O câncer de mama é a principal causa de mortalidade por câncer entre as mulheres. Alguns biomarcadores e características clínicas são utilizados para avaliar o prognóstico e prever a resposta a uma série de abordagens terapêuticas. A Homocisteína é conhecida como um fator de risco para doença vascular aterosclerótica, mas sua participação na biologia do câncer ainda é incerta. Cisteína é o aminoácido sulfurado derivado da Homocisteína no ciclo da Metionina. Este ciclo metabólico origina as bases nitrogenadas e também determina o nível de metilação da molécula de DNA. É atualmente reconhecido que a hipometilação global do genoma é um evento chave na transformação maligna das células. O objetivo deste estudo foi avaliar os níveis séricos de homocisteína e cisteína como biomarcadores de sobrevida e de progressão da doença em câncer de mama. Também foi avaliado o efeito de um curso de curta duração (um mês) de tratamento hormonal sobre os níveis de Homocisteína, Cisteína e metilação do DNA. Amostras de sangue foram obtidos por ocasião da biópsia inicial (pré-tratamento) em todas as pacientes e, de tumor e de tecido normal adjacente, ao diagnóstico eem um mês após, para as pacientes que receberam o regime hormonal neo-adjuvante (pré-operatório). Todas as pacientes eram mulheres na pós-menopausa, com tumores de mama ressecáveis, acompanhadas em dois hospitais públicos, que consentiram em participar de outros dois protocolos de pesquisa prévios. Homocisteína e Cisteína foram analisadas por HPLC e a metilação global do DNA do tecido foi determinada por meio da técnica de MSRE (Methylation-Sensitive Restriction Enzyme). Foi observada uma diferença significativa entre os níveis pré e póstratamento de Homocisteína e Cisteína em tumores avançados, sugerindo um papel prognóstico em pacientes com características clínicas reservadas. As variações nos níveis de Homocisteína se mostraram significativamente correlacionadas com a sobrevida livre de doença. O modelo de risco proporcional de Cox demonstrou que os níveis de homocisteína e o status dos linfonodos representaram fatores prognósticos independentes em termos de sobrevida livre de doença. Embora mais estudos sejam necessários para confirmar estes resultados, nossa pesquisa sugere que a Homocisteína pode ser usada como um biomarcador de prognóstico para câncer de mama / Breast cancer is the leading cause of cancer mortality among women. Some biomarkers and clinical features are used to evaluate prognosis and to predict response to a range of therapeutic approaches. Homocysteine is well known as a risk factor in atherosclerotic vascular diseases, but its participation in cancer biology is still unclear. Cysteine is a sulfur amino acid derived from Homocysteine in the Methionine cycle. This metabolic cycle originates the nitrogenous bases and determines the methylation level of the DNA molecule as well. It is currently recognized that the global hipomethylation of the genome is a key event in the malign transformation of cells. The aim of this study was to evaluate serum Homocysteine and Cysteine as biomarkers of survival and disease progression in breast tumor, as well as the methylation status of tumor and normal tissues. The effect of a short course (one month) of hormonal treatment on Homocysteine, Cysteine and DNA methylation levels was also evaluated. Blood samples were collected during the initial biopsy (pretreatment) in all patients and, tumor samples and normal adjacent tissue, at diagnosis and one month after, for the patients that received neo-adjuvant hormonal regimen (pre-treatment). All patients were post-menopausal women, with resectable breast tumors, followed at two public hospitals, and that had consented to participate in two previous research protocols related to their disease. Serum Homocysteine and Cysteine were analyzed by HPLC and tissue global DNA methylation was determined by the MSRE (Methylation- Sensitive Restriction Enzyme) technique. A significant difference was observed between pre- and post-treatment levels of Homocysteine and Cysteine in advanced tumors, suggesting a prognostic role in patients with poor clinical characteristics. Variations in Homocysteine levels were significantly correlated with disease free survival. Cox proportional risk model demonstrated that nodal status and Homocysteine levels were independent prognostic factors for Disease Free Survival. Although more studies are needed to confirm these results, our research suggests that Homocysteine might be used as a prognostic biomarker for breast cancer

Tesis por compendio / [ES] La acuicultura se proyecta como un medio vital para alimentar de manera sostenible a la creciente población mundial. Sin embargo, para lograrlo, la producción de peces debe abordarse con sostenibilidad y adaptabilidad en mente, especialmente frente a desafíos como el cambio climático y la disminución de recursos. Esto requiere innovaciones en genética y nutrición para garantizar la resiliencia de las poblaciones de peces cultivados. Comprender las interacciones entre organismos, microbiota y el medio ambiente es crucial, y las tecnologías ómicas ofrecen una manera de profundizar en estas dinámicas. Se ha secuenciado el genoma del dorado, una especie significativa de acuicultura europea, lo que ha llevado a conocer la expansión génica y la plasticidad fenotípica. Esta tesis tuvo como objetivo aprovechar este conocimiento integrando diversas aproximaciones ómicas para anotar el genoma y la microbiota intestinal de esta importante especie mediterránea. El enfoque se centró en acciones para hacer más sostenibles las prácticas futuras de acuicultura. Un aspecto crítico abordado fue la gestión de los niveles de oxígeno, dada su disminución debido al cambio climático. Comprender las respuestas de los peces al oxígeno reducido es vital para la acuicultura sostenible. La investigación sobre el dorado reveló adaptaciones a la hipoxia leve, incluida una disminución general de la respuesta metabólica y variaciones a nivel de expresión génica. La selección genética y los avances en piensos acuícolas también son esenciales para la acuicultura sostenible. La tesis monitoreó la evolución de los peces y la dieta junto con un programa de cría para el crecimiento, revelando respuestas diferenciales en peces alimentados con recursos marinos reducidos. La selección genética por un crecimiento rápido es capaz de influir en la composición y la actividad de la microbiota intestinal. La caracterización de esta comunidad también reveló su importancia en la salud y el crecimiento de los peces. Los factores genéticos parecían jugar un papel más importante que la dieta en la formación de la composición de la microbiota intestinal, pero las interacciones entre genética y dieta influenciaron tanto las respuestas del huésped como las microbianas. En resumen, la tesis presenta resultados prometedores para mejorar el crecimiento, la salud y la adaptación ambiental en especies de acuicultura, contribuyendo también a la sostenibilidad del sector acuícola. / [CA] L'aqüicultura es projecta com un mitjà vital per a alimentar de manera sostenible la creixent població mundial. No obstant això, per a aconseguir-ho, la producció de peixos ha d'abordar-se amb sostenibilitat i adaptabilitat en ment, especialment front a desafiaments com el canvi climàtic i la disminució de recursos. Això requereix innovacions en genètica i nutrició per a garantir la resiliència de les poblacions de peixos cultivats. Comprendre les interaccions entre organismes, microbiota i el medi ambient és crucial, i les tecnologies òmiques oferixen una manera de profunditzar en aquestes dinàmiques. S'ha sequenciat el genoma de l'orada, una espècie significativa d'aqüicultura europea, la qual cosa ha portat a conèixer l'expansió gènica i la plasticitat fenotípica de l'espècie. Aquesta tesi té com a objectiu aprofitar aquest coneixement integrant diverses aproximacions òmiques per a anotar el genoma i la microbiota intestinal d'aquesta important espècie mediterrània. L'enfocament es va centrar en accions per a fer més sostenibles les pràctiques futures d'aqüicultura. Un aspecte crític abordat va ser la gestió dels nivells d'oxigen, donada la seua disminució a causa del canvi climàtic. Comprendre les respostes dels peixos a l'oxigen reduït és vital per a l'aqüicultura sostenible. La investigació va revelar adaptacions a la hipòxia lleu, inclosa una disminució general de la resposta metabòlica i variacions a nivell d'expressió gènica. La selecció genètica i els avanços en pinso per a l'aqüicultura també són essencials per a la sostenibilitat del sector. La tesi va monitorar l'evolució dels peixos i la dieta juntament amb un programa de sel·lecció genètica per creixement, revelant respostes diferencials en peixos alimentats amb recursos marins reduïts. La selecció genètica per a un creixement ràpid és capaç d'influir en la composició i l'activitat de la microbiota intestinal. La caracterització d'aquesta comunitat també va revelar la seua importància en la salut i el creixement dels peixos. Els factors genètics semblaven jugar un paper més important que la dieta en la formació de la composició de la microbiota intestinal, però les interaccions entre genètica i dieta van influir tant en les respostes de l'organisme com en les microbianes. En resum, la tesi presenta resultats prometedors per a millorar el creixement, la salut i l'adaptació ambiental en espècies d'aqüicultura, contribuint també a la sostenibilitat del sector aqüícola. / [EN] Aquaculture is projected as a vital means to feed the growing global population sustainably. However, to achieve this, fish production must be approached with sustainability and adaptability in mind, especially in the face of challenges like climate change and resource depletion. This requires innovations in genetics and nutrition to ensure the resilience of farmed fish populations. Understanding the interactions between organisms, microbiota, and the environment is crucial, and omics technologies offer a way to delve deeper into these dynamics. The genome of the gilthead sea bream, a significant European aquaculture species, has been sequenced, leading to insights into gene expansion and phenotypic plasticity. This thesis aimed to leverage this knowledge by integrating various omics approaches to annotate the genome and gut microbiome of this important Mediterranean species. The focus was on actions to conserve and "green" future aquaculture practices. One critical aspect addressed was the management of oxygen levels, given their declining availability due to climate change. Understanding fish responses to reduced oxygen is vital for sustainable aquaculture. Research on gilthead sea bream revealed adaptations to mild hypoxia, including a hypo-metabolic general response and changes in metabolic processes and gene expression profiling. Selective breeding and advancements in aquafeeds are also essential for sustainable aquaculture. The thesis monitored fish and diet evolution alongside a breeding program for growth, revealing differential responses in fish fed with reduced marine resources. Genetic selection for fast growth influenced the gut microbiota, highlighting the interconnectedness of genetics, diet, and microbial communities. Characterization of the gut microbiota revealed its importance in fish health and growth. Genetic factors appeared to play a more significant role than diet in shaping the gut microbiota composition, but interactions between genetics and diet influenced both host and microbial responses. Overall, the thesis presents promising outcomes for enhancing growth, health, and environmental adaptation in aquaculture species. By understanding the interconnectedness of genetics, nutrition, and microbiota, it aims to contribute to the sustainability of the aquaculture sector. / This PhD thesis has been elaborated by the PhD candidate thanks to two research contracts appointed to the framework of two H2020 European projects: AQUAEXCEL2020 “AQUAculture infrastructures for EXCELlence in European fish research towards 2020” (2015-2020; grant agreement nº 652831), and AquaIMPACT “Genomic and nutritional innovations for genetically superior farmed fish to improve efficiency in European aquaculture” (2019-2023; grant agreement nº 818367). During the thesis, the candidate completed a 3-months (91 days) stay in the Centre for Integrative Genetics (CIGENE), belonging to the Norwegian University of Life Sciences (NMBU) in Ås, Norway. This stay was financed by an EMBO Scientific Exchange Grant (grant agreement nº 10168). A grant from the iMOVE program from CSIC (grant agreement nº IMOVE23080) was also awarded, but not financially executed. Core publications of this thesis were funded by: AQUAEXCEL2020 H2020 EU Project (652831); PerformFISH H2020 EU Project (H2020-SFS-2016-2017; 727610); AquaIMPACT H2020 EU Project (818367); ThinkInAzul (THINKINAZUL/2021/024, PRTR-C17.I1); Bream-AquaINTECH (RTI2018–094128-B-I00); The rest of publications in which the candidate was involved received extra funding from: GAIN H2020 EU Project (773330) y AQUAEXCEL3.0 H2020 EU Project (871108) / Naya Català, F. (2024). The Two Genomes of Gilthead Sea Bream (Sparus aurata): a Multi-Omics and Holobiont Approach [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/205692 / Compendio

The Polycomb group (PcG) family of proteins form chromatin-modifying complexes essential for embryonic development, and stem cell renewal and are commonly deregulated in cancer. There are several reports that address the possible implication of PcG proteins in tumor progression and metastasis, but very little is known about the specific role of these proteins in tumor progression and invasion. On the other hand, the molecular processes of the worst cancer prognosis, metastasis, which leads to an incurable disease, are yet incompletely elucidated. Here we show a role for Ring1B, a PcG protein, in three processes related to metastasis: in the Epithelial-mesenchymal transition (EMT), a critical morphogenic event that occurs during embryonic development and during the progression of various epithelial tumors, an in the migration and the invasion of mammary epithelial cells. / Las proteínas del grupo Polycomb (PcG) forman complejos modificadores de la cromatina esenciales en el desarrollo embrionario y en la renovación de las células madre, y su desregulación ha sido asociada al cáncer. Varios estudios muestran la posible implicación de las proteínas de PcG en la progresión tumoral y en la metástasis, pero a pesar de ello se sabe muy poco de los procesos moleculares en los que estas proteínas están participando. Por otro lado, los procesos moleculares responsables del peor pronóstico en cáncer, la metástasis, que continua siendo una enfermedad incurable, siguen sin estar completamente elucidados. En esta disertación mostramos el papel de Ring1B, una proteína del PcG, en tres procesos implicados en la metástasis: en la transición epitelio-mesénquima (EMT), un proceso morfogénico crítico en el desarrollo embrionario y durante la progresión de varios cánceres epiteliales, y en la migración y la invasión de las células epiteliales mamarias.