pacientes adultos com indicação de MP convencional por bloqueio atrioventricular avançado e função ventricular sistólica >= 0,40. A randomização aleatória (VD vs. VE) ocorreu antes do procedimento. Os desfechos primários do estudo foram o sucesso, a segurança e a eficácia do procedimento proposto. Os desfechos secundários foram a evolução clínica e alterações ecocardiográficas. Foram empregados os testes qui-quadrado, exato de Fisher e teste t de Student para comparação dos desfechos entre os dois grupos, considerando o nível de significância de 5%. Resultados: De junho de 2012 a janeiro de 2014 foram incluídos 91 pacientes, sendo 36 no grupo VD e 55 no grupo VE. As características basais dos pacientes dos dois grupos foram similares (P = NS). O implante de MP foi realizado com sucesso e sem nenhuma intercorrência em todos os pacientes do grupo VD. No grupo VE, entretanto, dos 55 pacientes inicialmente alocados, o implante do cabo-eletrodo em veias coronárias não foi possível em 20 (36,4%) pacientes. Complicações pós-operatórias foram detectadas apenas no grupo VE. A complicação mais frequente foi a estimulação frênica, detectada em 9 (25,7%) pacientes. Durante o período de seguimento do estudo, não houve hospitalizações por insuficiência cardíaca. Reduções superiores a 10% na fração de ejeção do ventrículo esquerdo foram observadas em 23,5% dos pacientes do grupo VD e em 20,6% dos do grupo VE (P = 0,767). A análise feita pelo Doppler tecidual mostrou que 55,9% dos indivíduos do grupo VD e 43,8% dos do grupo VE apresentaram dissincronia intraventricular ventricular esquerda (P = 0,324). Pelo mesmo método, foi detectado que 91,2% e 68,8% dos pacientes dos grupos VD e VE, respectivamente, apresentavam dissincronia interventricular (P=0,022). Conclusões: A estimulação ventricular esquerda exclusiva, nas condições estudadas, mostrou taxa de sucesso, segurança e eficácia inadequadas. A despeito da melhor sincronia interventricular observada nos pacientes sob estimulação ventricular esquerda, a comparação dos desfechos secundários entre os dois grupos não mostrou diferenças significativas / Background: Considering the potential deleterious effects of right ventricular (RV) pacing, the hypothesis of this study is that isolated left ventricular (LV) pacing through the coronary sinus is safe and may provide better clinical and echocardiographic benefits to patients with bradyarrhythmias and normal ventricular function requiring only the correction of heart rate. Objective: To assess the safety, efficacy and effects of LV pacing using an active-fixation coronary sinus lead compared to RV pacing in patients eligible to conventional pacemaker (PM) implantation. Methods: Randomized, controlled and single-blinded trial in adult patients submitted to PM implantation due to bradyarrhythmias and systolic ventricular function >= 0.40. Randomization (RV vs LV) occurred before PM implantation. Procedural success, safety, and efficacy were the main endpoints. Secondary outcomes were clinical and echocardiographic changes. Chi-square, Fisher\'s exact test and Student\'s t test were used, considering a significance level of 5%. Results: From June/2012 to January/2014, 91 patients were included, 36 in the RV group and 55 in the LV group. Baseline characteristics of patients in both groups were similar. PM implantation was performed successfully and without any complications in all patients in the RV group. Of the 55 patients initially allocated to the LV group, the implant of the active-fixation coronary sinus lead was not possible in 20 (36.4%) patients. The most frequent complication was phrenic nerve stimulation, detected in 9 (25.7%) patients in the LV group. During the follow-up period, there were no hospitalizations for heart failure. Reductions of more than 10% in left ventricular ejection fraction were observed in 23.5% of patients in the RV group and in 20.6% of those in the LV group (P= 0.767). Echo-tissue doppler showed that 91.2% of subjects in the RV group and 68.8% of those in the LV group had interventricular dyssynchrony (P= 0.022). Conclusion: Isolated left ventricular pacing, under the conditions studied, showed an inadequate success rate, safety and efficacy. Despite the better interventricular synchrony observed in LV group, the comparison of secondary outcomes between the two groups did not show significant differences

OBJETIVO: avaliar a concordância entre duas titulações decrementais de PEEP guiadas por tomografia de impedância elétrica (TIE): uma rápida, com tempo total inferior a 7 minutos, e uma lenta, com 40 minutos, e comparar os efeitos hemodinâmicos causados pelas duas titulações; e como objetivo secundário, comparar os efeitos fisiológicos da PEEP ótima escolhida pela TIE com a PEEP escolhida pela tabela PEEP-FiO2 do ARDSNet, durante 4 horas de ventilação mecânica. MÉTODOS: Trata-se de um estudo clínico, randomizado, unicêntrico que incluiu pacientes hipoxêmicos no pós-operatório imediato de cirurgia cardíaca. Os pacientes foram randomizados em 3 grupos: Titulação Rápida, Titulação Lenta ou Controle (tabela PEEP-FiO2 do ARDSNet). Os grupos Titulação Rápida e Titulação Lenta foram submetidos a duas titulações de PEEP guiadas pela TIE (uma rápida e uma lenta) precedidas de manobra de recrutamento alveolar. A titulação da PEEP foi realizada da PEEP de 23 cmH2O até a PEEP de 5 cmH2O, em passos decrementais de 2 cmH2O, com duas durações: 40 segundos na Titulação Rápida ( < 7 minutos no total), ou 4 minutos na Titulação Lenta (40 minutos no total). A PEEP ótima (PEEPTIT) foi definida como a menor PEEP com menos de 5% de colapso estimado pela TIE. No grupo Controle, a PEEP foi ajustada de acordo com a oxigenação, baseada no protocolo ARDSNet. Todos os pacientes permaneceram em ventilação mecânica por 4 horas com a PEEP de acordo com seu grupo, e foram monitorados com TIE durante todo estudo. A comparação entre as manobras de Titulação Rápida e Lenta incluiu as seguintes variáveis: colapso recrutável e hiperdistensão estimados pela TIE, valor da PEEPTIT, menor pressão arterial média e dose de noradrenalina durante as titulações. A comparação com o grupo controle incluiu: nível de PEEP, complacência do sistema respiratório, driving pressure, colapso e hiperdistensão estimados pela TIE (associação entre o ZMIN - que representa a aeração - e a Complacência Z avaliados regionalmente), e oxigenação (PaO2/FiO2) ao longo das 4 horas de acompanhamento. RESULTADOS: Não houve diferença entre colapso e hiperdistensão estimados pela Titulação Rápida e Lenta, nem nos valores de PEEPTIT (13 ± 4 vs 14 ± 4 cmH2O, P=0,13). A pressão arterial média foi maior durante a titulação rápida (92mmHg [IQ25-75%: 81-111] vs 83mmHg [71-93], P=0,035) e não houve diferença no uso de noradrenalina. A PEEPTIT pela TIE foi significativamente mais alta do que a PEEP do Grupo Controle. Os grupos Titulação Rápida e Lenta apresentaram comportamentos semelhantes após ajuste da PEEPTIT, e houve aumento significativo na complacência do sistema respiratório no primeiro minuto, que permaneceu maior que a condição basal ao final das 4 horas (T. Lenta: 0,73 ± 0,2 vs 0,89 ± 0,1 mL/cmH2O/Kg do peso predito, P < 0,001; T. Rápida: 0,7 ± 0,1 vs 0,85 ± 0,2 mL/cmH2O/Kg do peso predito, P < 0,001); com a melhora da complacência houve redução da driving pressure e, ao final das 4 horas, esta permaneceu menor que no tempo basal. No grupo controle, a complacência não mudou durante as 4 horas de ventilação mecânica (0,63 ± 0,1 vs 0,58 ± 0,1 mL/cmH2O/Kg do peso predito, P=0,34) e a driving pressure aumentou significativamente. A oxigenação melhorou nos três grupos, mas foi mais alta nos grupos PEEPTIT guiados pela TIE. Após ajuste da PEEPTIT, em ambos os grupos (Titulação Rápida e Lenta) houve aumento da aeração nas regiões dependente e não dependente, recrutamento na região dependente e não houve hiperdistensão na região não dependente, mesmo com a PEEP mais alta. No grupo controle, de acordo com a tabela PEEP-FiO2, a necessidade de PEEP diminuiu ao longo do tempo (6,1 ± 1,4 cmH2O no tempo 4 horas), causando redução da aeração. CONCLUSÕES: Houve concordância entre titulações rápida e lenta guiadas pela TIE em relação à PEEPTIT, estimativa de colapso e hiperdistensão para cada passo de PEEP; a titulação rápida da PEEP pôde ser realizada com menor repercussão hemodinâmica quando comparada com a titulação convencional lenta. A PEEP individualizada pela TIE melhorou a complacência, reduziu a driving pressure e melhorou a oxigenação, sem causar hiperdistensão quando comparada com protocolo ARDSNet. Descritores: respiração com pressão positiva; mecânica respiratória; impedância elétrica; tomografia; procedimentos cirúrgicos cardíacos; respiração artificial; insuficiência respiratória; tomografia de impedância elétrica / OBJECTIVE: to assess the agreement of \"optimum-PEEP\" values selected by two decremental PEEP trials guided by electrical impedance tomography (EIT): a Fast one lasting less than 7 minutes, and a Slow one lasting 40 minutes, and to compare the hemodynamic effects caused by these two trials; as secondary objectives, we aimed at comparing the physiological effects of the optimum-PEEP chosen by EIT (Fast or Slow) with those chosen by ARDSNet PEEP-FiO2 table during the subsequent 4 hours of mechanical ventilation. METHODS: in this single center, randomized controlled trial, hypoxemic patients immediately after cardiac surgery were randomized into three groups: Fast Titration (FAST-EIT), Slow Titration (SLOW-EIT) and Control (ARDSNet PEEP-FiO2 table). After recruiting maneuvers, and starting from a PEEP of 23 cmH2O, the FAST-EIT and SLOW-EIT groups were submitted to decremental PEEP trials, in steps of 2 cmH2O, until reaching 5 cmH2O, with two different durations: 40 seconds (the entire maneuver lasted < 7 minutes) or 4 minutes (entire maneuver lasted 40 minutes). The optimum-PEEP (PEEPTIT) was defined as the lowest PEEP with less than 5% of collapse estimated by EIT. In the control group, PEEP was adjusted according to oxygenation based on ARDSNet protocol. All patients were ventilated for 4 hours with PEEP according to their randomized groups, and all were monitored with EIT during the study. The comparison between Fast and Slow PEEP trials included: recruitable collapse and hyperdistension estimated by EIT, level of optimum PEEP, lowest mean arterial pressure and norepinephrine doses during the trials. The comparison with the control group included: level of PEEP, compliance and driving pressure, collapse (aeration) and hyperdistension estimated with EIT, and oxygenation (PaO2/FiO2) during 4 hours of mechanical ventilation. RESULTS: There was no difference between recruitable collapse and hyperdistension estimated by EIT between Fast and Slow maneuvers, as well as for the PEEPTIT (13 ± 4 vs 14 ± 4 cmH2O, P=0.13). Mean arterial pressure was higher during the Fast maneuver in comparison to the Slow maneuver (92mmHg [IQ25-75%: 81-111] vs 83mmHg [71-93], P=0.035), without differences in norepinephrine. FAST-EIT and SLOW-EIT groups presented similar changes during the time: after set PEEPTIT there was an immediate and significant improvement in respiratory-system compliance, which remained above baseline condition during the 4 hours of mechanical ventilation (SLOW-EIT: from 0.73 ± 0.2 to 0.89 ± 0.1 mL/cmH2O/Kg of PBW, P < 0.001; FAST-EIT: from 0.7 ± 0.1 to 0.85 ± 0.2 mL/cmH2O/Kg of PBW, P < 0.001); as respiratory compliance improved, driving pressure significantly reduced and remained lower than the baseline condition after 4 hours. In the control group, respiratory compliance did not change between baseline and 4 hours (from 0.63 ± 0.1 to 0.58 ± 0.1 mL/cmH2O/Kg of PBW, P=0.34) but driving pressure significantly increased as PEEP decreased. Oxygenation improved in all groups, but it was higher in the EIT groups. After setting PEEPTIT in both EIT groups (Fast or Slow), there was an increase in aeration in both, nondependent and dependent regions. In contrast, regional compliance increased in the dependent region and didn\'t change in nondependent region, suggesting that the strategy caused long-lasting recruitment of dependent regions and did not produced hyperdistension of non-dependent lung. In the control group, the required PEEP, adjusted by ARDSNet PEEP-FiO2 table, decreased along the time, causing evident collapse in EIT derived signals. CONCLUSION: There was no difference between recruitable collapse and hyperdistension estimated by EIT and PEEPTIT between Fast and Slow maneuvers; Fast PEEP trial guided by EIT could be performed in less than 7 minutes, with less hemodynamic consequences than the traditional Slow maneuver. Individualized PEEP guided by EIT improved respiratory compliance, reduced driving pressure and improved oxygenation without causing hyperdistension - when compared to a PEEP set according the ARDSNet protocol

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6251.pdf: 2137348 bytes, checksum: c2a00dd9baf672490949a036d79336a8 (MD5) Previous issue date: 2014-09-26 / Universidade Federal de Minas Gerais / Literature reports that genetic polymorphisms may determine important modulations on athletes phenotypes, such as height, cardiovascular adaptations, use of energy substrates as well as electrolyte and hormonal balance. It is possible that individuals who express the alpha actinin 3 gene (ACTN3; ancestral homozygous RR or heterozygous RX) may offer advantages in movements that require strength and fast twitch compared with individuals with XX genotype. ACTN3 is a sarcomeric Z line component, which is important for the actin filaments anchorage and myofibrillar arrangement maintenance. Regarding AMP deaminase (AMPD1) polymorphism, it has been reported that athletes with the mutant allele (allele T) may present disadvantages in intense and repetitive physical activities, since the enzyme encoded by this gene is responsible for the ATP resynthesis after intense muscle contractions. Polymorphisms in the angiotensin converting enzyme gene (ACE; deletion allele D) and angiotensinogen (AGT; mutated allele T) may favor athletes in activities requiring strength, due to the fact of higher Angiotensin (Ang) II circulating levels. The present study investigated whether polymorphisms in ACTN3, AMPD1, ACE and AGT genes, alone or in combination, may influence the hemodynamic and cardiac parameters as well as soccer players performance during physical tests such as jump, speed and endurance. Saliva from 220 young professional soccer players (14-20 years) from São Paulo Futebol Clube (Brazil) was collected. Then, total DNA was extracted from saliva and polymerase chain reaction (PCR) was used for genotyping of athletes. To provide more reliability to the study, athletes were also separated according to their age. Before this separation, the athletes with the mutation in the ACTN3 gene jumped lower heights in Squat Jump test (SJ) (RR/RX = 33.64 ± 5.31 vs XX = 30.81 ± 4.51 cm, p = 0.007), as well as in the Under (U)-15 (RR/RX = 34.88 ± 5.39 vs XX = 30.59 ± 4.07 cm, p = 0.04) and U- 17 (RR/RX = 35.82 ± 4.35 vs XX = 30.24 ± 5.16 cm, p = 0.01) categories. In the Counter Movement Jump test (CMJ), RR/RX jumped 37.26 ± 5.72 cm and XX 34.12 ± 4.84 cm (p = 0.005). In the U-17 category, RR/RX jumped 38.56 ± 5.69 cm and XX 32.90 ± 6.06 cm (p = 0.02). In the Counter Movement Jump with arms (CMJb) test, with all athletes, RR/RX jumped 43.85 ± 6.38 cm and XX 40.61 ± 5.06 cm (p = 0.009). The speed test (30 m) showed in the U-17 category that RR/RX were faster than the XX athletes (RR/RX = 4.13 ± 0.13 vs XX = 4.27 ± 0 17 s, p = 0.04). Regarding AMPD1 gene, no significant difference was found in the jumps and endurance tests, but in the speed test (10 m), CC athletes were faster than those with CT/TT genotypes (CC = 1.53 ± 0.19 vs CT/TT = 1.62 ± 0.16 s, p = 0.04). Athletes with DD genotype (ACE) jumped significantly higher in CMJb test compared with ID/II (DD = 44.37 ± 6.22 vs ID/II = 42.35 ± 6.23 cm, p = 0.02). In the U-17 category, DD athletes jumped higher in SJ (DD = 38.04 ± 5.00 vs ID/II = 33.16 ± 4.11 cm, p = 0.01), CMJ (DD = 41.03 ± 5.64 vs ID/II = 35.76 ± 4.26 cm, p = 0.01) and CMJb (DD = 48.62 ± 5.98 vs ID/II = 42.42 ± 4.81 cm, p = 0.007). In the endurance test, athletes from U-16 category with genotypes ID/II, traveled greater distances compared with DD (ID/II = 1.467 ± 63.70 vs DD =1.244 ± 64.25 m, p = 0.04). The DD genotype also favored athletes in speed test (30 m), either for players from U-14 category (DD = 4.29 ± 0.19 vs ID/II = 4.40 ± 0.16 s, p = 0.02) or for the U- 17 category (DD = 4.07 ± 0.15 vs ID/II = 4.20 ± 0.13 s, p = 0.04). AGT gene polymorphism did not influence the performance in the tests, but athletes with the mutant genotype (TT) showed greater left ventricle (LV) hypertrophy (114.6 ± 105.2 g/m2 for TT, 92.16 ± 18.88 g/m2 for MT and 94.78 ± 21.08 g/m2 for MM, p = 0.04) without any change in cardiac and other hemodynamic parameters. Greater LV hypertrophy (DD = 96.95 ± 19.96, ID = 90.14 ± 21.58 and II = 91.67 ± 21.09 g/m2, p = 0.04) and higher ejection fraction (DD = 71.73 ± 7.71, ID = 69.48 ± 6.51 and II = 68.59 ± 5.72 %, p = 0.02) were also found in the athletes with the DD genotype. The analysis of genes combination on athletic performance, when characteristics of strength and muscle fast twitch in the ranking by score were taken into account, showed that athletes with the highest scores (5-8) jumped higher than those with lower scores (1-4) in SJ test (score 5 to 8 = 33.80 ± 5.16 vs score 1 to 4 = 31.60 ± 5.22 cm, p = 0.01) and CMJ test (score 5 to 8 = 43.90 ± 6.85 vs score 1 to 4 = 41.87 ± 5.98 cm, p = 0.04). The present results suggest that RR/RX (ACTN3), DD (ACE) and CC (AMPD1) genotypes may benefit soccer players in activities requiring strength and fast twitch. In addition, ID/II genotypes seem to provide more resistance to athletes in endurance activity. In the future, the organization, standardization and ethical responsibility will be required in the management of these genetic markers for use in athletes training process. / Há relatos na literatura de que os polimorfismos genéticos podem determinar importantes modulações nos fenótipos dos atletas, como por exemplo, estatura, adaptações cardiovasculares, utilização dos substratos energéticos bem como balanço eletrolítico e hormonal. É possível que indivíduos que expressem o gene alfa actinina 3 (ACTN3; genótipos RR para homozigotos ancestrais ou RX para heterozigotos) possam apresentar vantagens em movimentos que exijam força e rápida contração muscular quando comparados aos indivíduos com genótipo XX. Isto pelo fato de a ACTN3 ser um componente da linha Z sarcomérica, o qual é importante para o ancoramento dos miofilamentos de actina e manutenção do arranjo miofibrilar. Com relação ao polimorfismo no gene AMP deaminase (AMPD1), tem sido relatado que os atletas que apresentam o alelo mutado (alelo T) possam apresentar desvantagens em atividades físicas intensas e repetitivas, uma vez que a enzima codificada por este gene é responsável pela ressíntese de ATP muscular após intensas contrações. Os polimorfismos nos genes da enzima conversora de angiotensina (ECA; alelo de deleção D) e angiotensinogênio (AGT; alelo T mutado) podem favorecer os atletas em atividades que requeiram força, isto por conta dos maiores níveis circulantes de Angiotensina (Ang) II. Este estudo investigou se os polimorfismos nos genes ACTN3, AMPD1, ECA e AGT, combinados ou não, podem influenciar nos parâmetros hemodinâmicos, cardíacos e no desempenho de jogadores de futebol em testes físico-motores tais como saltos, velocidade e endurance. Foi coletada a saliva de 220 jogadores jovens (14 a 20 anos) das categorias de base profissional do São Paulo Futebol Clube, Brasil. Em seguida, o DNA total foi extraído a partir da saliva e ensaios de reação em cadeia da polimerase (PCR) foram utilizados para a genotipagem dos atletas. Para conferir mais fidedignidade ao estudo, os atletas foram também separados de acordo com a idade. Antes desta separação, os atletas com a mutação no gene ACTN3 saltaram menos no teste Squat Jump (SJ) (RR/RX = 33,64 ± 5,31 vs XX = 30,81 ± 4,51 cm, p = 0,007), assim como nas categorias Sub-15 (RR/RX = 34,88 ± 5,39 vs XX = 30,59 ± 4,07 cm, p = 0,04) e Sub-17 (RR/RX = 35,82 ± 4,35 vs XX = 30,24 ± 5,16 cm, p = 0,01). No teste Counter Movement Jump (CMJ) os RR/RX saltaram 37,26 ± 5,72 cm e os XX 34,12 ± 4,84 cm (p = 0,005). Na categoria Sub-17, detectou-se que os RR/RX saltaram 38,56 ± 5,69 cm e os XX 32,90 ± 6,06 cm (p = 0,02). No teste Counter Movement Jump com os braços (CMJb), com todos os atletas, os RR/RX saltaram 43,85 ± 6,38 cm e os XX 40,61 ± 5,06 cm (p = 0,009). O teste de velocidade de deslocamento (30 m) revelou, na categoria Sub-17, que os RR/RX foram mais velozes que os atletas XX (RR/RX = 4,13 ± 0,13 vs XX = 4,27 ± 0,17 s, p = 0,04). Com relação ao gene AMPD1, nenhuma diferença significativa foi encontrada nos testes de saltos e endurance, porém no teste de velocidade de deslocamento (10 m), os atletas CC foram mais velozes comparados àqueles com genótipos CT/TT (CC = 1,53 ± 0,19 vs CT/TT = 1,62 ± 0,16 s, p = 0,04). Atletas com o genótipo DD (ECA) saltaram significativamente mais alto no teste CMJb comparados aos ID/II (DD = 44,37 ± 6,22 vs ID/II 42,35 ± 6,23 cm, p = 0,02). Na categoria Sub-17, os atletas DD saltaram mais nos testes SJ (DD = 38,04 ± 5,00 vs ID/II = 33,16 ± 4,11 cm, p = 0,01), CMJ (DD = 41,03 ± 5,64 vs ID/II = 35,76 ± 4,26 cm, p = 0,01) e CMJb (DD = 48,62 ± 5,98 vs ID/II = 42,42 ± 4,81 cm, p = 0,007). No teste de endurance, atletas da categoria Sub-16 com os genótipos ID/II, percorreram maiores distâncias comparados aos DD (ID/II = 1.467 ± 63,70 vs DD = 1.244 ± 64,25 m, p = 0,04). O genótipo DD do gene da ECA também favoreceu os atletas no teste de velocidade (30 m), pois jogadores da categoria Sub-14 com o referido genótipo foram mais velozes comparados aos ID/II (DD = 4,29 ± 0,19 vs ID/II = 4,40 ± 0,16 s, p = 0,02). O mesmo pôde ser visto para a categoria Sub-17 (DD = 4,07 ± 0,15 vs ID/II = 4,20 ± 0,13 s, p = 0,04). O polimorfismo no gene AGT parece não influenciar o desempenho nos testes propostos, porém atletas com o genótipo mutado (TT) apresentaram maior hipertrofia do ventrículo esquerdo (VE; 114,6 ± 105,2 g/m2 para TT; 92,16 ± 18,88 g/m2 para MT e 94,78 ± 21,08 g/m2 para MM, p = 0,04), sem qualquer outra alteração nos outros parâmetros cardíacos e hemodinâmicos. Maior hipertrofia do VE (DD = 96,95 ± 19,96; ID = 90,14 ± 21,58 e II = 91,67 ± 21,09 g/m2, p = 0,04) e maior fração de ejeção (DD = 71,73 ± 7,71; ID = 69,48 ± 6,51 e II = 68,59 ± 5,72 %, p = 0,02) também foram encontradas nos atletas com o genótipo DD. A análise da combinação dos genes no desempenho dos atletas, quando se privilegiaram as características de força e explosão muscular no ranqueamento por escore, revelou que os atletas com os escores mais altos (5 a 8) saltaram mais comparados àqueles com escores mais baixos (1 a 4) no teste SJ (Escore 5 a 8 = 33,80 ± 5,16 vs Escore 1 a 4 = 31,60 ± 5,22 cm, p = 0,01) e no teste CMJ (Escore 5 a 8 = 43,90 ± 6,85 vs Escore 1 a 4 = 41,87 ± 5,98 cm, p = 0,04). Os resultados do presente estudo sugerem que os genótipos RR/RX (ACTN3), DD (ECA) e CC (AMPD1) podem beneficiar os jogadores de futebol em atividades que requeiram força e rápida contração muscular. Além disso, os genótipos ID/II parecem proporcionar mais resistência aos atletas em atividade de endurance. Para o futuro, serão necessárias organização, padronização e responsabilidade ética no manejo desses dados genéticos para a utilização no processo de formação de atletas.

A cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito (CAVD) tem origem genética e é caracterizada pela substituição de células miocárdicas por tecido fibroadiposo. A doença tem uma prevalência aproximada de 1:3500, sendo mais frequentemente diagnosticada em indivíduos jovens, atletas e do sexo masculino. Atualmente, várias alterações genéticas associadas a CAVD foram descritas em 12 genes diferentes. No entanto, existem poucos estudos na literatura que descrevem o espectro mutacional da doença usando um painel abrangente de genes potencialmente causais, em populações diferentes das coortes descendentes de europeus. O sequenciamento de nova geração (NGS) como ferramenta para o diagnóstico molecular da doença, permite um avanço na correlação entre alterações genotípicas e fenotípicas e tem aportado potenciais benefícios que crescem juntamente com os desafios na sua interpretação. Além disso, o uso de hiPSCs como modelo in vitro de determinadas doenças cardíacas, permite avaliar especificamente a relação do genótipo com as diferentes consequências fenotípicas celulares da CAVD. Entretanto, os mecanismos moleculares da doença ainda são pouco esclarecidos e não há na literatura estudos que englobem ao mesmo tempo o perfil mutacional (com um painel extenso de genes) e estudo funcional das alterações encontradas com o uso de hiPSC-CMs. Esta tese teve como objetivo descrever a prevalência de variantes causais em genes associados à CAVD na população brasileira, e caracterizar, do ponto de vista funcional, os cardiomiócitos derivados de hiPSC (hiPSC-CMs) de pacientes com mutações identificadas, a fim de associar o perfil mutacional e a expressão fenotípica celular. Quarenta e sete indivíduos, não aparentados, sendo 38 (80,85%) pacientes do sexo masculino, idade média 40,2 ± 15,56 anos, com diagnóstico clínico de CAVD, foram submetidos ao sequenciamento de um painel genético relacionado à cardiomiopatias hereditárias, compreendendo os 12 genes previamente descritos como causadores de CAVD, utilizando sequenciamento de nova geração (NGS). As variantes foram interpretadas e classificadas de acordo com os critérios da ACMG. Variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas foram encontradas em dezoito probandos (38,3%), com maior número de ocorrências no gene PKP2 (38,8%). Entre os 18 casos positivos, treze variantes diferentes foram encontradas, quatro delas novas variantes em genes desmossomais, sem descrição prévia na literatura. Variantes de significado incerto (VSI) foram encontradas em 16 pacientes. A presença de uma variante causal ocorreu em todos os probandos assintomáticos e foi significativamente associada a probandos com histórico familiar de morte súbita cardíaca abaixo de 35 anos. Para a modelagem celular da CAVD, foram geradas hiPSCs de dois pacientes a partir de células progenitoras de urina (UPCs) e fibroblastos, por transfecção episomal. O primeiro paciente possuía alteração missense no gene PKP2 e o segundo, uma inserção no gene DSC2. As hiPSCs foram caracterizadas quanto ao seu potencial de pluripotência e posteriormente diferenciadas em cardiomiócitos (hiPSC-CMs). Nossos resultados demonstraram diferenças fenotípicas significativas entre os CAVD-CMs comparados com os controle-CMs, como: reduções significativas de expressão das proteínas desmossomais e desmossomos estruturalmente alterados; presença de marcadores do acúmulo de gotículas lipídicas e regulação aumentada do fator de transcrição proadipogênico PPAR-gama; aumento de duração do potencial de campo (FPD) e do potencial de ação em 90% de repolarização (APD90); velocidade de condução mais lenta e uma força de contração menor. Em conclusão, este é o primeiro trabalho a caracterizar o perfil genético da CAVD, abrangendo todos os genes descritos até o momento relacionados à doença, na população brasileira. Os dados obtidos neste trabalho sugerem que, pacientes com história familiar de MSC ( < 35 anos) têm maior probabilidade de portar uma variante causal. Além disso, nossos achados sugerem que pacientes com alteração causal no gene PKP2 têm uma maior gravidade da apresentação fenotípica de arritmia. Nosso modelo celular, que contemplou células paciente-específicas com diferentes alterações das estudadas até o presente momento,sugere ser possível o estudo do efeito das alterações genéticas na CAVD e pode ser um acréscimo às ferramentas disponíveis para estudar o mecanismo desta doença complexa / Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) has a genetic origin and is mainly characterized by the replacement of myocardial cells with fibroadipose tissue. The disease has a prevalence of approximately 1: 3.500, being more frequently diagnosed in young individuals, athletes and males. Currently, several mutations associated with ARVC have been described in 12 different genes. However, there are few studies in the literature that describe the mutational spectrum of the disease using a comprehensive panel of potentially causal genes in populations other than European-descent cohorts. Next Generation Sequencing (NGS) as a tool for molecular diagnosis of the disease allows an advance in the correlation between genotypic and clinical phenotypic aspects and has potential benefits that grow along with the challenges in its interpretation. In addition, the use of hiPSCs as an in vitro model of certain heart diseases, allows to specifically evaluate the relationship of the genotype with the different cellular phenotypic consequences of ARVC. However, the molecular mechanisms of the disease are still poorly understood and there are no studies in the literature that include both the mutational profile (with an extensive panel of genes) and functional study of different causal variants, with the use of hiPSC-CMs. The aim of this thesis was to describe the prevalence of causal variants in ARVC-associated genes in the Brazilian population, and to characterize, from a functional point of view, cardiomyocytes derived from hiPSC (hiPSC-CMs) from patients with identified mutations, in order to associate the mutational profile and cellular phenotypic expression. Forty-seven unrelated probands, 38 (80.85%) male, mean age 40.2 ± 15.56 years, with clinical diagnosis of ARVC, were submitted to a cardiomyopathy-related gene panel sequencing, comprising 12 genes, using next-generation sequencing (NGS). Variants were interpreted and classified according to the ACMG criteria. Pathogenic or Likely Pathogenic variants were found in eighteen probands (38.3%), with the largest number of occurrences in the PKP2 gene (38.8%). Among the 18 positive cases, thirteen different variants were found, four of them novel mutations in desmosomal genes, without previous description in the literature. Variants of uncertain significance (VUS) were found in 16 patients. The presence of a causal variant was present in all asymptomatic probands and was significantly associated with probands who have a family history of sudden cardiac death under 35 years. For the cellular modeling, from urinary progenitor cells (UPCs) and fibroblasts, hiPSCs from two patients were generated by episomal transfection. The first patient had a missense variant in the PKP2 gene, while the second had an insertion in the DSC2 gene. The hiPSCs were characterized for its pluripotency potential and subsequently differentiated into cardiomyocytes (hiPSC-CMs). Our results demonstrated significant phenotypic differences between the ARVC-CMs compared to the control-CMs, such as: significant reductions in the expression of desmosomal proteins and structurally altered desmosomes; presence of lipid droplet accumulation markers and increased regulation of the proadipogenic transcription factor PPAR-gamma; prolonged field potential duration (FPD) and action potential in 90% repolarization (APD90); slower conduction velocity and a lower active contraction force. In conclusion, this is the first work to characterize the genetic profile of ARVC, covering all genes described to date related to the disease, in the Brazilian population. The data obtained in this study suggests that patients with a family history of sudden cardiac death ( < 35 years) are more likely to carry a causal variant. In addition, our findings suggest that patients with causal variant in the PKP2 gene have a greater severity of the phenotypic presentation of arrhythmia. Our cellular model, which contemplated patient-specific cells with different causal variants of the previous studies, suggests that it is possible to study the effect of the genetic changes in ARVC, and may be an addition to the tools available to study the mechanism of this complex disease

This work is dedicated to study of the recognition and classification of cardiac disease, diagnosised through the electrocardiogram ECG. This examination is normally used in heart medical center, emergency, intensive therapy, and with complement diagnosis in heart disease as: acute myocardium infarction, bundle block branches, hypertrophy and others. The software was developed for support to the model, with focus on extraction of ECG signal characteristics, and an artificial neural network for recognition of diseases. For extraction these characteristics, we have used a auto-regressive model, AR, with the algorithm least mean square LMS, to minimize the minimum error. The neural network, with architecture multilayer perceptron and back propagation algorithm of training, was chosen for the recognition of the standards. The method was showed efficient. / Este trabalho dedica-se ao estudo do reconhecimento e classificação de cardiopatias, diagnosticadas através do exame de eletrocardiografia, ECG. Esse exame é comumente utilizado em visitas a cardiologistas, centros de emergência, centros de terapia intensiva e exames eletivos para auxílio de diagnóstico de cardiopatias como: infarto agudo do miocárdio, bloqueios de ramos, hipertrofia e outros. O aplicativo desenvolvido para apoio ao trabalho focaliza a extração de características do sinal ECG, representado por ciclos e a aplicação destas características a uma rede neural artificial para reconhecimento das cardiopatias. Para extração das características do sinal, utilizamos o modelo matemático de previsão de comportamento de curvas, chamado de auto-regressivo, AR, onde utilizamos o passado histórico recente da curva para determinar o próximo ponto; em nosso caso, utilizamos o algoritmo dos mínimos quadrados para adequação do erro, conhecido como LMS. A rede neural de topologia perceptron multicamadas e com algoritmo de treinamento backpropagation foi escolhida para o reconhecimento dos padrões, pela sua capacidade de generalização. O método se mostrou adequado e eficiente ao objetivo proposto. / Mestre em Ciências

[ES] Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte en Europa. Las arritmias cardíacas son una causa importante de muerte súbita, pero sus mecanismos son complejos. Esto denota la importancia de su estudio y prevención. La investigación sobre electrofisiología cardíaca ha demostrado que las anomalías eléctricas causadas por mutaciones que afectan a canales cardíacos pueden desencadenar arritmias. Sorprendentemente, se ha descubierto una gran variedad de fármacos proarrítmicos, incluidos aquellos que usamos para prevenirlas. Las indicaciones de uso de fármacos actuales intentaron solucionar este problema diseñando una prueba para identificar aquellos fármacos que podían ser peligrosos basado en el bloqueo de un solo canal iónico. El estudio de las interacciones fármaco-canal ha revelado la existencia no sólo de compuestos que bloquean múltiples canales, sino también una gran complejidad en esas interacciones. Esto podría explicar por qué algunos medicamentos pueden mostrar efectos muy diferentes en la misma enfermedad. Existen dos desafíos importantes con respecto a los efectos de los fármacos en la electrofisiología cardíaca. Por un lado, las empresas y entidades reguladoras están buscando una herramienta de alto rendimiento que mejore la detección del potencial proarrítmico durante el desarrollo de fármacos. Por otro lado, los pacientes con anomalías eléctricas a menudo requieren tratamientos personalizados más seguros. Las simulaciones computacionales contienen un poder sin precedentes para abordar fenómenos biofísicos complejos. Deberían ser de utilidad a la hora de determinar las características que definen tanto los efectos beneficiosos como no deseados de los fármacos mediante la reproducción de datos experimentales y clínicos. En esta tesis doctoral, se han utilizado modelos computacionales y simulaciones para dar respuesta a estos dos desafíos. El estudio de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardíaca se dividió en el estudio de su seguridad y de su eficacia, respectivamente. Para dar respuesta al primer desafío, se adoptó un enfoque más amplio y se generó un nuevo biomarcador fácil de usar para la clasificación del potencial proarrítmico de los fármacos utilizando modelos del potencial de acción de células y tejidos cardíacos humanos. Se integró el bloqueo de múltiples canales a través de IC50 y el uso de concentraciones terapéuticas con el fin de mejorar el poder predictivo. Luego, se entrenó el biomarcador cuantificando el potencial proarrítmico de 84 fármacos. Los resultados obtenidos sugieren que el biomarcador podría usarse para probar el potencial proarrítmico de nuevos fármacos. Respecto al segundo desafío, se adoptó un enfoque más específico y se buscó mejorar la terapia de pacientes con anomalías eléctricas cardíacas. Por lo tanto, se creó un modelo detallado de la mutación V411M del canal de sodio, causante del síndrome de QT largo, reproduciendo datos clínicos y experimentales. Se evaluaron los posibles efectos beneficiosos de ranolazina, a la par que se aportó información sobre los mecanismos que impulsan la efectividad de la flecainida. Los resultados obtenidos sugieren que, si bien ambos fármacos mostraron diferentes mecanismos de bloqueo de los canales de sodio, un tratamiento con ranolazina podría ser beneficioso en estos pacientes. / [CA] Les malalties cardiovasculars continuen sent la principal causa de mort a Europa. Les arrítmies cardíaques són una causa important de mort sobtada, però els seus mecanismes són complexos. Això denota la importància del seu estudi i prevenció. La investigació sobre electrofisiologia cardíaca ha demostrat que les anomalies elèctriques que afecten a canals cardiacs poden desencadenar arrítmies. Sorprenentment, s'ha descobert una gran varietat de fàrmacs proarrítmics, inclosos aquells que utilitzem per a previndre-les. Les indicacions d'ús de fàrmacs actuals van intentar solucionar aquest problema dissenyant una prova per a identificar aquells fàrmacs que podien ser perillosos basada en el bloqueig d'un sol canal iònic. L'estudi de les interaccions fàrmac-canal ha revelat l'existència no sols de compostos que bloquegen múltiples canals, sinó també una gran complexitat en aquestes interaccions. Això podria explicar per què alguns medicaments poden mostrar efectes molt diferents en la mateixa malaltia. Existeixen dos desafiaments importants respecte als efectes dels fàrmacs en la electrofisiologia cardíaca. D'una banda, les empreses i entitats reguladores estan buscant una eina d'alt rendiment que millore la detecció del potencial proarrítmic durant el desenvolupament de fàrmacs. D'altra banda, els pacients amb anomalies elèctriques sovint requereixen tractaments personalitzats més segurs. Les simulacions computacionals contenen un poder sense precedents per a abordar fenòmens biofísics complexos. Haurien de ser d'utilitat a l'hora de determinar les característiques que defineixen tant els efectes beneficiosos com no desitjats dels fàrmacs mitjançant la reproducció de dades experimentals i clíniques. En aquesta tesi doctoral, s'han utilitzat models computacionals i simulacions per a donar resposta a aquests dos desafiaments. L'estudi dels efectes dels fàrmacs sobre l'activitat cardíaca es va dividir en l'estudi de la seva seguretat i la seva eficacia. Per a donar resposta al primer desafiament, es va adoptar un enfocament més ampli i es va generar un nou biomarcador fàcil d'usar per a la classificació del potencial proarrítmic dels fàrmacs utilitzant models del potencial d'acció de cèl·lules i teixits cardíacs humans. Es va integrar el bloqueig de múltiples canals a través d'IC50 i l'ús de concentracions terapèutiques amb la finalitat de millorar el poder predictiu. Després, es va entrenar el biomarcador quantificant el potencial proarrítmic de 84 fàrmacs. Els resultats obtinguts suggereixen que el biomarcador podria usar-se per a provar el potencial proarrítmic de nous fàrmacs. Respecte al segon desafiament, es va adoptar un enfocament més específic i es va buscar millorar la teràpia de pacients amb anomalies elèctriques cardíaques. Per tant, es va crear un model detallat de la mutació V411M del canal de sodi, causant de la síndrome de QT llarg, reproduint dades clíniques i experimentals. Es van avaluar els possibles efectes beneficiosos de ranolazina, a l'una que es va aportar informació sobre els mecanismes que impulsen l'efectivitat de la flecainida. Els resultats obtinguts suggereixen que, si bé tots dos fàrmacs van mostrar diferents mecanismes de bloqueig dels canals de sodi, un tractament amb ranolazina podria ser beneficiós en aquests pacients. / [EN] Cardiovascular disease remains the main cause of death in Europe. Cardiac arrhythmias are an important cause of sudden death, but their mechanisms are complex. This denotes the importance of their study and prevention. Research on cardiac electrophysiology has shown that electrical abnormalities caused by mutations in cardiac channels can trigger arrhythmias. Surprisingly, a wide variety of drugs have also shown proarrhythmic potential, including those that we use to prevent arrhythmia. Current guidelines designed a test to identify dangerous drugs by assessing their blocking power on a single ion channel to address this situation. Study of drug-channel interactions has revealed not only compounds that block multiple channels but also a great complexity in those interactions. This could explain why similar drugs can show vastly different effects in some diseases. There are two important challenges regarding the effects of drugs on cardiac electrophysiology. On the one hand, companies and regulators are in search of a high throughput tool that improves proarrhythmic potential detection during drug development. On the other hand, patients with electrical abnormalities often require safer personalized treatments owing to their condition. Computer simulations provide an unprecedented power to tackle complex biophysical phenomena. They should prove useful determining the characteristics that define the drugs' beneficial and unwanted effects by reproducing experimental and clinical observations. In this PhD thesis, we used computational models and simulations to address the two abovementioned challenges. We split the study of drug effects on the cardiac activity into the study of their safety and efficacy, respectively. For the former, we took a wider approach and generated a new easy-to-use biomarker for proarrhythmic potential classification using cardiac cell and tissue human action potential models. We integrated multiple channel block through IC50s and therapeutic concentrations to improve its predictive power. Then, we quantified the proarrhythmic potential of 84 drugs to train the biomarker. Our results suggest that it could be used to test the proarrhythmic potential of new drugs. For the second challenge, we took a more specific approach and sought to improve the therapy of patients with cardiac electrical abnormalities. Therefore, we created a detailed model for the long QT syndrome-causing V411M mutation of the sodium channel reproducing clinical and experimental data. We tested the potential benefits of ranolazine, while giving insights into the mechanisms that drive flecainide's effectiveness. Our results suggest that while both drugs showed different mechanisms of sodium channel block, ranolazine could prove beneficial in these patients. / This PhD thesis was developed within the following projects: Ministerio de Economía y Competitividad and Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) DPI2015-69125-R (MINECO/FEDER, UE): Simulación computacional para la predicción personalizada de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardiaca. Dirección General de Política Científica de la Generalitat Valenciana (PROMETEU2016/088): “Modelos computacionales personalizados multiescala para la optimización del diagnóstico y tratamiento de arritmias cardiacas (personalised digital heart). Vicerrectorado de Investigación, Innovación y Transferencia de la Universitat Politècnica de València, Ayuda a Primeros Proyectos de Investigación (PAID-06-18), and by Memorial Nacho Barberá. Instituto de Salud Carlos III (La Fe Biobank PT17/0015/0043). / Cano García, J. (2021). Prediction of the effects of drugs on cardiac activity using computer simulations [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/164094