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Développement d'un oligonucléotide antisense lipid modifié anti TCTP, dans le traitement des cancers de la prostate résistants à la thérapie / TCTP inhibition by specific antisense oligonucleotide lipid moiety-modified as a new therapeutic strategy for the treatment of castration-resistant prostate cancer

Karaki, Sara 15 December 2016 (has links)
Le cancer de la prostate (CaP) représente la deuxième cause de mortalité par cancer. La suppression d’androgène est la thérapie de référence, du fait de l’androgéno-dépendance de ce cancer. Toutefois, la maladie progresse quand même vers un stade androgéno-indépendant 2 à 3 ans après le début du traitement. Pour améliorer les thérapies du CaP, notre stratégie consiste à cibler les gènes activés par la privation d’androgènes. Récemment, nous avons identifié TCTP (Translationally controlled tumor protein) comme étant hautement surexprimé après privation d’androgènes. Nous avons développé et breveté un oligonucléotide antisense (ASO) ciblant TCTP. Durant ma thèse j’ai développé un ASO de 3ème génération par ajout d’une séquence lipidique TCTP-LASO pour améliorer la stabilité, la biodisponibilité et la délivrance de l’ASO TCTP. Ce LASO est capable de s’autonanovectoriser et permet une internalisation de l’ASO sans agent transfectant. J’ai montré dans les modèles animaux que cela conduit à une meilleure efficacité thérapeutique sans engendrer de toxicité. De plus cette séquence peut servir de nanovecteur pour encapsuler la chimiothérapie. / Prostate cancer (PC) represents one of the most common cancers in industrialized countries. Androgen ablation is used as first-line therapy in patients with advanced disease. While most patients initially respond to this hormonal therapy, they eventually become unresponsive and recur within 2 years as castration-resistant prostate cancer (CRPC). Our strategy to improve therapies involves targeting genes that are activated by androgen withdrawal, to prevent the emergence of CRCP. We have identified the Translationnaly controlled Tumor protein (TCTP) as highly over-expressed in CRPC. We developed and patented an oligonucleotide antisense (ASO) targeting TCTP. During my PhD I developed a 3rd generation ASO (TCTP-LASO) by using a lipid-conjugated oligonucleotides modification in order to improve stability, biodisponibility and delivery of the ASO. This LASO can autonanovectorize, which permits cellular uptake without transfecting agents. This autonanovectorization leads to enhanced tumor regression in vivo without toxicity in animal models. Finally, LASO can be used as a nanovector, in which chemotherapy can be encapsulated to promote its delivery.
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Elaboration et caractérisation de nanoparticules hybrides pour la microscopie multiphotonique et la thérapie ciblée du cancer

Boksebeld, Maxime 13 October 2016 (has links)
Cette thèse décrit l’élaboration de nouvelles nanosondes disposant de propriétés permettant leur utilisation pour la microscopie multiphotonique ainsi que la thérapie ciblée du cancer. Dans un premier temps, ce travail s’est concentré sur la synthèse de nanoparticules actives en optique non linéaire et pour la photothérapie. Différents types de nanoparticules ont ainsi été élaborées et caractérisées comme des nanobâtonnets d’or, des nanoparticules de carbure de silicium ou de niobate de potassium, et des nanohybrides couplant ces différentes briques de base. Les nanoparticules ont ensuite été fonctionnalisées par des biomolécules comme l’acide folique afin de leur conférer des propriétés de ciblage spécifique vis-à-vis des cellules cancéreuses. La fonctionnalisation de surface des nanoparticules a été caractérisée de manière approfondie par des techniques avancées telles que la spectroscopie infrarouge, XPS et ToF-SIMS. Dans un second temps, les propriétés optiques non linéaires et thérapeutiques de ces nanoparticules ont été étudiées. Ainsi, ces nanosondes ont été utilisées avec succès pour réaliser le marquage de cellules saines et le ciblage spécifique de cellules cancéreuses pour la microscopie multiphotonique. Enfin, les propriétés photothérapeutiques de ces nanoparticules ont également été étudiées pour réaliser la destruction photoinduite de cellules cancéreuses. / This thesis describes the synthesis of new nanoprobes with properties allowing their use for cancer-targeted multiphotonic microscopy and cancer phototherapy. On the one hand, this work was focused on the synthesis of nanoparticles with non-linear optical and phototherapeutic properties. Different nanoparticles were synthesized and used like gold nanorods, silicon carbide or potassium niobate nanoparticles, and nanohybrids coupling these previous nano-building blocks. These nanoparticles were functionalized with biomolecules like folic acid to provide specific cancer-targeting properties. The surface chemistry of these nanoparticles was carefully evaluated through advanced characterization techniques such as infrared spectroscopy, XPS and ToF-SIMS. On the other hand, optical and therapeutic properties of these nanoparticles were studied. These nanoprobes were successfully used to perform healthy cells labelling and cancer cells targeting for multiphotonic microscopy. Phototherapeutic properties of our nanoparticles were also used to induce light-triggered cancer therapy.
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Axonal target specificity in the CRISPR/Cas9 era : a new role for Reelin in vertebrate visual sytem development / Spécificité du ciblage axonale dans l'ère du CRISPR/Cas9 : un rôle nouveau pour la Reelin pendant le développement du système visuel chez les vertébrés

Di Donato, Vincenzo 16 September 2016 (has links)
Les connexions neuronales du système visuel forment des synapses spatialement distribuées en couches discrètes. Comprendre la base du ciblage spécifique axonale est critique pour déchiffrer la formation des réseaux neuronaux complexes. Dans une première étude, nous avons investigué le rôle de la protéine de la matrice extracellulaire Reelin dans la formation in vivo du circuit rétinotectal chez le poisson zèbre. Ce circuit se compose de cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs) transmettant l’information visuelle au cerveau via la projection de leur axone dans les différentes couches du tectum optique. Nous avons démontré que la Reelin secrétée par de neurones inhibiteurs localisés dans les couches supérieures du tectum optique forme un gradient. L’induction de mutations délétères dans la voie de signalisation canonicale de la Reelin à l’aide d’outils génétiques a conduit à des défauts de ciblage des axones de CGRs. Nos résultats démontrent un nouveau rôle de la Reelin lors du développement du système visuel et la décrivent comme signature moléculaire nécessaire au ciblage et au positionnement précis des axones de CGRs.Dans une seconde étude, nous avons utilisé la technique CRISPR/Cas9 pour développer une nouvelle approche de mutagénèse conditionnelle chez le poisson zèbre. Nos résultats démontrent que la perturbation de gènes dans des tissues spécifiques peut être effectué par l’induction de l’expression de la protéine Cas9 via le système Gal4/UAS. Nous avons établis un outil pour induire l’apparition de mutations délétères dans des clones de cellules mais aussi dans des cellules individuelles, tous pouvant être suivit distinctement grâce à un marquage génétique. / Neuronal connections in the visual system are arranged in synaptic laminae. Understanding the basis of lamina-specific axonal targeting is critical to gain deeper insights on how complex neural networks form. In a first study we investigated the role of the ECM protein Reelin during zebrafish retinotectal circuit formation in vivo. Here retinal ganglion cells (RGCs) convey the visual information to the brain by projecting their axons to different layers of the optic tectum. We demonstrated that Reelin secreted by a specific class of tectal superficial inhibitory neurons is spatially distributed in a superficial-to-deep gradient within the tectal neuropil. Induced gene disruption for all the components of the canonical Reelin pathway expressed in the retinotectal system resulted in aberrant layering of RGC axons suggesting a role for Reelin pathway in axonal sublaminar segregation. Altogether our findings elucidate a new role for Reelin in vertebrate visual system development, during which it acts as molecular cue by imparting positional information for ingrowing RGCs.In a second study we took advantage of the CRISPR/Cas9 technology to develop a novel approach for conditional mutagenesis in zebrafish. Our results provide evidence that tissue-specific gene disruption can be achieved by driving Cas9 expression with the Gal4/UAS system. We established a tool to induce loss-of-function mutations in cell clones or single cells that can be followed by genetic labeling, enabling their phenotypic analysis. Our technique has the potential to be applied to a wide-range of model organisms, allowing systematic mutagenesis and labeling on a genome-wide scale.
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Développement de nanoparticules polymères pour le ciblage des macrophages et la modulation des leurs fonctions physiologiques / Polymeric nanoparticle development for targeting and modulating macrophage functions

Almouazen, Eyad 18 July 2013 (has links)
Les macrophages représentent une population de cellules immunes très présente dans certaines tumeurs malignes au sein desquelles ils vont jouer un rôle marqué dans la progression tumorale. Les macrophages représentent donc une cible thérapeutique intéressante dans le traitement de ces tumeurs infiltrées. Ce ciblage des macrophages peut être envisagé grâce à des vecteurs comme les systèmes d’encapsulation nanoparticulaires connus pour être facilement phagocytés par les macrophages après une administration locale ou parentérale. L’objectif de ces travaux de thèse a donc été de développer des nanoparticules polymères (NP) capable de cibler les macrophages infiltrés dans la tumeur et de libérer in situ un principe actif encapsulé au sein de ces NP. Les NP pourraient ainsi modifier les fonctions des macrophages ou encore permettre l’utilisation des macrophages comme une réserve d’actif anticancéreux. Après une étude de formulation, des NP à base d’acide poly(D,L)lactique de taille de 200 nm ont été sélectionnées. Ces NP présentent une bonne internalisation par les macrophages in vitro et un ciblage spécifique des macrophages infiltrés dans une tumeur de gliome humain, implantée chez des souris nudes, suite à une injection intratumorale de NP. Le premier actif modèle encapsulé est l’acide tout-trans rétinoïque (RA), molécule immuno-modulatrice pouvant modifier les fonctions macrophagiques. Les NP-RA peuvent encapsuler environ 90% d’actif et présentent un profil de libération prolongée du RA pendant 4 jours combiné à une amélioration de sa stabilité. De plus, ces NP-RA ont montré qu’elles pouvaient engendrer in vitro, une modification de l’expression de certains gènes des macrophages. Le deuxième type d’actif encapsulé lors de ces travaux est la vitamine D3 et ses dérivés (25-OH-vitamine D3 et 1,25-(OH)2-vitamine D3) possédant des propriétés anticancéreuses mais à l’origine de nombreux effets secondaires dus à un manque de spécificité d’action. L’objectif serait alors de mieux cibler les cellules tumorales grâce aux macrophages infiltrant ces tumeurs et d’éviter ainsi les hypercalcémies secondaires dues à l’administration de fortes doses de vitamine D3. Une étude in vitro sur une lignée cellulaire de cancer de sein (MCF-7) a permis de montrer l’avantage des NP pour prolonger et intensifier l’action antiproliférative des dérivés de vitamine D3 / Macrophages are the major leukocyte population present in tumors, so-called tumor-associated macrophages (TAM), promoting tumor growth. These macrophages could be an interesting therapeutic target for nanoparticulate delivery systems known to be easily recognized and phagocytosed by macrophages after local or parenteral administration. The aim of this work was to develop polymeric nanoparticles (NP) for targeting TAM. NP could modulate macrophage functions or use them as storage of anticancer drugs. After a formulation study, the 200 nm NP of poly(D, L) lactic acid were selected. These NP showed a good internalization by macrophages in vitro and specific targeting of TAM in human glioma tumor implanted in nude mice after intratumoral injection of NP. All-trans retinoic acid (RA, immuno-modulator) was first encapsulated with an encapsulation efficiency of 90%. RA-NP have a sustained release profile for 4 days and enhance stability of the RA. Changes in gene expression of RA-NP treated macrophages were observed in vitro. Secondly, active-metabolites of vitamin D3 (25-OH-vitamin D3 and 1,25-(OH)2-vitamin D3) were encapsulated for their anticancer properties. The aim was to target the tumor cells via TAM avoiding the hypercalcemia produced by high doses of vitamin D3. In vitro evaluations on breast cancer cell line (MCF-7) highlighted NP advantages to extend and enhance the antiproliferative action of vitamin D3 derivatives
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Développement de virus HSV-1 (virus de l’herpes simplex de type 1) oncolytiques ciblés pour traiter les carcinomes hépatocellulaires / Oncolytic HSV-1 (herpes simplex virus type 1) transcriptionally targeted against hepatocellular carcinoma

Pourchet, Aldo Decio 28 September 2010 (has links)
Le premier objectif a été de sélectionner des promoteurs de gènes cellulaires actifs spécifiquement dans les HCC à l’aide d’une recherche bibliographique puis en utilisant la base de donnée UniGene. Leur activité a été vérifiée par RT-qPCR et CHIP dans des lignées modèles HCC et dans des hépatocytes. Ces promoteurs ont été clonés en amont de la luciférase dans la région intergénique 20 du génome HSV-1 afin d’étudier leur force d’activité, 2 types de cinétiques et leur activité différentielle en fonction du type cellulaire et dans le contexte d’une infection virale. Le deuxième objectif a été de construire des virus oncolytiques ciblés pour l’expression de la protéine Us3, une protéine virale impliquée dans le contrôle de la réponse apoptotique induite par HSV-1. L’expression de la protéine Us3 est placée sous contrôle d’un promoteur cellulaire spécifique d’HCC. L’hypothèse est qu’en l’absence d’activité du promoteur cellulaire dans les cellules non HCC, la protéine Us3 ne sera pas synthétisée et, par conséquent, l’apoptose qui ne sera pas réprimée, inhibera le cycle de réplication et par conséquent, la production virale dans les cellules saines. Dans les cellules HCC, le promoteur actif permettra la réplication virale aboutissant à la destruction de lamasse tumorale. Un virus HSV-1 Us3- a été construit en utilisant la technique de recombinaison en plasmide BAC (Bacterial artificial chromosome), puis 2 virus oncolytiques en réintroduisant le gène Us3 sous contrôle du promoteur ANGPTL3 ou du promoteur HRE (hypoxia responsive element). Leur comportement oncolytique a été étudié en réalisant des courbes de croissance sur lignées cellulaires d’HCC et cellules hepatocyte-like. / Our long-term purpose is to develop transcriptionally targeted oncolytic vectors, derived from herpes simplex virus type 1 (HSV-1), designed to eradicate hepatocellular carcinomas (HCC). We have identified several HCC-specific promoters, as well as other cancer-specific promoters, that maintain their specificity when expressed from the virus genome. More precisely, we have demonstrated that these promoters are able to drive reporter gene (luciferase) expression from the virus genome in HCC-derived cells, both in cultured cells and in nude mice, but not in fresh human hepatocytes or in the WRL38 hepatocyte-like cells. HSV-1 infection induces, but then inhibits, a cellular antiviral apoptotic response, and the early virus protein US3 is a key actor in inhibiting apoptosis. We have hypothesized that inhibition of US3 expression in hepatocytes should led to early apoptotic death of these cells, therefore precluding virus multiplication and spread. In contrast, expression of US3 in cancer cells is expected to block apoptosis, leading to the achievement of the virus life cycle, cell lysis, and virus spread within the tumours. We report in this communication the construction and properties of two different potentially oncolytic HSV-1 vectors. One of them expresses US3 protein under the control of the HCC-specific promoter ANGPTL3, while the second promoter contains 9 repeats of the hypoxia responsive elements of vascular-endothelial growth factor (VEGF) (9xHRE promoter). Growth curves of these viruses were performed on different HCC cell lines to show their oncolytic properties.
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Nanoformulation d'une molécule antirétrovirale pour le ciblage des réservoirs du VIH-1 / Nanoformulation of an antiretroviral drug for the targeting of HIV-1 reservoirs

Quaillet, Marion 30 November 2018 (has links)
Bien que les multithérapies aient révolutionné le traitement de l'infection VIH, ces traitements échouent aujourd'hui encore à éradiquer le virus de l'organisme. En cause, la faible accessibilité des antirétroviraux à certains tissus, notamment lymphoïdes, empêche l'élimination du virus dans ces réservoirs de l'infection. C’est actuellement un des principaux freins aux interruptions thérapeutiques, avec pour conséquence des traitements à vie pour les patients. Or les traitements actuels sont particulièrement contraignants pour le patient avec des prises multiples et quotidiennes d’antirétroviraux, ce qui limite leurs observances et leur qualité de vie.Au cours de cette thèse, des nanogels à base de chitosane ont été conçus et évalués au niveau cellulaire pour l’administration de l'enfuvirtide, un inhibiteur de fusion. La délivrance cellulaire de l'enfuvirtide a été modulée par les propriétés physico-chimiques des nanogels. Les nanogels ont également permis de maintenir l'activité antivirale de l'enfuvirtide sur les cellules infectées par le VIH. Quant aux études in vivo, elles ont montré le potentiel des nanogels pour cibler les ganglions lymphatiques, par voie sous-cutanée. De plus, les nanogels ont été incorporés dans un implant biodégradable à formation in situ. Après injection sous-cutanée, ces implants ont montré une libération prolongée sur plusieurs jours des nanogels. / Although highly active antiretroviral therapies (HAART) have significantly improved the HIV infection treatment, important hurdles remain towards an HIV cure. Due to their low bioavailability, penetration and/or residence time, antiretrovirals have restricted access to tissue compartments such as lymphoid tissue and latent HIV reservoirs. Reservoirs prevent the eradication of the virus and result in a lifelong treatment for HIV infected patients. Currently, compliance and the patient quality of life are limited by dose frequency.During this thesis, chitosan-based nanogels are developed and evaluated for the enfuvirtide delivery, an HIV-1 fusion inhibitor peptide. The cellular distribution of enfuvirtide delivered as nanogels show the combined effect of physicochemical properties in terms of particle size and surface charge. Nanogels also maintain the antiviral activity of enfuvirtide on HIV-infected cells. In vivo studies, after subcutaneous administration in mice, demonstrate the ability of nanogels to target lymph nodes. Furthermore, nanogels were incorporated in an in situ forming implant. After subcutaneous injection, the implant allows gradual release of nanogels over several days.
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Nouvelles compositions pour l'administration d'agents thérapeutiques : Apport de la nanomédecine pour l'optimisation du ratio bénéfice-risque du traitement / New Compositions for the Administration of Therapeutic Agents : Nanomedicine as a Means to Optimise the Benefit-Risk Ratio of Treatments

Paolini, Marion 15 May 2017 (has links)
Les différences de réponse médicamenteuse entre patients sont fréquentes, conduisant souvent à des difficultés à cibler la fenêtre thérapeutique et optimiser le traitement. Les médicaments courants sont efficaces pour seulement 25% à 60% des patients. Deux facteurs majeurs impliqués dans l’efficacité des médicaments sont leur métabolisme et clairance. Notamment, le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme des médicaments dans les hépatocytes ; des variations dans son activité entraînent une incertitude de dose. Pour améliorer l'efficacité du médicament, ce travail de thèse se concentre sur le développement de nano-transporteurs chargés avec des molécules naturelles inhibant le CYP3A4 et ciblant les hépatocytes, à administrer avant le médicament pour minimiser son métabolisme. Une méthodologie pour examiner les composés inhibiteurs du CYP3A4, fixer leur dose et leur temps d’administration pour une utilisation in vivo a été développée. Une première preuve de concept a été démontrée en utilisant une micelle chargée de furanocoumarine comme composé inhibiteur de CYP3A4 : des études d'efficacité antitumorale et la quantification dans la tumeur du médicament cytotoxique docetaxel, injecté après les micelles chargées de furanocoumarine, ont été engagés sur deux modèles de tumeurs xénogreffées chez la souris. Une deuxième génération de nano-transporteurs a été développée, avec des propriétés physico-chimiques optimisées pour cibler spécifiquement les hépatocytes. La démonstration de leur accumulation spécifique dans les hépatocytes et de l'amélioration supplémentaire de l’efficacité du docetaxel a été menée. Une perspective sur l'utilisation d'une telle approche pour améliorer l'efficacité des médicaments existants en oncologie est discutée, notamment pour le carcinome hépatocellulaire différencié. / Differences in drug response among patients are common, often leading to challenges in targeting the therapeutic window and optimizing the treatment. Major drugs are reported to be effective in only 25% to 60% of patients. Two important factors responsible for the effective dose of drug are drug metabolism and clearance. Notably, CYP3A4 is the main enzyme responsible for drug metabolism in hepatocytes; variations in its activity result in dose uncertainty. To improve drug’s effectiveness, this thesis work focuses on the development of nanocarriers loaded with natural CYP3A4-inhibiting molecules and targeting hepatocytes, to be administered prior to the drug to minimize its metabolism. A methodology to systematically screen CYP3A4-inhibiting compounds and set the dose and schedule for in vivo use was developed. A first proof-of-concept was demonstrated using a furanocoumarin-loaded micelle as CYP3A4-inhibiting compound: anti-tumor efficacy studies and quantification within tumor of the cytotoxic drug docetaxel, injected after furanocoumarin-loaded micelle, were engaged on two xenografted tumor models in mice. A second generation of nanocarriers was developed, with optimised physico-chemical properties to target specifically hepatocytes. The demonstration of their specific accumulation in hepatocytes and additional improvement in boosting of docetaxel was conducted. A perspective in using such an approach to enhance the effectiveness of existing drugs in oncology is discussed, notably for differentiated hepatocellular carcinoma.
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Apprentissage, hétérogénéité et politique monétaire : une application aux régimes de ciblage de l'inflation / Heterogeneity, Learning and Monetary Policy : an Application to Inflation Targeting Regimes

Salle, Isabelle 11 December 2012 (has links)
L’objet principal de cette thèse est la reconsidération du rôle de la politique monétaire dans uneéconomie caractérisée par l’hétérogénéité des agents et leur apprentissage en rationalité limitée. Ce travail sesitue dans le prolongement d’une littérature qui se développe depuis les années 1980 sur le prise en comptede l’apprentissage des agents dans l’appréciation des conséquences des politiques monétaires (Sargent (1993),Evans & Honkapohja (2001)). La thèse vise à développer cette littérature en mobilisant une modélisation entermes de systèmes complexes (voir Miller & Page (2007)) et en l’appliquant à l’analyse des régimes de ciblagede l’inflation, en mettant notamment l’accent sur le rôle de l’ancrage des anticipations d’inflation. En partantdes modèles analytiques établis dans la littérature (voir Woodford (2003b)), la thèse développe progressivementun cadre d’analyse utilisant une modélisation computationnelle à base d’agents. En explorant rigoureusementles principaux phénomènes qui émergent de ce cadre, la thèse aborde les questions de conception de politiquesmonétaires optimales et montre comment les interactions entre les mécanismes d’apprentissage et les caractéristiquesdes régimes de ciblage de l’inflation sont cruciales pour les performances de ce régime. / The main goal of this Ph.D. dissertation is to reconsider the role of monetary policy in a learningeconomy populated by boundedly rational and heterogeneous agents. This work is in the line with the growingliterature on learning and monetary policy, which has emerged since the eighties (Sargent (1993), Evans &Honkapohja (2001)). The dissertation aims at developing that literature through a complex system modelingstrategy (see Miller & Page (2007)), applying it to the analysis of inflation targeting regimes, and especiallyhighlighting the role of the anchor of inflation expectations. Starting from the analytic models available in theliterature (see Woodford (2003b)), the dissertation gradually develops a framework using agent-based modeling.While deeply exploring the emergent phenomena in that framework, the thesis raises the issue of the design ofoptimal monetary policy rules, and emphasizes how the interplay of learning mechanisms and inflation targetingregimes is crucial for the performances of that regime.
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Conception, élaboration et caractérisation photophysiques et biochimiques de molécules photoactivables pour la thérapie photodynamique / Selective antitumor effect in PhotoDynamic Therapy mediated by photo-activable molecules, activated by endopeptidases

Verhille, Marc 25 October 2012 (has links)
L'angiogenèse est une étape clef dans le processus de progression tumorale. Elle est caractérisée par une surexpresssion d'un grand nombre de métalloprotéinases matricielles (MMP). Parmis ces MMP, les gélatinases (MMP-2 et MMP-9) sont connues pour jouer un rôle important dans l'angiogenèse tumorale et la croissance de nombreux cancers. Les "Photodynamic Molecular Beacon" (PMB) sont des constructions moléculaires qui peuvent être utilisées dans le traitement de cancers en associant un photosensibilisateur (PS) de type chlorine et un inhibiteur d'états excités, aussi appelé "Quencher", liés par un peptide substrat des gélatinases afin d'inhiber la toxicité du PS dans les cellules non ciblées, et de restaurer sa toxicité uniquement à proximité des gélatinases. Nous avons donc cherché à déterminer le couple PS/quencher permettant la meilleure inhibition de la production d'oxygène singulet, principale source de la toxicité du PS, puis avons synthétisé une famille de PMB ciblant les gélatinases. Différents peptides et bras espaceurs ont été utilisés pour évaluer l'influence de la distance entre le PS et le quencher sur les propriétés photophysiques et l'activation enzymatique du PMB / Angiogenesis is a key step in the tumoral progression process. It is characterized by an over-expression of a number of matrix metalloproteinases (MMP). Among these MMPs, gelatinases (MMP-2 and MMP-9) are known to play a critical role in tumor angiogenesis and the growth of many cancers. Photodynamic Molecular Beacons (PMB) can be designed for cancer treatment by associating a chlorin-like photosensitizer and a black hole quencher linked by a gelatinase substrate peptide with the aim of silencing photosensitizer toxicity in non-targeted cells and restore its toxicity only in surrounding gelatinases. We investigated the PS/quencher pair allowing the best singlet oxygen production inhibition, and then we synthesized a novel family of PMB triggering gélatinases MMP-2 and MMP-9. Different lengths of peptide and spacers were used in order to determinate the influence of the distance between PS and quencher on the PMB photophysical properties and enzymatic activation.
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Évaluation et optimisation de l'efficacité de conjugués anticancéreux ciblant les récepteurs de l'acide folique / Evaluation and optimization of the efficacy of anticancer conjugates targeting folate receptors

Péraudeau, Elodie 07 December 2016 (has links)
En dépit des progrès réalisés ces dernières décennies, le cancer demeure un problème majeur de santé publique. La plupart des chimiothérapies conventionnelles exploitent les propriétés cytotoxiques d'agents non sélectifs qui affectent les cellules à division rapide, qu'elles soient cancéreuses ou non, ce qui peut aboutir à une toxicité importante et de sévères effets secondaires. Pour pallier à ce problème, l'utilisation de ligands de ciblage pour délivrer spécifiquement l'agent cytotoxique aux cellules malignes tout en épargnant les tissus sains est une approche prometteuse. Parmi les différents ligands exploités, l'acide folique fait l'objet d'une attention particulière due à la surexpression préférentielle de son récepteur par de nombreux types de cellules cancéreuses. Cependant, les essais cliniques menés sur des molécules reposant sur cette stratégie indiquent que leur efficacité dépend surtout du niveau d'expression du récepteur ciblé. Dans ce contexte, j'ai développé deux approches permettant d'augmenter l'efficacité du ciblage des récepteurs à l'acide folique. D'une part, j'ai réalisé la validation biologique de nouveaux conjugués conçus pour délivrer conjointement deux agents anticancéreux. D'autre part, j'ai mis au point un traitement capable d'augmenter, in vitro et in vivo, l'expression des récepteurs à l'acide folique à la surface des cellules tumorales. Cela aboutit à l'internalisation d'une plus grande quantité de vecteur, qui se traduit in vivo, par une inhibition plus importante de la croissance tumorale, sans toxicité sur les cellules saines. / Despite significant advances obtained during the last decades, cancer is still lack of effective treatments. Indeed, most conventional chemotherapies relies on non-selective agents that kill indifferently healthy and tumor cells with high rate of division. This can lead to elevated toxicity and severe side effects. In this context, therapeutic approaches that exploit targeting ligands to selectively deliver cytotoxic drugs to malignant cells are currently promising. Among these different ligands, folate conjugates are subject to special attention due to the preferential overexpression of the folate receptor on several human cancer cell types that can mediate specific attachment and internalization of folate-derived imaging and therapeutic agents. However, clinical trials carried on such molecules revealed that their efficiency is mainly governed by folate receptor expression level on tumor cells. In this respect, I developed two approaches to increase efficacy of folate receptor targeting. On one hand, I realized biological validation of new targeting devices designed for the simultaneous delivery of two therapeutic agents. On the other hand, I developed a treatment to enhance in vitro and in vivo folate receptor expression at the surface of malignant cells. This treatment allows the internalization of a larger amount of a folic acid conjugate, previously synthesized and validated in our laboratory. That results in a drastically improvement of the in vivo tumor growth inhibition, without toxicity toward healthy cells.

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