Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-02-06T09:58:53Z No. of bitstreams: 2 Tese - Delcides Ferreira de Paula Junior - 2016.pdf: 3045862 bytes, checksum: ec1107b61eb7ef431ad86459dd4edade (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-02-06T09:59:31Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Delcides Ferreira de Paula Junior - 2016.pdf: 3045862 bytes, checksum: ec1107b61eb7ef431ad86459dd4edade (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-06T09:59:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Delcides Ferreira de Paula Junior - 2016.pdf: 3045862 bytes, checksum: ec1107b61eb7ef431ad86459dd4edade (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-12-22 / The objective of this study was to evaluate the prevalence of malocclusion, the need for orthodontic treatment and dentofacial changes in girls with Precocious Puberty (PP). This work gave rise to two distinct studies and data analyzes including descriptive statistics, Pearson's correlation analysis, paired t-test and t-test for one sample: 1- the cross-sectional study included 39 girls (6 to 11 years old) with confirmed PP diagnosis. The Dental Aesthetic Index (DAI) and the Index of Orthodontic Treatment Need (IOTN) were used for malocclusion evaluation and need for orthodontic treatment. Cephalometric analyzes were performed for the diagnosis of facial growth abnormalities. There was a high prevalence (64.1%) of severe and very severe malocclusion (DAI grades 3 and 4) and 82.1% of cases requiring moderate to high treatment (IOTN grades 3 and 4). 2- the control case study included 39 girls (6 to 11 years old) with confirmed PP diagnosis (case group). In this group, dental panoramic and hand and wrist radiographs were made. The control group consisted in 78 panoramic radiographs of girls without PP, randomly selected. Each panoramic radiograph of the 39 from case group was compared with two radiographs from control group, that is, a ratio of 1: 2. The chronological chart of dental mineralization of Nicodemus was used to identify the dental age. A significant difference (p <0.001) was found between chronology and bone age. Dental age (mean = 117) was lower than bone age (mean = 123) in girls with PP, but higher than dental age (mean = 111.5) in the control group. There was a significant correlation between chronological age and dental age. It was concluded that PP can have an impact on the development of dentition and craniofacial growth, a relevant factor for the diagnosis and the choice of the best moment for orthopedic / orthodontic intervention in malocclusion. / O objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência de maloclusão, necessidade de tratamento ortodôntico e alterações dentofaciais em meninas com Puberdade Precoce (PP). Este trabalho deu origem a dois estudos distintos e as análises dos dados incluíram estatística descritiva, análise de correlação de Pearson, teste t pareado e teste t para uma amostra: 1- o estudo transversal incluiu 39 meninas (6 a 11 anos) com diagnóstico confirmado de PP. O Dental Aesthetic Index (DAI) e o Index of Orthodontic Treatment Need (IOTN) foram utilizados para a avaliação da maloclusão e necessidade de tratamento ortodôntico. Análises cefalométricas foram realizadas para o diagnóstico de anormalidades do crescimento facial. Foi observada alta prevalência (64,1%) de maloclusão grave e muito grave (DAI graus 3 e 4) e 82,1% dos casos com necessidade de tratamento moderada a alta (IOTN graus 3 e 4). 2- o estudo caso controle incluiu 39 meninas (6 a 11 anos) com diagnóstico confirmado de PP (grupo caso). Foram feitas, nesse grupo, radiografias panorâmicas e de mão e punho. O grupo controle foi composto por 78 radiografias panorâmicas de meninas sem PP, selecionadas aleatoriamente. Cada radiografia panorâmica das 39 do grupo caso foi comparada com duas radiografias do grupo controle, ou seja, uma razão de 1:2. A tabela cronologica de mineralização dental de Nicodemo foi utilizada para identificação da idade dentária. Foi encontrada uma diferença significativa (p<0,001) entre a idade cronologia e óssea. A idade dentária (média=117) foi menor que a idade óssea (média=123) nas meninas com PP, mas foi maior que a idade dentária (média= 111,5) do grupo controle. Houve correlação significativa entre a idade cronológica e a idade dentária. Concluiu-se que a PP pode ter impacto sobre o desenvolvimento da dentição e crescimento craniofacial, fator relevante para o diagnóstico e escolha do melhor momento para a intervenção ortopédica/ortodôntica da maloclusão

Submitted by Luanna Matias (lua_matias@yahoo.com.br) on 2015-03-05T13:24:15Z No. of bitstreams: 2 Tese - Eliete Souza Santana - 2011.pdf: 2587838 bytes, checksum: d103db38e37de5827898dc565d152e78 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Matias (lua_matias@yahoo.com.br) on 2015-03-05T16:23:32Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Eliete Souza Santana - 2011.pdf: 2587838 bytes, checksum: d103db38e37de5827898dc565d152e78 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T16:23:32Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Eliete Souza Santana - 2011.pdf: 2587838 bytes, checksum: d103db38e37de5827898dc565d152e78 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2011-09-12 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Three experiments were performed aiming to elucidate aspects concerning the pathogenesis, clinical, pathological and immunological changes in turkeys inoculated with Salmonella Enteritidis, as well as the control and performace variables, with the use of lactulose. Experiment 1 consisted of three treatments and a control group. A second group inoculated with 6.0x102 CFU/mL and a third one inoculated with 7.0x105 CFU/mL of Salmonella Enteritidis. Within 1, 3, 6, 12, 18 and 24, and three, four, 38 and 49 days post-inoculation, two birds per treatment were sacrificed and vitelline sacs, spleen, bursa of Fabricius and ceca were coleted for Salmonella research, lymphocytes levels, and immunohistochemistry. The pathogen was isolated in organs studied in both tests and the lymphocytes levels decreased. Was observed that the dose influences the penetration, dissemination, and persistence of the pathogen elimination in turkeys. In Experiment 2, 160 turkeys were distributed into four treatments within 6.0x102CFU/mL, 7.0x105 CFU/mL, 8.0x109 CFU/mL of Salmonella Enteritidis and a control group. With 1, 3, 6, 12, 18 and 24 and three, four, 38 and 49 days were sampled blood, liver, spleen and bursa of Fabricius of two birds per treatment for electrophoretic, bacteriological and histopathological analysis, and also lymphocyte levels. There were differences in total serum protein data, as well as in bacterial isolation and tissue changes from 6 hours to 4 days before. The decrease of lymphocytes levels were registered from 3 hours post-inoculation. High mortality levels were observed in all groups in the first week, of which the main clinical and histopathological changes, as well the mortality levels were more evident in the group that received the highest dose. Was observed that serum proteins values, liver histopathological lesions, and decrease of lymphocytes levels occurs primarily in the first days post-infection. Experiment 3 consisted of 280 turkeys distributed in four treatments: placebo, control of lactulose; inoculated with 7.0x105 UFC/mL of Salmonella Enteritidis and inoculated with 7.0x105 UFC/mL of Salmonella Enteritidis and treated with lactulose. At seven, 21, 42 and 60 days were performed analisis of accomplishment. One bird of each quota was sacrificed and collected duodenum and jejunum from each for histomorphometric analysis, and ceca and inglúvios for enumerations of Enterobacteriaceae, Lactobacillus, Salmonella, pH measurements and biometric examination of intestines. Still, were collected liver, spleen, bursa of Fabricius and the gastrointestinal tract for bacteriological, histopathological, lymphocyte levels, and biometric examination. Were observed a lower weight gain in the group that received only the pathogen and increased only in patients that receiving lactulose. Were observed a higher correlation villous: crypt in the duodenum and jejunum of lactulose and placebo groups at seven and 21 days. Higher levels of UFC of Lactobacillus and Enterobacteriaceae were observed in the groups that receivied lactulose. Salmonella Enteritidis infections determine histopatological changes, decrease of lymphocyte levels and mortality. Lactulose increases beneficial bacteria, reduces the colonization of Salmonella, Promotes intestinal development and improved the animal performance, minimizes lymphocyte and tissue changes, reducing mortality and carrier state. / Foram desenvolvidos três experimentos com os objetivos de elucidar aspectos que envolvem a patogênese, clínica, alterações anatomopatológicas e imunológicas, bem como o controle com uso da lactulose e nas variáveis de desempenho de perus inoculados experimentalmente com Salmonella Enteritidis. Experimento 1 foi constituido de três tratamentos, sendo um grupo controle, um grupo inoculado com 6,0x102 UFC/mL e o terceiro inoculado com 7,0x105 UFC/mL de Salmonella Enteritidis. Com 1, 3, 6, 12, 18 e 24h e com três, quatro, 38 e 49 dias pós-inoculação, duas aves por tratamento foram sacrificadas e coletados sacos vitelínicos, baços, bursas de Fabricius e cecos, para pesquisa da Salmonella, contagem de linfócitos e imunoistoquímica. O patógeno foi identificado nos órgãos estudados em ambos os testes utilizados e o número de linfócitos foi reduzido. Em perus observou-se que a dose influencia a penetração, disseminação, eliminação e persistência do patógeno nos perus. No experimento 2 foram utilizados 160 perus, distribuidos em quatro tratamentos que receberam 6,0x102UFC/mL, 7,0x105 UFC/mL, 8,0x109 UFC/mL de Salmonella Enteritidis e um grupo controle. Com 1, 3, 6, 12, 18 e 24h e aos três, quatro, 38 e 49 dias foram coletados sangue, fígado, baço e bursa de Fabricius de duas aves por tratamento para análises eletroforéticas, bacteriológicas e histopatológicas e contagem de linfócitos, respectivamente. Houve diferença nos dados de proteínas séricas totais, assim como no isolamento bacteriano e nas alterações teciduais a partir de 6h até quatro dias. As depleções de linfócitos foram registradas a partir de 3h pós-inoculação. A mortalidade observada foi alta em todos os grupos na primeira semana, sendo que as principais alterações clínicas, histopatológicas e mortalidade foram mais evidentes no grupo que recebeu a maior dose. Verificou-se que os valores de proteínas séricas, lesões histopatológicas no fígado, bem como depleção de linfócitos ocorre principalmente nos primeiros dias pós-infecção. O Experimento 3 constituiu-se de 280 perus distribuídos em quatro tratamentos: placebo; controle da lactulose; inoculados com 7,0x105 UFC/mL e inoculados com 7,0x105 UFC/mL de Salmonella Enteritidis e tratados com a lactulose. Aos sete, 21, 42 e 60 dias foram realizadas análises de desempenho e uma ave de cada parcela foi sacrificada para coleta de duodenos e jejunos para análises histomorfométricas, inglúvios e cecos para enumerações de Enterobacteriaceae, Lactobacillus e Salmonella, aferições de pH e biometria de intestinos delgados e grossos. Ainda, foram coletados o fígado, baço, bursa de Fabricius e trato gastrintestinal, para análises bacteriológicas, histopatológicas, contagem de linfócitos, e exames biométricos. Observou-se, menor ganho de peso no grupo que recebeu somente o patógeno e maior no que recebeu somente a lactulose. Verificaram-se maiores relações vilos: criptas nos duodenos e jejunos dos grupos placebo e da lactulose aos sete e aos 21 dias. Maiores quantidades de unidades formadoras de colônias de Enterobacteriaceae e Lactobacillus foram observadas nos grupos que receberam a lactulose. Salmonella Enteritidis determina alterações histopatológicas e depleções linfocitárias e mortalidade. A lactulose aumenta bactérias benéficas, reduz a colonização de Salmonella, promove maior desenvolvimento intestinal e melhor desempenho, minimiza alterações teciduais e linfocitárias, reduzindo a mortalidade e o estado de portador.

Submitted by Wagner Junior (wagner.junior@unioeste.br) on 2018-12-14T12:21:21Z No. of bitstreams: 2 Fabiana_Colombelli_2018.pdf: 4519755 bytes, checksum: e06d5435c823c408fffce1b348697c30 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-12-14T12:21:21Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Fabiana_Colombelli_2018.pdf: 4519755 bytes, checksum: e06d5435c823c408fffce1b348697c30 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-08-20 / Tuberculosis is the single-agent infectious disease that most causes death, surpassing HIV-aids. Among the groups at high risk for tuberculosis are the Persons Deprived of Liberty. Research in this area is directed to the inmates and diseases most frequent in this environment, disregarding the role of the Penitentiary Agent. The objective of this research was to analyze the knowledge, attitudes and practices of those of Penitentiary Agents. This is an exploratory descriptive epidemiological study, from a primary source. The participants answered a questionnaire with open and closed questions of the Knowledge, Attitude and Practice (KAP) model. The answers were typed (double typing) in a spreadsheet, the Kappa coefficient of agreement was 0.904. The data were analyzed in Statistica 12.0 StatSoft software. Sociodemographic distribution, characterization of the level of knowledge, practices and attitudes of Penitentiary Agents was performed, which was presented in the form of number and percentage. Analyzes (by means of a contingency table) of the variables of interest were also carried out and according to the variable "previous contact with the tuberculosis theme undergoing training". For this analysis, the distribution according to number and percentage was considered, and the chi-square (χ2) statistical test was used to evaluate the comparative analysis between them, assuming significance level p <= 0.05. Some variables presented significance level of p <= 0.05, as weight loss as a symptom (p = 0.028), insect bite as a form of transmission (p = 0.036), repellent use as prevention (p = 0.020), and active search of the respiratory symptomatic as a priority action within the penitentiaries (p = 0.006). There was a relationship between knowledge with age, schooling, time of profession as Penitentiary Agent, participation in courses and assistance to the detainee with tuberculosis, and that the approach to illness in training courses was not significant at the level of knowledge. It was concluded that there is a need for investments in the education of these agents, suggesting Permanent Education as a tool to improve the knowledge of this team. / A tuberculose é a doença infecciosa de agente único que mais ocasiona óbito, superando o HIV-aids. Dentre os grupos de alto risco para a tuberculose estão as Pessoas Privadas de Liberdade. As pesquisas nesta temática estão direcionadas aos detentos e doenças mais frequentes nesse meio, desconsiderando o papel do Agente Penitenciário. O objetivo desta pesquisa foi analisar o conhecimento, atitudes e práticas desses de Agentes Penitenciários. Trata-se de um estudo epidemiológico descritivo exploratório, a partir de fonte primária. Os participantes responderam um questionário com questões abertas e fechadas do modelo KAP (Knowledge, Attitude and Practice). As repostas foram digitadas (dupla digitação) em uma planilha de cálculos, o coeficiente de concordância Kappa foi de 0,904. Os dados foram analisados no software Statistica 12.0 StatSoft. Foi realizada distribuição sociodemográfica, caracterização do nível de conhecimento, práticas e atitudes dos Agentes Penitenciários, que foi apresentado na forma de número e percentual. Realizou-se também analise (por meio de tabela de contingência) das variáveis de interesse e segundo a variável “contato prévio com o tema tuberculose em curso de formação”. Para esta análise foi considerado a distribuição segundo número e percentual, sendo calculado, o teste estatístico qui-quadrado (χ2) para avaliar análise comparativa entre elas, assumindo nível de significância p<=0,05. Algumas variáveis apresentaram nível de significância de p<=0,05, como perda de peso como sintoma (p=0,028), picada de inseto como forma de transmissão (p=0,036), uso de repelentes como prevenção (p=0,020) e busca ativa dos sintomáticos respiratórios como ação prioritária dentro das penitenciárias (p=0,006). Verificou-se relação entre o conhecimento com a idade, escolaridade, tempo de profissão como Agente Penitenciário, participação em cursos e assistência ao detento com a tuberculose e que a abordagem sobre a doença nos cursos de formação não foram significantes no nível de conhecimento. Concluiu-se que há necessidade de investimentos na educação desses agentes, sugerindo a Educação Permanente como ferramenta para aprimorar os conhecimentos dessa equipe.

Made available in DSpace on 2014-08-20T13:33:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_leonardo_garcia_monte.pdf: 839733 bytes, checksum: 46a2c729d1764535d017cab21dde7a45 (MD5) Previous issue date: 2011-12-16 / The development of reagents for infectious disease diagnosis and prevention is strategic for the scientific and technological advance of the country. Promising results have been obtained with the use of magnetic nanocomposites (MNC) in health for several purposes as separation, purification and detection of cells or biomolecules. In this work, an immunomagnetic separation (IMS) method using carbon and cobalt-based (MNCc), synthesized, and other polystyrene and iron-based (MNCp) commercially available was applied, for the isolation and detection of pathogenic leptospires. The MNCc were synthesized through polymeric precursor method and characterized by scanning electron microscopy/transmission (SEM/TEM), X-ray diffractometry (XRD), infrared spectrometry (FTIR), and immunofluorescence (IF). The MNCc surface was functionalized with carboxylic groups through the incorporation of acrylic acid. MNCc, adsorbed with monoclonal antibodies (MAbs) against pathogenic leptospires, were used in the IMS assays followed by PCR and cell culture was able to detect and isolate the organism. MNCp were used for detecting Leptospira spp. in biological fluids from dogs artificially contaminated with leptospires, and clinical samples from dogs positive for leptospirosis. The introduction of IMS, as a step prior to PCR using MNCp, detected a concentration of leptospires ten times smaller when compared to PCR performed directly on artificially contaminated urine and blood samples. Moreover, the IMS performed with MNCp increased PCR sensitivity in clinical samples from dogs positive for leptospirosis. Data from both studies suggest that MNCc and MNCp are important tools for the development of new diagnosis tests. / O desenvolvimento de insumos para o diagnóstico e prevenção de doenças infecciosas é estratégico para o avanço científico e tecnológico do país. Resultados promissores vêm sendo obtidos com o uso de nanocompósitos magnéticos (NCM) aplicados à área da saúde para as mais diversas finalidades, como na separação, purificação e detecção de células ou biomoléculas. Nesse trabalho, um método de imunoseparação magnética (IMS) utilizando NCM a base de carbono e cobalto (NCMc) sintetizados, e outro de poliestireno e ferro (NCMp) disponível comercialmente, foi utilizado para capturar e detectar leptospiras patogênicas. Os NCMc foram sintetizados através do método dos precursores poliméricos e caracterizados por microscopia eletrônica de varredura/transmissão (MEV/MET), difratometria de raio-X (DRX), espectrometria no infravermelho (FTIR) e imunofluorescência (IF). A superfície dos NCMc foi funcionalizada com grupos carboxílicos mediante incorporação de ácido acrílico. Os NCMc adsorvidos com anticorpos monoclonais (MAbs) contra leptospiras patogênicas, quando utilizados em ensaios de IMS seguidos por PCR e cultivo celular, foram capazes de detectar e isolar o organismo. Os NCMp foram utilizados para a detecção de Leptospira spp. em fluidos biológicos de cães artificialmente contaminados com leptospiras e em amostras clínicas de cães positivos para a leptospirose. A introdução da IMS como passo anterior a PCR utilizando os NCMp foi capaz de detectar uma concentração 10 vezes menor de leptospiras quando comparada a PCR realizada diretamente a partir de amostras de urina e sangue artificialmente contaminados. Além disso, a IMS realizada com os NCMp aumentou a sensibilidade da PCR em amostras clínicas de cães positivos para leptospirose. Os dados obtidos em ambos os estudos sugerem que os NCMc e NCMp constituem importantes ferramentas para o desenvolvimento de novos testes de diagnóstico.

Os objetivos deste trabalho foram: verificar a ocorrência de esquistossomose e a distribuição dos focos de transmissão em dois municípios, Aparecida e Roseira, com características sócioambientais distintas, localizados no Vale do Paraíba, Estado de São Paulo, e comparar os dados entre si e com os obtidos nos últimos dez anos. Fatores ambientais, climáticos, demográficos e sociais foram identificados e associados ao perfil da doença. Dados epidemiológicos relativos à esquistossomose foram obtidos a partir dos relatórios da Superintendência de Controle de Endemias (SUCEN) e índices pluviométricos e de temperatura foram organizados a partir da plataforma de coleta de dados da Escola de Especialistas de Aeronáutica. A análise dos coeficientes de prevalência, entre 1995 e 2004, mostrou queda do número de casos nos dois municípios. Intensa pressão de urbanização foi observada, tendo sido identificados como urbanos 100% dos casos de Aparecida, e 74% dos casos em Roseira. Os indivíduos na faixa etária de 21 a 25 anos foram os mais atingidos e quanto ao sexo, a predominância foi entre os do sexo masculino. Com relação ao contato com águas naturais, os locais mais citados foram: áreas de várzeas, rio Paraíba do Sul, valetas. Foram identificadas e comparadas, em dois momentos no decorrer do estudo, 1995 e 2004, as áreas consideradas de risco para transmissão da esquistossomose, analisando-as quanto às alterações ambientais ocorridas e verificando-se potenciais focos ainda existentes. Associação entre prevalência da doença e índices pluviométricos e de temperatura não foi significativa. A redução dos casos de esquistossomose podem estar associados a: mudança de hábitos da população, mecanização da cultura de arroz, mudança no tipo de lavoura e substituição da lavoura por pastagens. Apesar da melhoria das condições de saneamento básico, ambos os municípios continuam com potencial de transmissão da esquistossomose. / This study had as objectives: to verify the occurrence of schistosomiasis and the distribution of the transmission foci in two cities, with distinct social and environmental characteristics, Aparecida and Roseira, located in the Valley of the Paraíba river, Sao Paulo State, Brazil, and to compare the data between them and with the ones obtained in the last ten years. Environmental, climatic, demographic and social factors were identified and associated to the profile of the disease. Epidemiological data related to schistosomiasis were obtained from the reports of the Superintendence for the Control of Endemic Diseases (SUCEN) and the meteorological conditions, related to rain fall and temperature, were organized from the data collection platform of the of School for Aeronautic Specialists. The analysis of the prevalence coefficients, between 1995 and 2004, showed fall in the number of cases in both municipalities. Intense urbanization pressure is observed, having been identified as urban 100% of the cases from Aparecida, and 74% of the cases from Roseira. The male group was more infected than female, and the age group of 21 to 25 years old was the most infected one. With relation to the contact with natural waters, the most cited places were: holm and drains areas and the Paraíba do Sul river. Some risk areas were identified and compared at two moments during the study, 1995 and 2004, and than analyzed according to environmental alterations. The occurrence of schistosomiasis does not seem to be associated to the rain fall nor temperature variations. The reduction of schistosomiasis cases can be associated to: changing on population habits, mechanization of the rice culture, changing on the type of farming or substitution for pasture areas. Despite the improvement of the basic sanitation conditions, both cities continue to have potential for schistosomiasis transmission.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-10-18T15:16:47Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AssociacaoVirusHepatite.pdf: 1554172 bytes, checksum: 79bd1f6cb07a5a68c3957404775a1deb (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-11-08T15:15:17Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AssociacaoVirusHepatite.pdf: 1554172 bytes, checksum: 79bd1f6cb07a5a68c3957404775a1deb (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-08T15:15:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AssociacaoVirusHepatite.pdf: 1554172 bytes, checksum: 79bd1f6cb07a5a68c3957404775a1deb (MD5) Previous issue date: 2012-06-25 / Vários estudos têm demonstrado associação de sistemas de grupos sanguíneos com diversas patologias. Neste contexto este trabalho teve como objetivo investigar associação entre o vírus HCV e os grupos sanguíneos ABO e Rh em doadores de sangue da Fundação Hemopa no período de 2000 a 2010. Entre janeiro de 2000 a dezembro de 2010 foram analisadas 565.614 amostras de indivíduos que doaram sangue no Hemopa, sendo destes 1064 apresentaram teste reagente para pesquisa sorológica do HCV, 1246 inconclusivos e 563304 negativos. Entretanto, foram incluídos neste estudo somente os doadores de sangue que não possuíam qualquer tipo de co-infecção para nenhuma outra patologia pesquisada, de naturalidade paraense e pele de cor parda. Após, a seleção destes critérios gerou-se um tamanho amostral de 838 (0,15%) soropositivos, 1181 (0,21%) inconclusivos e 551.991 (99,64%) soronegativos de um total de 554.010 doadores de sangue. Para o diagnóstico sorológico da hepatite C foram empregados testes sorológicos de ELISA (Ensaio Imunoenzimático) de 4ª geração para detecção de anticorpos específicos anti-HCV no soro dos doadores e nas amostras de resultado positivo pela sorologia (ELISA) foi realizado extração do RNA viral. Os grupos sanguíneos ABO e Rh foram determinados através das pesquisas de antígenos A e/ou B, de anticorpos anti-A e/ou anti-B e de antígeno Rh(D) na amostra sanguínea do indivíduo. Ao longo destes anos observou-se que a soroprevalência de anticorpos HCV específico nos doadores de sangue vem sofrendo redução, variando de 132 a 38 casos sororeagentes. A maioria dos doadores estavam entre a faixa etária de 30 a 49 anos (57,64%), pertencendo predominantemente ao sexo masculino 74.5% (624/838) e procedentes de Belém 72,5% (607/838). Comparando a distribuição dos fenótipos do sistema de grupo sanguíneo ABO e Rh entre o grupo de doadores sororeagentes e não reagentes ao HCV, verificou-se que não há variação significativa na frequência destes fenótipos entre os doadores reagentes e não reagentes na pesquisa de anticorpos HCV específicos. Dos doadores de sangue que apresentaram resultado de PCR, quando comparado com os grupos sanguíneos ABO e Rh dos pacientes não se observou associação entre eles. / Several studies have demonstrated association of blood group systems with different pathologies. Therefore, this work aimed to investigate the association between HCV and blood groups ABO and Rh blood donors Hemopa Foundation from 2000 to 2010. Between January 2000 and December 2010 were analyzed 565,614 samples from individuals who donated blood in Hemopa, and 1064 showed these test reagent for HCV serologic survey, 1246 inconclusive and 563.304 negative. However, this study included only those blood donors who did not have any kind of co-infection to any other pathology researched, naturally Pará and brown skin. After the selection of these criteria led to a sample size of 838 (0.15%) seropositive in 1181 (0.21%) inconclusive and 551,991 (99.64%) seronegative for a total of 554.010 blood donors. For serological diagnosis of hepatitis C were used serological test ELISA (enzyme immunoassay) 4th generation for detection of specific anti-HCV in the serum of donors and the samples positive by serology (ELISA) was carried out extraction of viral RNA. The ABO and Rh blood groups were determined by the research of antigens A and / or B, anti-A and / or anti-B antibodies and Rh (D) antigens in the blood sample from the individual. Over the years we found that the seroprevalence of HCV-specific antibodies in blood donors has undergone reduction, ranging from 132 to 38 cases reactive serum. Most donors were between the age group 30-49 years (57.64%), belonging to the predominantly male 74.5% (624/838) and coming from Belém 72.5% (607/838). When the distribution of the phenotypes of the ABO and Rh blood groups systems between the donor reactive serum and non-reactive to HCV, it was found that no significant variation in the frequency of these phenotypes donor reagents and reactants in the non-HCV-specific antibodies. Donor blood PCR results showed that when compared to Rh and ABO blood groups of patients there was no association between them.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-03-15T22:01:31Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AvaliacaoNiveisSericos.pdf: 48252101 bytes, checksum: 6d60c3aff86212a2a89095b9b67f48bf (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-03-18T12:22:17Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AvaliacaoNiveisSericos.pdf: 48252101 bytes, checksum: 6d60c3aff86212a2a89095b9b67f48bf (MD5) / Made available in DSpace on 2013-03-18T12:22:17Z (GMT). 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Coletaram-se amostras diárias de sangue de 20 em 20 minutos no pré-tratamento (D0), 24 horas após o início da medicação (D1) e no 8º dia de acompanhamento (D7), quando o paciente já se encontrava assintomático. Todos os pacientes apresentavam parasitemia negativa em D7. Dosaram-se: os níveis séricos de cortisol em D0, D1 e D7; DHEA em D0 e D7; os níveis de anticorpos totais IgG anti-P. falciparum, anti-P. vivax, e anticorpos IgM anti-P. falciparum em D0. Comparam-se os níveis séricos de cortisol dos três dias, concluindo-se que os níveis de cortisol eram significativamente mais elevados em D0 do que nos outros dias. Foram correlacionados os níveis de cortisol com a parasitemia, obtendo-se como significativas as correlações entre cortisol D0 e parasitemia D1, assim como cortisol D1 com parasitemia D1, levando-se a deduzir que o cortisol pode interferir na resposta inicial à terapêutica de pacientes com malária por P. falciparum. O cortisol foi correlacionado com a temperatura, tempo de evolução da doença, níveis de anticorpos IgG anti-P. falciparum, não se obtendo resultados estatisticamente significativos, levando a inferir que a temperatura não interfere nos níveis de cortisol e o mesmo não interfere nos níveis de anticorpos, e não apresenta variações importantes com o tempo de evolução da doença. Os níveis de DHEA em D0, foram significativamente mais elevados do que em D7, apesar dos pacientes estarem sintomáticos há mais de um dia, já que um estímulo mantido do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) leva a uma diminuição deste esteróide. O DHEA foi correlacionado com a parasitemia obtendo-se um resultado significativo na correlação DHEA D0 com parasitemia D1. A correlação entre cortisol e DHEA em D0 não foi significativa (p = 0,057), porém este resultado leva a crer que o DHEA acompanha o aumento dos níveis de cortisol. Obteve-se uma correlação negativa entre DHEA e tempo de evolução de doença, apesar destes níveis estarem aumentados no pré-tratamento. Calculou-se a correlação parcial entre cortisol, DHEA e temperatura, concluindo-se que a temperatura interfere positivamente na correlação cortisol e DHEA. Uma vez que a febre reflete o momento em que ocorre a lise das hemácias secundária a esquizogonia, provavelmente esta lise com conseqüente liberação de citocinas serve como um fator agudizador da estimulação do eixo HPA, sugerindo que a liberação dos dois hormônios apresenta mecanismo comum. A correlação entre DHEA e anticorpos não foi significativa, portanto o DHEA não deve interferir na produção de anticorpos de pacientes com malária por P. falciparum. / The main purpuse of our study was to determine the levels of both cortisol and dehydroepiandrosterone (DHEA) in serum samples from patients suffering from Plamodium falciparum malaria. Since cortisol is potentially immunesupressive, and, conversely, DHEA is inherently immunopotentiating, we sought to assess the possible association between serum levels of these steroids and patient's clinical conditions. We enrolled to participate in this study 24 patients aged 12 to 47 years, of whom 18 were male and 6 female, suffering from uncomplicated P. falciparum malaria. All patients lived in areas of the Amazon were malaria is endemic. Half of them were found to be primo-infected, whereas the others were being reinfected by P. falciparum when recruited for this investigation. Blood samples were obtained from each patients as follows: at 20-minutes intervals during the pre-treatment phase (i. e. on day 0, D0), 24 hours after starting drug therapy (D1) and at the 8th day of follow-up (D7), when patients were asymptomatic. All patients at D7 presented with negative parasitemia. Serum levels of cortisol and DHEA were measured on D0, Dl and D7 and D0 and D7, respectively. In addition, the determination of IgG antibodies to both P. falciparum and P. vivax was performed only on D0. Our results indicated that levels of cortisol in serum samples collected on D0 were significantly higher than those of D1 and D7. High levels of cortisol on D0/D1 and significant parasitemia on D1 led us to postulated that this corticosteroid may interfere with the initial response of P. falciparum-infected patients to treatment. The cortisol levels did not correlate with the intensity of fever, duration of illness and the levels of IgG antibories to P. falciparum. These findings suggest that temperature does not interfere with the cortisol levels, and these, on the other land, do not significantly ralate to either antibody response or the duration of illness. The DHEA levels were found to be significantly more elevated on D0 than on D7, even though patients were already symptomatic for more than one day when first serum samples was taken. The progressive decrease in the DHEA levels is therefore likely to be mediated by a continuous stimulus from the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Similarly to cortisol, the DHEA levels on D0 correlated significantly with D1 parasitemia. Thus, it is suggested that in cortisol levels paralels that for DHEA. Of interest, the DHEA serum levels seem to inversely correlate with the duration of illness, in spite of high levels of this steroid detected at the pre-treatment phase. A not significant correlation has been noted if cortisol and DHEA serum levels are compared with temperature. This clinical parameter, however, was found to directly interfere with the correlation that exist between both cortisol and DHEA levels. It is known that fever reflects the occasion when erythrocytes disrupt from the schizogony, with release of cytokines , which act as an acute stimulating factor for the HPA axis. It would therefore be proposed that liberation of both hormones has a commom mechanism. The lack of significant interrelationships between DHEA levels and IgG antibodies indicates that this hormone does not seem to interfere with the production of antibodies by P. falciparum infected patients.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-03-18T18:11:43Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_PapilomavirusHumanoAssociado.pdf: 50658486 bytes, checksum: 7fc486b2a0a5903340bb3ec9f703ad42 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-03-19T13:56:15Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_PapilomavirusHumanoAssociado.pdf: 50658486 bytes, checksum: 7fc486b2a0a5903340bb3ec9f703ad42 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-03-19T13:56:15Z (GMT). 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The patients were assigned to three groups, according to the diagnosis made by histopathology, as follows: A, including women suffering from invasive epidermoid carcinoma or adenocarcinoma; B, 54 patients having either cervical intraepithelial neoplasia grade ll or lll (CIN ll or CIN lll); and C, involving 19 women with chronic cervicitis. Over all, the prevalence rates of HPV in groups A, B and C, as determine by PCR and/or dot-blot were 70.3%, 63.0% and respectively. HPV 16 predominated over other genotypes, accouting for 60.4% and 54.5% of types identified in groups A and B, respectively. Altogether HPV types 16, 18 and 33 were detected in 71.4% of positive HPV patients belonging to group C. The in situ hybridization (ISH) technique, including polyvalent HPV types 6/11, 16/18 and 31/33/35 specific probes, was used to examine 155 of the 228 samples tested by PCR, yielding HPV-positive results in 17.4% of them. Using this latter procedure, that is, PCR, the positivity rate was of much higher, 65.2%, than that of ISH. With regards to the potential HPV concurrent risck factors for the development of uterine cervical malignancies , it is noteworthy that 40% of women assigned to groups A and B reported having had first sexual intercourse when aged 15 years or less. During the interview, howewer, the number of lifetime sexual partners reported by most of them ranged from 1 to 3, suggesting lack of promiscuity among the sampled patients. In general, our data accord with those from other studies carried out throughout the world, indicating that HPV plays a significant role in the aetiology of both cervical inttraepithelial neoplasia and carcinoma of the uterine cervix. Further and broader investigations should however be carried out, in order to better understand the epidemiological features of HPV infection in the Amazon Region. / Com a finalidade de contribuir para um melhor conhecimento do eventual papel do Papilomavirus humano (HPV) na etiopatogênese do câncer cervical na região norte do Brasil, estudou-se a prevalência do vírus em 228 mulheres portadoras de lesões de cérvix uterina, atendidas no Instituto Ofir Loiola (IOL), em Belém, Pará, no período de março de 1992 a maio de 1996. As pacientes foram submetidas à biópsia de colo uterino, sendo o material coletado encaminhado para histopatologia e pesquisa de HPV por diferentes técnicas laboratoriais. Para fins de análise, as participantes foram distribuídas em 3 grupos, de acordo com o diagnóstico histopatológico. O grupo A foi constituído de 155 mulheres com carcinoma epidermóide invasor ou adenocarcinoma, o grupo B de 54 portadoras de neoplasia intraepitelial cervical grau II ou III (NIC II e NIC 111) e o C, de 19 pacientes com cervicite crônica. Pelas técnicas de PCR e hibridização por dot-blot, registraram-se prevalência de HPV em 70,3%, 63,0% e 36,8% das mulheres reunidas nos grupamentos A, B e C, respectivamente. O tipo de HPV predominante foi o 16, que representou 60,4% das amostras positivas do grupo A e 54,5% daquelas do grupo B. Os HPV tipo 16, 18 e 33 representaram 71,4% dos detectados no grupo C. Em 155 das 228 amostras testadas por PCR, realizou-se também a técnica de hibridização in situ (HIS) com sondas para detectar HPV 6/11, 16/18 e 31/33/35. A prevalência de HPV registrada por essa técnica foi de 17,4%, enquanto que por PCR observou-se, nas mesmas amostras, percentual Positivo de 65,2%. No que diz respeito a outros fatores, também tidos como implicados no desenvolvimento de carcinomas e lesões precursoras em cérvix uterina, verificou-se que cerca de 40% das mulheres dos grupos A e B admitiram iniciação sexual precoce (com 15 anos ou menos). Entretanto, a grande maioria referiu de 1 a 3 parceiros, não caracterizando comportamento sexual promíscuo. Os dados aqui apresentados, a exemplo do que se registrou em outros estudos conduzidos em diversas áreas geográficas, sustentam a hipótese de que o HPV desempenha um importante papel na etiologia dos carcinomas de colo uterino e neoplasias intraepiteliais cervicais. Contudo, investigações adicionais e mais amplas devem ser realizadas, com vistas a uma melhor compreensão das características epidemiológicas da infecção por HPV na Região Amazônica.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-04-05T19:03:40Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_CiclosporinaAritemaNodoso.pdf: 47984678 bytes, checksum: 048af0e46d97abc8c46a603901903cd2 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-04-08T14:40:18Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_CiclosporinaAritemaNodoso.pdf: 47984678 bytes, checksum: 048af0e46d97abc8c46a603901903cd2 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-08T14:40:18Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_CiclosporinaAritemaNodoso.pdf: 47984678 bytes, checksum: 048af0e46d97abc8c46a603901903cd2 (MD5) Previous issue date: 2003 / O ENH é séria intercorrência aguda ou subaguda que acomete pacientes das formas dimorfa-virchowiana e virchowiana da classificação de Ridley e Jopling. Neste estudo, foi utilizada uma droga imunorreguladora, a ciclosporina A, com o propósito de avaliar a eficácia nesta reação, cujo tratamento depende de medicamentos como a talidomida, que tem contra-indicações formais e corticóides, que provocam dependência, entre outros danos. Foram selecionados dez doentes de ENH com sintomas sistêmicos; todos haviam passado por vários episódios desta reação e faziam uso contínuo e prolongado de prednisona em doses elevadas e ocasionalmente, de talidomida. Os pacientes tomaram ciclosporina A em doses de 3-5 mg/kg/dia durante um período de 90 dias. Realizaram exames laboratoriais nos dias zero, 150 e 600 de uso da ciclosporina A e também o histopatológico das lesões de ENH (antes do tratamento e com 60 dias). Os exames laboratoriais solicitados foram: hemograma e leucograma; TGO; TGP: uréia e creatinina. Detectou-se leucocitose em graus entre moderado e elevado em 70% dos casos, mas evoluiu para leucocitose leve até o término do acompanhamento na mesma percentagem dos doentes. O exame bioquímico não mostrou alterações significantes, com exceção da elevação da TGO em um caso, da TGP em outro, além de dois pacientes que mostraram aumento da uréia e creatinina, mas que posteriormente, normalizaram sem precisar de medidas adicionais. Os achados histológicos encontrados no primeiro exame foram representados em 40% dos doentes, por dermatite granulomatosa e em 30%, por dermatite nodular. Na segunda análise, houve mudança para dermatite perivascular superficial e profunda em 50% dos casos e para paniculite septal em 20%; isto denota melhora histológica compatível com a melhora dos sintomas verificada nos primeiros quinze dias de terapêutica. A ação da ciclosporina A se revelou benéfica, principalmente na sintomatologia sistêmica, com exceção dos casos que se acompanhavam de neurite; desta forma, a ciclosporina A pode ser uma opção para a melhoria clínica das reações hansênicas tipo 11. / The ENL is a severe and acute interference that attacks patients of lepromatous and borderline lepromatous leprosy forms from Ridley and Jopling classification. In this study, the immunomodulator drug cyclosporine A was used to evaluate its effectiveness in ENL reaction, whose treatment is based on the use of drugs as thalidomide that has several restrictions and that induce dependence among other damages. Ten ENL patients with systemic manifestations and more than two reactions episodes were chosen. These patients had taken high doses of corticosteroids during years and eight of they, took thalidomide more than three times too. All patients were followed clinically for 90 days and took 3-5 mg/kg/daily, besides they accomplish laboratory exams in the zero day, 15 th and 60 th of use cyclosporine A and made also hystopathologic exams (before and 60 days after cyclosporine A). It was requesting the next laboratory exams: blood-count; leuko-count; TGO; TGP; urea and creatinine. Among laboratory exams changes, there was leucocytosis in 70% of patients that was reduced until the end of follow up in the same percentage. Biochemical exams didn't show significance disturb, except for the increase of TGO in one patient and of TGP in another, besides two cases who showed increase of urea and creatinine, but later on, they were better without any additional assistance. In 40 % of patients, the first's hystopathologic exams, alterations were represented for granulomatosis dermatitis and in 30% of sick ones, for nodular dermatitis. In second exams, there was change to superficial and deep infiltration in the blood vessel walls, in 50 % of cases; septal panniculitis in 20 %. It denotes histological improvement verified in the first fifteen days of therapy. The cyclosporine A action was specially useful in systemic symptoms, except in the cases who had neuritis. Then, cyclosporine A can be an alternative for clinical improvement to leprosy reaction type II.

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-04-08T21:47:49Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AspectosClinicosEpidemiologicos.pdf: 52663750 bytes, checksum: ce81246a5e8618e2ca804bacd85f6d45 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-04-09T13:08:18Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AspectosClinicosEpidemiologicos.pdf: 52663750 bytes, checksum: ce81246a5e8618e2ca804bacd85f6d45 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-09T13:08:18Z (GMT). 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A apresentação característica da persistente infecção por P. aeruginosa é a produção de alginato mucóide e a formação de microcolônias, que é considerada a estratégia de sobrevivência da bactéria no meio ambiente, P. aeruginosa crescendo em biofilm é altamente resistente a antibióticos, estando usualmente associada com progressiva perda da função pulmonar. Esta pesquisa realizou uma avaliação epidemiológica e clínica de portadores de fibrose cística, colonizados por P. aeruginosa, atendidos no Hospital Universitário João de Barros Barreto, na cidade de Belém, Pará no ano de 2003. Foi feito coleta de escarro dos pacientes expectoradores e swab de orofaringe nos demais para estudo microbiológico realizado no laboratório microbiologia deste hospital. Foram avaliados 32 pacientes fibrocísticos, distribuídos em três grupos, conforme: ausência de infecção por P. aeruginosa (G1), infecção pela bactéria sem colonização (G2) e colonização crônica (G3). Pacientes pertencentes a G3 apresentaram complicações respiratórias mais frequëntes e mais graves que os demais. A ocorrência de cepas mucóidaes de P. aeruginosa foi significativamente mais prevalente neste grupo, onde a doença respiratória se apresentou de forma mais severa. Cepas não-mucóides foram identificadas de forma similar nos grupos G2 e G3. Os sintomas respiratórios foram os mais frequëntes ao diagnóstico. A idade média dos pacientes ao diagnóstico foi de 7 anos. Condições sócio-econômicas adversas, diagnóstico tardio, desnutrição e mutação genética parecem ter favorecido a colonização e contribuído para ocorrência de óbito no grupo G3. / Pseudomonas aeruginosa is a gram-negative motile rod; they are important pathogens in neutropenic patients, burn and artificially ventilated patients in Intensive Care Units, where they may cause nosocomial infections. At this condition, the infection seems to be serious and sometimes lethal. However, in Cystic Fibrosis patients the course of infection by P. aeruginosa, has become severe chronic lung infection, because this bacteria produce many toxins and others virulence factors with potential effect on the lungs of this patients that are thought to play a role during establishment of the initial persistent colonization of the Cystic Fibrosis respiratory tract. The most characteristic feature of persistent P. aeruginosa infection is the production of mucoid alginate and the formation of the micro colonies in the lungs of the patients that is the survival strategy of environrnent bacteria. P. aeruginosa growing in alginate biofilms is highly resistant to antibiotics and is usually associated with progressive loss of pulmonary function. This research wants to study Cystic Fibrosis patients chronically colonized by P. aeruginosa who has been taken care on University Hospital João de Barros Barreto, Belém (Pará), in 2003 year, at about epidemiological and clinicalaspects. The sputum of these patients, have been collected by expectoration and swab of throat, to microbiological study realized on microbiology laboratory of this hospital. Thirty two patients with Cystic Fibrosis have been evaluated and divided according microbiological aspect of their sputum in three groups: patients who have never been infected by P. aeruginosa (Gl), patients that have been infected by this bacterial but not colonized (G2), patients chronically colonized by this microorganism. Patients who concern to G3 group have been more serious respiratory complications than patients that belong to the others groups. The pattern mucoid of P. aeruginosa has been significant on patients' sputum of G3. The incident of non- mucoid strains in most patients of groups G2 and G3 seems to be similar. Respiratory symptoms have been important during diagnosis of Cystic Fibrosis. The median age for fibrosis cystic diagnosis was about 7,69 years. Certainly several events contribute to support P. aeruginosa respiratory colonization on Cystic Fibrosis patients of G3, like: low social and economic conditions, lateness diagnosis, malnutrition and pattern Cystic Fibrosis gene mutation.