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La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une pathologie du foie dont l’amplitude et les répercussions sont de plus en plus préoccupantes dans le monde médical ou biomédical. Elle est associée à l’obésité, au syndrome métabolique et au diabète sucré de type II. La recherche de la thérapie optimale pour le NASH est un domaine en plein essor puisqu’aucun traitement n’est suffisamment efficace à ce jour. La présente étude fait le point sur de nouvelles possibilités de traitements qui se sont avérés efficaces pour contrer les différentes lésions métaboliques et cellulaires rencontrées dans un modèle in vivo chez le rat où le NASH est induit par l’ingestion d’une diète riche en gras. Cette étude démontre, tout d’abord, que les traitements durant six semaines avec l’acide ursodéoxycholique (UDCA) et son dérivé le NCX 1000, possédant des propriétés donatrices de monoxyde d’azote, à doses équimolaires, protègent de manière équivalente le foie contre le stress oxydatif, l’hyperinsulinémie, l’inflammation et la fibrose causés par la stéatohépatite. De plus, la combinaison d’une plus faible dose de NCX 1000 avec un antioxydant lipophile tel que la vitamine E offre une protection similaire, particulièrement au niveau des paramètres du stress oxydatif. Par ailleurs, l’étude illustre aussi que la silibinine, composé polyphénolique actif du chardon marie (Silybum marianum) et utilisé en traitement pendant 5 semaines, possède un pouvoir hépatoprotecteur, des propriétés antioxydantes et un effet hypoinsulinémique dans ce modèle de stéatohépatite d’origine nutritionnelle. Le potentiel thérapeutique de ces composés en fait des candidats de choix pour le traitement du NASH qui méritent de faire l’objet d’études cliniques poussées. / Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a serious liver condition related to the metabolic syndrome, obesity, and type II diabetes mellitus whose prevalence is drastically rising in developed countries and worldwide. Several remedies were investigated for the treatment of NASH but an efficient therapy has yet to be developed. In the present study, we explored novel therapeutic possibilities that were thought to be effective for the treatment of experimental high-fat diet-induced NASH the in rat. Our results show that a chronic six week treatment with a high dose of NCX 1000, a derivative of ursodeoxycholic acid (UDCA) with nitric oxide (NO) donating properties, is efficient at reversing steatosis, oxidative stress, inflammation, insulin resistance and fibrosis; major hallmarks of experimental NASH. We also demonstrated that the mother molecule, UDCA, is as efficacious in controlling the same parameters at equimolar doses. Moreover, our study demonstrates that NCX 1000 at lower doses can exert similar potent properties when combined with lipophilic antioxidants like vitamin E. On the other hand, we found that a 5-week treatment with silibinin, the major active component of milk thistle extract, improved liver steatosis and inflammation and decreased NASH-induced oxidative stress, insulin resistance, and fibrosis. These compounds have therefore the potential for being developed for the treatment of NASH. Clinical evidences are needed.

Une mort cellulaire par apoptose impliquant un processus inflammatoire est observée dans le système limbique, suite à un infarctus du myocarde. Les oméga-3 et ses métabolites, en plus de leurs propriétés bénéfiques pour le système cardiovasculaire, réduisent l’inflammation, contrairement aux oméga-6 qui sont plus pro-inflammatoires. Comme le métabolisme de ces deux acides gras essentiels impliquent les mêmes enzymes, le ratio alimentaire oméga-3/6 aurait donc des impacts importants sur l'état inflammatoire et ainsi indirectement sur l'apoptose. Conséquemment, cette étude a pour but d'évaluer l'effet de différents ratios oméga-3/6 sur la taille de l’infarctus, l’inflammation et l’apoptose dans le système limbique suite à un infarctus du myocarde. Des rats Sprague-Dawley ont été aléatoirement distribués dans trois groupes contenant des ratios 1:1, 1:5 et 5:1 oméga-3/6. Ils ont été nourris pendant 2 semaines, suivie d’une occlusion de l’artère coronaire gauche descendante pendant 40 minutes et d’une période de reperfusion (15 min et 24 h). De hauts ratios d’oméga-3 (5:1 et 1:1) diminuent significativement la taille de l’infarctus de 32 % et augmentent l’activité d’Akt, impliquée dans la voie cardioprotectrice RISK, comparativement au ratio 1:5. Ils diminuent aussi la concentration plasmatique de TNF-D. Dans le système limbique, l’activité de la caspase-3 est augmentée dans la région CA1, après 15 min, et dans les régions du CA1 et du gyrus dentelé (Gd), après 24 h, avec la diète 1:5 en comparaison aux diètes 1:1 et 5:1. L’activité enzymatique de la caspase-8 est augmentée dans le Gd, alors que dans le CA1, il y a une activité plus importante de la caspase-9 aux temps de reperfusion étudiés. Conclusion: Les diètes élevées en oméga-3/oméga-6 réduisent la taille de l'infarctus, l’inflammation et diminuent l’apoptose dans le système limbique après un infarctus du myocarde. / Apoptosis occurs in the limbic system by a mechanism involving inflammation after a myocardial infarction. Omega-3 are essential fatty acids known for their benefits in cardiovascular health and to reduce inflammation, whereas, omega-6 and their metabolites are more inflammatory. Since these two essential fatty acids are metabolized by the same group of enzymes, the resulting competition would affect the inflammation and thus indirectly the apoptosis. Therefore, the aim of this study is to evaluate the effect of different omega-3/6 ratios on the infarct size, inflammation and apoptosis in the limbic system after myocardial infarction. Male Sprague-Dawley rats were divided randomly between three diet groups containing 1:5, 1:1 and 5:1 omega-3/6 ratios. Rats were fed for two weeks followed by a left anterior descending coronary occlusion for 40 min and by reperfusion time (15 min or 24 h). Infarct size was significantly reduced by 32% and Akt activity, implicated in RISK cardioprotection pathway, enhanced by the 5:1 and 1:1 in comparison to the 1:5 diet ratios. They also reduced TNF-D plasma concentration. In the limbic system, caspase-3 enzymatic activity was doubled in CA1 after 15 min and in CA1 and dentate gyrus (Dg), after 24 h, in the 1:5 compared to 1:1 and 5:1 groups. Caspase-8 enzymatic activity was increased in Dg and capase-9 was enhanced in the CA1 at both reperfusion time in the 1:5 against the 1:1 and 5:1 groups. Conclusion: High omega-3 dietary ratio helps to reduce infarct size, inflammation and to prevent apoptosis in the limbic system.

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Hhip (Hedgehog interacting protein), un antagoniste de la voie de signalisation Hegehog (Hh) a était devouverte comme un antagoniste des 3 ligands Hh, soit Sonic (Shh), Indian (Ihh) et Desert (Dhh). La protéines Hhip régularise la fonction cellulaire autant par voie (Hh) canonique que non-canonique. Elle est formée de 700 acides aminés et est fortement exprimée dans les tissus riches en cellules endothéliales, comme les reins et le pancréas. Toutefois, son rôle dans le fonctionnement des cellules bêta matures soit en condition de bonne santé ou de maladie comme dans des conditions d’obésité provoquée par une diète riche en gras ainsi que son role dans les maladies chronique du rein et la dysfonction rénale. Les souris en déficience de Hhip (Hhip-/-) ont une malformation des ilots pancréatiques (une diminution de 45% des ilots et de 40% de la prolifération des cellules beta) et un problème pulmonaire qui cause la mort post-natale. L’objectif de notre étude initiale était de démontrer le role de Hhip dans le pancréas, en utilisant un KO corporel entier en réponse à une diète riche en gras (HFD) et la dysfonction des cellules beta in vivo et ex vivo sur des souris hétérozygotes pour Hhip (Hhip+/-) et des souris contrôles (Hhip +/+) Suite à une HFD, toutefois, les souris mâles et femelles HFD-Hhip+/+ ont développé une intolérance sévère au glucose (IPGTT) et cette intolérance a été améliorée chez les souris HFD-Hhip+/-. Associé a cette intolérance, les males HFD-Hhip+/- démontraient une hyperinsulinémie et leur taux d’insuline plasmatique (phase 1 et 2), contrairement aux souris males HFD-Hhip+/+, augmentait de façon significative. Dans les îlots de souris Hhip+/+, l’augmentation de Hhip induite par une HFD a été observée principalement dans les cellules bêta mais aucunement dans les cellules alpha. Sans varier le nombre total d’îlots et la quantité de cellules bêta, les souris mâles HFD-Hhip+/+ avaient un nombre supérieur de gros îlots dans lesquels le taux d’insuline était diminué. La structure de ces îlots était désorganisée, démontrant une évidente invasion des cellules alpha au coeur des îlots bêta, le stress oxidatif (8-OHdG et NADPH oxidase 2 (Nox 2)) est aussi augmentée. En revanche, chez les souris mâles HFD-Hhip+/-, il a été possible d’observer une augmentation du nombre de petits îlots, de la prolifération des cellules bêta, et aussi de la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose (GSIS), une amélioration du stress oxidatif et un maintien de l’intégrité des îlots ont été démontré. In vitro, la protéine recombinante Hhip (rHhip) a accentué le stress oxidatif (Nox2 et l’activité de NADPH oxidase 2) et a causé une diminution du nombre de cellules bêta ; par contre, le siRNA-Hhip augmente le GSIS et abolit la stimulation de l’expression du gène Nox2 induite par le palmitate de sodium (PA)-BSA. Grace a ces observations, il est démontré que les genes Hhip pancréatiques inhibe la sécrétion d’insuline en altérant la structure des ilots et en favorisant l’expression du gene Nox2 dans les ilots en réponse à la dysfonction des cellules beta suite a une diète riche en gras HFD. Le diabète engendre des risques élevés de complication tel que des problèmes chroniques des reins caractérisés par une perte graduelle des fonctions rénales. Cette situation a été récemment reliée au taux élevé d’obésité. On a aussi démontré dans notre modèle de diabète gestationnel que l’augmentation de Hhip causait des irrégularités durant la néphrogénèse des rejetons [127]. Ensuite, nos données récentes démontrent que, chez les souris adultes, l’hyperglycémie a provoqué une forte expression du gene Hhip rénales causant ainsi l’apoptose des cellules épithéliales des glomérules et la transition endothéliale à mésenchymateuse (EndoMT) - liée à fibrose rénale [128]. Dans l’étude présente, on a établi que la surexpression de Hhip dans les cellules des tubules proximaux rénaux contribuait au développement initial des problèmes chroniques des reins suite a une HFD de 14 semaines. Un gain de poids significatif a été observé chez les souris du groupe HFD comparativement aux groupes ND. Les souris du groupe HFD ont développé une intolérance au glucose mais sans changement apparent à la sensibilité à l’insuline ni à l’hypertension (pression arterielle) même si ces souris mâles avaient des légers dépôts du gras périrénal. Les fonctions rénales telle que mesurées par le taux de filtration glomérulaire restaient normales dans tous les groupes révélant ainsi que ces deux facteurs (HFD et surexpression de Hhip) n’avaient aucune influence sur l’hyperfiltration rénale. Néanmoins, la morphologie rénale a révélé que les souris du groupe HFD présentaient une lésion infraclinique et des signes de vacuolisation tubulaire et des lésions par rapport aux souris ND. Cette pathologie de lésion tubulaire et de vacuolisation était plus prononcée chez les souris transgéniques (Hhip-Tg) que chez les souris non-Tg, ce qui favorisait l'apoptose des cellules tubulaires bénignes et un stress oxydatif accru. En conclusion, l'obésité provoquée par l'HFD a eu des effets néfastes sur la tolérance au glucose et de légères modifications morphologiques des reins, caractérisées par la présence d'une néphrose osmotique, une augmentation du stress oxydatif rénal et une apoptose pouvant être induites par une augmentation de la FABP4 rénale. Cela a été exacerbé par la surexpression de Hhip dans les tubules rénaux proximaux. / Hedgehog interacting protein (Hhip), a signaling molecule in the Hedgehog Hh pathway, was originally discovered as a putative antagonist of all 3 secreted Hh ligands, i.e., Sonic (Shh), Indian (Ihh), and Desert (Dhh). Hhip regulates cell function via either canonical- or non-canonical Hh pathway. Hhip encodes a protein of 700 amino acids, and is abundantly expressed in vascular endothelial cell-rich tissues, including the pancreas, and kidneys. To date, less is known about Hhip’s expression pattern in mature islet cells, and its function under normal and/or disease conditions, such as diet induced-obesity, as well as its role in chronic kidney disease, and kidney dysfunction. Hhip null mice (Hhip-/-) display markedly impaired pancreatic islet formation (45% reduction of islet mass with a decrease of beta cell proliferation by 40%), however Hhip-/- mice die shortly after birth mainly due to lung defects. In our first study, we systemically studied the role of pancreatic Hhip expression by using a whole body knock out in response to 8 weeks high fat diet (HFD) insult, and HFD-mediated beta cell dysfunction in vivo, ex vivo and in vitro using heterozygous (Hhip+/-) vs. wild type (Hhip+/+) mice. Both HFD-fed Hhip+/+ male and female mice developed severe glucose intolerance (IPGTT), which was ameliorated in male and female HFD-Hhip+/- mice. Associated with this glucose intolerance, was hyperinsulinemia, which was observed only in HFD-fed male Hhip+/- mice. HFD-fed Hhip+/- mice had high levels of circulating plasma insulin in both insulin secretion phases compared to HFD fed Hhip+/+ mice. In the pancreas, Hhip expression was increased in the islets of HFD-Hhip+/+ mice, mainly co-localized in beta cells and none in alpha cells. While maintaining the total islet number, and beta cell mass, male HFD-Hhip+/+ mice had a higher number of larger islets, in which insulin content was reduced; islet architecture was disoriented, with evident invasion of alpha cells into the central core of beta cells; and an evident increase in oxidative stress markers (8-OHdG and NADPH oxidase 2 (Nox 2)). In contrast, male HFD-Hhip+/- mice had a higher number of smaller islets, with increased beta cell proliferation, pronounced glucose stimulated insulin secretion (GSIS), ameliorated oxidative stress and preserved islet integrity. In vitro, recombinant Hhip (rHhip) dose-dependently increased oxidative stress (Nox2 and NADPH activity), and decreased the number of insulin-positive beta cells, while siRNA-Hhip enhanced GSIS, and abolished the stimulation of sodium palmitate (PA)-BSA on Nox2 gene expression. We believe our data highlights a novel finding as to how pancreatic Hhip gene inhibits insulin secretion, by altering islet integrity, and promoting Nox2 gene expression in beta cells in response to HFD-mediated beta cell dysfunction. Diabetes presents high risk factors associated with complications such as chronic kidney disease (CKD) characterized by a gradual loss in kidney function. The increased incidence of diabetic related kidney complications has been recently correlated with increase rate of obesity. We recently established that impaired nephrogenesis in kidneys of offsprings of our murine model of maternal diabetes was associated with upregulation of Hhip gene expression [127]. Subsequently, our recent data also shows that hyperglycemia induced increased renal Hhip gene expression in adult murine kidneys leading to apoptosis of glomerular epithelial cells and endothelial to mesenchymal transition (Endo-MT) - related renal fibrosis [128]. In this current study, we demonstrated how Hhip overexpression in renal proximal tubular cells, contributes to early development of chronic kidney disease after 14 weeks of HFD. Mice in HFD-fed groups showed significantly greater weight gain as compared to mice in ND fed groups. IPGTT revealed that HFD fed mice also developed glucose intolerance, with no apparent changes in insulin sensitivity. HFD did not impact hypertension, even though we had a modest trend of increase in perirenal fat deposit in the HFD fed subgroups. Renal function as measured by the glomerular filtration rate was normal in all four subgroups, indicating that neither HFD, nor Hhip overexpression promoted renal hyperfiltration. Nonetheless, renal morphology revealed HFD kidneys had subclinical injury, presented signs of tubular vacuolization and damage compared to ND fed mice. This pathology of tubular damage and vacuolization was more pronounced in HFD-fed transgenic (Hhip-Tg) mice compared to non-Tg mice, and this promoted mild tubular cell apoptosis and enhanced oxidative stress. In conclusion, HFD feeding-induced obesity led to detrimental effects on glucose toleranc,e and mild morphological changes in kidneys, characterized by the presence of osmotic nephrosis, increased renal oxidative stress, and apoptosis which might be mediated by an increase in renal FABP4. This was exacerbated by the over-expression of Hhip in the renal proximal tubules.

Une alimentation malsaine compromet la santé et génère des coûts importants sur les plans individuels et sociaux ainsi qu’en services en santé. L’adoption d’une saine alimentation est tributaire de déterminants individuels et environnementaux liés aux caractéristiques des environnements physique, économique, politique et socioculturel. Cette étude transversale a pour objectif d’évaluer l'effet de l’environnement physique, plus précisément l’effet de l'accessibilité géographique de commerces alimentaires, sur l'alimentation. Pour répondre à cet objectif, un échantillon composé de 7783 adultes âgés de 40 à 70 ans résidant dans quatre villes du Québec (Canada) a été utilisé. Des indicateurs de proximité ainsi que des indicateurs absolus et relatifs de densité de commerces alimentaires, de restaurants-minute et de dépanneurs situés aux alentours du domicile des participants ont été associés à la consommation de fruits et légumes (F&L). Les données des analyses de régressions logistiques univariées suggèrent que la consommation du nombre de portions minimales de F&L (5 portions) était associée de façon significative aux sept mesures de l'environnement alimentaire (RC variant entre 0.76 et 1.27). Cependant, ces relations étaient pour la plupart non significatives lorsque des variables confondantes étaient prises en compte. En multivarié, les variables les plus significativement corrélées à la consommation de F&L étaient des variables individuelles du sexe, du revenu et de l'éducation. Notre modèle de régression n'explique que 12,4 % de la variance de consommation de F&L, même en tenant compte de tous les facteurs confondants significatifs. Ces résultats démontrent que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux cerner les facteurs d’influence de la consommation de F&L chez cette population. / Unhealthy eating habits can compromise one’s health and generate significant individual, social and health services costs. The adoption of healthy eating habits depends on individual and environmental determinants related to the characteristics of the physical, economic, political and socio-cultural environments. The objective of this cross-sectional study was to assess the effect of the physical environment, more precisely the effect of food outlet accessibility, on diet. To meet our objective, a subsample of the CARTaGENE database, composed of 7,783 adults aged 40 to 70 years old residing in four cities in Quebec (Canada) was used. Measures of proximity as well as absolute and relative measures of density of retail food outlets, fast-food outlets and convenience stores near participants’ residences were used to analyze fruit and vegetable (F&V) intake. Univariate logistic regression showed that the minimal recommended portions of F&V intake (5 or more portions) was significantly associated with all seven measures of the retail food environment (OR between 0.76 and 1.27). However, these relations were mostly non-significant when confounding variables were considered in the analysis. Variables most significantly correlated to F&V intake were individual-level confounding variables of sex, income and education. Women were 3.13 (CI 2.85 – 3.45) times more likely than men to eat the recommended number of F&V portions. Only 12.4% of the F&V variance was explained by our regression model when considering all significant confounding factors. These results show that more research is needed to understand factors explaining F&V intake in this population.

L'obésité augmente la susceptibilité aux troubles anxieux et de l’humeur et, à son tour, un affect négatif influence les comportements alimentaires. Faisant partie du circuit de la récompense, le noyau accumbens intègre la signalisation dopaminergique avec des signaux corticaux et traduit ces informations en comportements motivés. Chez le rongeur, une alimentation riche en gras favorise des adaptations dopaminergiques au noyau accumbens et des études d'imagerie révèlent un recrutement amoindri de cette région du cerveau lors de la consommation d’aliments palatables en obésité humaine. Les altérations dopaminergiques au noyau accumbens perturbent les fonctions de récompense et contribuent fortement aux déficits motivationnels couramment observés en dépression. L'obésité induite par la diète résulte d'une surconsommation chronique d'aliments à forte densité énergétique, tels que ceux riches en gras, mais des acides gras alimentaires distincts influencent différemment la santé métabolique et l'humeur. Alors que les acides gras monoinsaturés, prédominants dans le régime méditerranéen, améliorent les paramètres du syndrome métabolique, les acides gras saturés, enrichis en produits d'origine animale et en aliments transformés, ont des actions pro-inflammatoires et leur consommation est corrélée aux symptômes dépressifs chez l’humain. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que l'obésité induite par une diète riche en gras saturés, et non monoinsaturés, favorise l’expression de comportements anxieux et dépressifs chez la souris via des adaptations moléculaires au noyau accumbens. Afin de tester cette hypothèse, nous avons exposé des souris mâles et femelles à une diète riche en gras saturés ou monoinsaturés ou à une diète faible en gras et avons évalué le rôle de l'inflammation au noyau accumbens dans l'expression d'un phénotype anxiodépressif. Dans notre première étude, impliquant uniquement des souris mâles, nous avons constaté que, malgré une prise de poids et une adiposité similaires, seules les souris nourries avec une diète riche en gras saturés présentaient des altérations métaboliques et des comportements anxiodépressifs. De plus, ces effets étaient accompagnés d'une augmentation des niveaux de marqueurs inflammatoires dans le noyau accumbens et, par approche virale, l’inhibition spécifique de la voie pro-inflammatoire du facteur nucléaire kappa-b dans cette région était suffisante pour empêcher l'expression de comportements anxiodépressifs ainsi que de recherche compulsive de sucrose. Dans notre deuxième étude, des souris femelles ont été placées sur les mêmes 3 régimes et nous avons également observé un phénotype anxiodépressif spécifique à la diète riche en gras saturés. Contrairement aux mâles, l'inflammation n'était pas associée à l’expression de comportements anxiodépressifs. À la place, des niveaux d'œstrogènes circulants élevés et une expression diminuée du récepteur à l’estrogène bêta dans le noyau accumbens ont distingué les souris sous diète riche en gras saturés des autres. Dans notre troisième étude, nous avons induit l'obésité et des comportements anxiodépressifs chez des souris mâles en les exposant à la diète riche en gras saturés. Par une approche chimiogénétique, nous avons renversé le phénotype dépressif induit par la diète riche en gras saturés en activant les neurones du noyau accumbens exprimant le récepteur dopaminergique de type 1. De plus, nous avons mis en évidence des effets différentiels de ces neurones, en condition de diète riche en gras saturés, avec une hausse des comportements anxieux par cette même manipulation. Dans notre quatrième étude, nous évaluons le potentiel d'un nouveau co-agoniste glucagon-like peptide-1/dexaméthasone à réduire la motivation pour les aliments riches en gras et en sucre chez les souris mâles. Nous avons constaté que ce co-agoniste pouvait inhiber, de manière aiguë, la motivation à obtenir des récompenses alimentaires à la fois sous diète contrôle et suite au sevrage d’une diète riche en gras et en sucre. Le traitement prolongé avec ce composé chez des souris obèses a permis de réduire le poids corporel et l'apport alimentaire, sans favoriser de comportements anxiodépressifs ou de déficit cognitif. Dans l'ensemble, notre travail supporte le rôle du noyau accumbens dans la susceptibilité accrue à l'anxiété et à la dépression chez les personnes obèses. Nous démontrons que la composition du régime alimentaire en différents acides gras, et non seulement la teneur, influence les altérations métaboliques et de l'humeur en obésité. Nos données suggèrent que cette relation est gouvernée par des mécanismes moléculaires distincts en fonction du sexe. Enfin, ces études pourraient orienter le développement de nouvelles approches thérapeutiques traitant à la fois les composantes métaboliques et motivationnelles de l'obésité. / Obesity increases the odds for mood disorders such as depression and anxiety and, in turn, negative affect influences feeding behaviours. Part of the reward circuitry, the nucleus accumbens integrates dopaminergic signaling with cortical inputs and translates this information into goal-oriented behaviours. In rodents, high-fat feeding promotes dopaminergic adaptations in the nucleus accumbens and imaging studies reveal blunted recruitment of this brain region during palatable food consumption in human obesity. Alterations in nucleus accumbens dopamine signaling disrupt reward function and heavily contribute to the motivational deficits commonly observed in depression. Diet-induced obesity results from chronic overconsumption of energy-dense foods, such as those with a high fat content, yet distinct dietary fatty acids influence metabolic health and mood differently. While monounsaturated fatty acids, predominant in the Mediterranean diet, have overall benefits for features of the metabolic syndrome, saturated fatty acids, enriched in animal-derived products and processed foods, have pro-inflammatory actions and their consumption correlates with depressive symptoms. Thus, we hypothesized that obesity induced by a saturated, but not monounsaturated, high-fat diet promotes anxiety and depressive behaviours in mice via molecular adaptations in the nucleus accumbens. In order to test this hypothesis, we placed male and female mice on either a saturated or monounsaturated high-fat diet or a control low-fat diet and assessed the role of nucleus accumbens inflammation in mediating the expression of an anxiodepressive phenotype. In our first study, only involving male mice, we found that, despite similar weight gain and overall adiposity, only mice fed the saturated high-fat diet displayed metabolic impairments and anxiodepressive behaviours. In addition, these impairments were accompanied by enhanced levels of inflammatory markers in the nucleus accumbens and region-specific viral mediated inhibition of the pro-inflammatory nuclear factor kappa-b pathway was sufficient to prevent the expression of anxiodepressive behaviours as well as compulsive sucrose-seeking. In our second study, female mice were placed on the same 3 diets and we also observed an anxiodepressive phenotype specific to the saturated high-fat diet. In contrast to the males, inflammation was not associated to the increase in anxiodepressive behaviours. Instead, elevated circulating levels of estrogen and diminished expression of estrogen receptor beta in the nucleus accumbens distinguished mice on the saturated high-fat diet from the others. In our third study, we induced obesity and anxiodepressive behaviours in male mice by exposing them to the saturated high-fat diet. Via a chemogenetic approach, we blocked the depressive phenotype induced by saturated high-fat feeding by activating neurons of the nucleus accumbens expressing the type 1 dopamine receptor. In addition, we evidenced differential effects of these neurons, under conditions of saturated high-fat feeding, as anxiety behaviours were enhanced by this same manipulation. In our fourth study, we assess the potential of a novel glucagon-like peptide-1/dexamethasone co-agonist to reduce motivation for high-fat/high-sugar rewards in male mice. We found that this co-agonist could acutely inhibit operant response for palatable foods under both chow and withdrawal from high-fat/high-sucrose diet conditions. Prolonged treatment with this compound in diet-induced obese mice successfully reduced body weight and food intake, without promoting anxiodepressive behaviours as well as cognitive impairment. Overall, our work supports a role for the nucleus accumbens in the greater susceptibility to anxiety and depression in obese individuals. We demonstrate that diet composition in fatty acids, and not just fat content, influences metabolic and mood impairments in obesity. Our data suggests this relationship to be mediating by distinct molecular mechanisms in a sex-specific manner. Finally, these studies may orient the development of novel therapeutic approaches addressing both the metabolic and motivational components of obesity.

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La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une des premières causes de cécité pour les personnes âgées de plus de 50 ans. Elle existe sous deux formes : sèche et humide. La forme causant les pertes de vision les plus sévères et rapides est DMLA humide où des nouveaux vaisseaux sanguins anormaux se forment dans la rétine; ce processus est appelé la néovascularisation choroïdienne. Celui-ci est causé par la dégradation des différentes membranes de la rétine et de l’augmentation du VEGF stimulant la croissance de ces vaisseaux. L’obésité, l’hypertension, le diabète et la cigarette sont connus pour être des facteurs modifiables et fortement corrélés avec la maladie. Avec l’arrivée des nombreuses diètes tendances, le jeûne intermittent pourrait être une intervention non-pharmacologique impactant l’obésité, l’hypertension et le diabète. En effet, cette diète est reconnue pour améliorer la santé, améliore la sensibilité à l’insuline et la tolérance glucose, diminuer le cholestérol sanguin et exercerait un effet bénéfique sur l’obésité. Ce mémoire a été entrepris dans le but d’évaluer les avantages potentiels du cycle de diète, soit le jeûne intermittent, sur la néovascularisation choroïdienne dans un modèle de DMLA. Nous avons émis l’hypothèse que le jeûne intermittent permet la diminution de la néovascularisation choroïdienne. Nos résultats montrent que les souris sous le régime jeûne intermittent que nous avons utilisé, c’est-à-dire 2 jours d’alimentation pour 1 jour de jeûne, ne perdent pas de poids, et suivent le même schéma de prise de poids que les souris nourries à volonté. De plus, les souris sous jeûne intermittent n’ont pas d’avantage métabolique que ce soit au niveau du glucose et, encore, moins au niveau de l’insuline. Les résultats ne permettent pas de montrer une différence au niveau de la néovascularisation choroïdienne induit par notre modèle. Le modèle de jeûne intermittent choisit ne permet pas d’obtenir des avantages au niveau de la néovascularisation choroïdienne ni pour la sensibilité au glucose et à l’insuline / Age-related macular degeneration (AMD) is one of the most prominent causes of blindness for people over 50 years old. It exists in two forms: dry and wet. The form causing majority of loss of sight is caused by wet AMD from where new abnormal blood vessels form in retina. This process is called choroidal neovascularization. This is caused by degeneration of outer portion of the retina and an increase in VEGF that instigate the growth of the new blood vessels. Obesity, hypertension, diabetes and smoking are known to be modifiable factors and strongly correlated with the disease. The advent of a vast number of trendy diets has introduced the possibility of modulating chronic disease by modifying eating habits. As an example, intermittent fasting can impacting obesity, hypertension, and diabetes. Indeed, this diet has been known to improve health, increase sensitivity of insulin and glucose, lower cholesterol and to have beneficial effect in obesity. The purpose of the research in my master’s thesis is to evaluate the influence of diet cycle, intermittent fasting on choroidal neovascularization in a mouse model of AMD. We hypothesized that the intermittent fasting could be diminish the choroidal neovascularization. There are several experimental paradigms that reproduce intermittent fasting. We selected the intermittent fasting 2 days of eating for one day of fasting (IF 2:1). Our results show that mice on our selected intermittent fasting regimen did not lose weight and follow the same pattern of weight gain as the mice that fed ad libitum. Furthermore, the mice on this intermittent fasting diet paradigm didn’t have metabolic benefits on glucose or insulin tolerance. Our results also did not show any differences in choroidal neovascularization. Hence, the 2:1 paradigm of intermittent fasting didn’t show any benefits on choroidal neovascularization, nor glucose and insulin.

Introduction : Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est un désordre gastro-intestinal qui atteint environ 15% de la population mondiale. La diète FODMAP (Fermentable Oligosaccharides Disaccharides Monosaccharides and Polyols), fractionnée en trois phases (élimination, réintroduction, personnalisation), a été développée pour établir une tolérance personnelle aux nutriments (glucides) qui accentuent les symptômes. Une approche a été créée avec la plateforme web SOSCuisine.com afin de permettre aux gens atteints du SII de suivre la diète FODMAP dans un contexte de libre-service. Celle-ci combine un service en ligne de menus hebdomadaires personnalisés faibles en FODMAP avec des instructions pour chaque étape de la diète et l'accès à un groupe de soutien par les pairs modéré par une nutritionniste spécialisée. Objectif : Évaluer l’impact de ce service sur la qualité de vie et le contrôle des symptômes physiologiques et psychologiques des gens atteints du SII. Méthode : Étude prospective observationnelle effectuée auprès de patients (suivis dans deux hôpitaux montréalais) souffrant du SII. Ceux-ci devaient effectuer la diète FODMAP via la plateforme web et des questionnaires leur ont été administrés en ligne avant et après les deux premières phases. Résultats : 35 personnes ont été incluses et 14 ont complété l’étude. Après l’intervention, la sévérité du SII et l’anxiété situationnelle des participants étaient significativement améliorées tandis que la qualité de vie demeurait inchangée. Conclusion : Cette étude pilote démontrent la pertinence et l’utilité de l’enseignement de la diète FODMAP à l’aide de méthodes alternatives. Cependant, des études de plus grande envergure sont nécessaires pour confirmer ces résultats. / Introduction: Irritable Bowel Syndrome (IBS) is a gastrointestinal disorder that affects approximately 15% of the worldwide population. The Fermentable Oligosaccharides Disaccharides Monosaccharides and Polyols (FODMAP) diet was developed to establish a personal tolerance to these nutrients (carbohydrates) that accentuate the symptoms related to IBS. This diet, lasting on average twelve weeks, is separated into three steps: elimination, reintroduction and personalization. An innovative approach has been developed by the online platform SOSCuisine.com to allow people with IBS to safely follow the FODMAP diet in a ‘self-service’ way. It combines an online service of personalized low-FODMAP weekly menus with instructions for each step of the diet in combination with an access to a peer support group moderated by a specialized registered dietitian. Objective: Assess the impact of this service on the quality of life and the control of physiological and psychological symptoms of people with IBS. Method: Prospective observational study involving patients (followed in two Montreal hospitals) suffering from IBS. They had to perform the FODMAP diet via the web platform and several variables were evaluated, via questionnaires administered online, before and after phase one and. Results: 35 people were included and 14 completed the study. After the intervention, the severity of the IBS and the situational anxiety of the participants were significantly improved while the quality of life was not changed. Conclusion: The data from this pilot study demonstrate the relevance and utility of teaching the FODMAP diet using alternative methods. However, larger studies are needed to confirm these results.