Transformé en une ressource biomédicale au profit du soin d’autrui (sang, tissus, cellules, etc.) ou de la recherche (sujet d’essai clinique), le corps est aujourd’hui soumis aux enjeux de la globalisation du monde médical. Un tel constat ne vient pas remettre en cause toute approche fondée sur les droits de l’Homme, mais il oblige à les repenser différemment, en incluant l’ensemble des acteurs en cause. Les droits de l’Homme doivent alors adapter leur vocabulaire, sans compromettre les valeurs qui sous-tendent leur régime. La thèse soutenue vise ainsi à démontrer que les principes tant de la bioéthique que du régime traditionnel des droits de l’Homme ne sont pas suffisants pour permettre la protection des individus dans le contexte spécifique de la transformation du corps humain en ressource biomédicale. Il est alors nécessaire d’apprendre aux acteurs de la normalisation technique de la biomédecine et du marché de la santé à traduire le langage des droits de l’Homme dans leurs propres dialectes. / Transformed into a biomedical resource for the benefit of the care of others (blood, tissues, cells, etc.) or research (clinical trial subject), the body is now subject to the challenges of the globalization of the medical world. Such finding won’t challenge all approach based on human rights, but it requires rethinking them differently, by including all stakeholders involved. Human rights must then adapt their vocabulary, without compromising their founding values. The thesis here developed aims to demonstrate that both the principles of bioethics and of human rights are not sufficient for the protection of individuals in the specific context of the transformation of the human body in biomedical resource. It is then necessary to teach all actors of the technical standardization of biomedicine and of health market to translate the language of human rights in their own dialects.

Cette thèse examine l’apport du travail statistique à la normalisation de la vaccination en France, des années 1950 au milieu des années 1990, une période au cours de laquelle la vaccination a fait l’objet de peu de controverses. Au moyen d’opérations statistiques de rationalisation, de régulation et de justification, l’épidémiologie (entendue comme un ensemble de pratiques plutôt qu’une discipline universitaire autonome) a largement contribué à maintenir cet état de fait – un processus que je qualifie de routinisation. L’enquête est construite sur des archives issues de diverses institutions, nationales et internationales, ainsi que sur une série d’entretiens avec les principaux acteurs du domaine. Elle éclaire le rôle d’un groupe d’épidémiologistes associés au Centre international de l’enfance (1949-1999), qui mit en œuvre un programme de rationalisation et de simplification de la vaccination. Dans cette période coloniale et postcoloniale, l’Afrique subsaharienne était un de leurs terrains de prédilection : ils y réalisèrent de nombreux essais, simultanément à leurs activités métropolitaines. L’implication de l’OMS dans le domaine de la vaccination a conforté la dimension internationale de cette routinisation : les épidémiologistes français se sont appropriés des opérations statistiques popularisées par Genève. À la fin de la période considérée, la controverse de la vaccination contre l’hépatite B a perturbé cette routinisation et mis en évidence un écart croissant entre les logiques de l’épidémiologie et l’expérience des individus vaccinés. Cette recherche éclaire d’une lumière nouvelle la façon dont l’intervention de santé publique la plus courante a été normalisée et gouvernée par des nombres. / This dissertation studies the entanglement between statistical production and the normalization of immunization practices in France from the 1950s to the mid-1990s, a period during which immunization remained largely uncontroversial. By rationalizing, regulating, and justifying immunization, epidemiology (understood as a collection of practices, rather than a discrete academic discipline) has contributed greatly to this normalization – a process I term “routinization.” This research project is based on archival findings, both in France and internationally, as well as a series of interviews with significant actors in the field. It is primarily focused on a group of epidemiologists affiliated with the Centre international de l’enfance (French International Children’s Center, 1949-1999), whose mission was to rationalize and simplify immunization for children. Throughout the institution’s history, which overlaps with the late colonial period and the process of de-colonization, there is a significant engagement with Francophone Africa: numerous trials were carried out simultaneously in Sub-Saharan Africa and the Paris region. The transnational nature of this activity is also due, in part, to the involvement of the World Health Organization in matters of immunization – French epidemiologists appropriated calculations popularized on a global scale. At the end of the period in question, the Hepatitis B vaccine controversy disrupted the routinization process and shed light on the rising gap between the discourse and practice of epidemiology and the experience of vaccinated individuals. This study offers new insights into the role of numbers in the maintenance and governance of the most common public health intervention.

La recherche sur le traitement des cancers a évolué durant les dernières années principalement dans une direction: la médecine personnalisée. Idéalement, le choix du traitement doit être basé sur les caractéristiques dupatient et de sa tumeur. Cet objectif nécessite des développements biostatistiques, pour pouvoir évaluer lesmodèles pronostiques, et in fine proposer le meilleur. Dans une première partie, nous considérons le problèmede l’évaluation d’un score pronostique dans le cadre de données multicentriques. Nous étendons deux mesuresde concordance aux données groupées analysées par un modèle à fragilité partagée. Les deux niveaux inter etintra-groupe sont étudiés, et l’impact du nombre et de la taille des groupes sur les performances des mesuresest analysé. Dans une deuxième partie, nous proposons d’améliorer la prédiction du risque de décès en tenantcompte des rechutes précédemment observées. Pour cela nous développons une prédiction issue d’un modèleconjoint pour un événement récurrent et un événement terminal. Les prédictions individuelles proposées sontdynamiques, dans le sens où le temps et la fenêtre de prédiction peuvent varier, afin de pouvoir mettre à jourla prédiction lors de la survenue de nouveaux événements. Les prédictions sont développées sur une série hospitalièrefrançaise, et une validation externe est faite sur des données de population générale issues de registres decancer anglais et néerlandais. Leurs performances sont comparées à celles d’une prédiction issue d’une approchelandmark. Dans une troisième partie, nous explorons l’utilisation de la prédiction proposée pour diminuer ladurée des essais cliniques. Les temps de décès non observés des derniers patients inclus sont imputés en utilisantl’information des patients ayant un suivi plus long. Nous comparons trois méthodes d’imputation : un tempsde survie moyen, un temps échantillonné dans une distribution paramétrique et un temps échantillonné dansune distribution non-paramétrique des temps de survie. Les méthodes sont comparées en termes d’estimationdes paramètres (coefficient et écart-type), de risque de première espèce et de puissance. / Research on cancer treatment has been evolving for last years in one main direction: personalised medicine. Thetreatment choice must be done according to the patients’ and tumours’ characteristics. This goal requires somebiostatistical developments, in order to assess prognostic models and eventually propose the best one. In a firstpart, we consider the problem of assessing a prognostic score when multicentre data are used. We extended twoconcordance measures to clustered data in the context of shared frailty model. Both the between-cluster andthe within-cluster levels are studied, and the impact of the cluster number and size on the performance of themeasures is investigated. In a second part, we propose to improve the prediction of the risk of death accountingfor the previous observed relapses. For that, we develop predictions from a joint model for a recurrent event anda terminal event. The proposed individual prediction is dynamic, both the time and the horizon of predictioncan evolve, so that the prediction can be updated at each new event time. The prediction is developed ona French hospital series, and externally validated on population-based data from English and Dutch cancerregistries. Its performances are compared to those of a landmarking approach. In a third part, we explore theuse of the proposed prediction to reduce the clinical trial duration. The non-observed death times of the lastincluded patients are imputed using the information of the patients with longer follow-up. We compared threemethods to impute the data: a survival mean time, a time sampled from the parametric distribution and atime sampled from a non-parametric distribution of the survival times. The comparison is made in terms ofparameters estimation (coefficient and standard-error), type-I error and power.

L’objectif des essais de phase I en oncologie est d’identifier la dose maximale tolérée (DMT). Le schéma « 3+3 » nécessite d’interrompre les inclusions en attendant l’évaluation d’une cohorte de trois patients pour définir la dose à attribuer aux patients suivants. Les investigateurs d’oncologie pédiatrique ont proposé l’adaptation Rolling 6 pour éviter cette suspension temporaire des inclusions. Dans une étude de simulation, nous avons montré qu’un schéma adaptatif avec attribution des doses basées sur un modèle statistique permettait de pallier ce problème, et identifiait plus fréquemment la DMT. Néanmoins ces trois schémas restent limités pour identifier la DMT, notamment du fait que le critère de jugement est un critère binaire, la survenue de toxicité dose-limitante sur un cycle de traitement. Nous avons proposé un nouveau schéma adaptatif utilisant les données ordinales répétées de toxicité sur l’ensemble des cycles de traitement. La dose à identifier est celle associée au taux de toxicité grave maximal par cycle que l’on juge tolérable. Le grade maximal de toxicité par cycle de traitement, en 3 catégories (grave / modéré / nul), a été modélisé par le modèle mixte à cotes proportionnelles. Le modèle est performant à la fois pour détecter un effet cumulé dans le temps et améliore l’identification de la dose cible, sans risque majoré de toxicité, et sans rallonger la durée des essais. Nous avons aussi étudié l’intérêt de ce modèle ordinal par rapport à un modèle logistique mixte plus parcimonieux. Ces modèles pour données longitudinales devraient être plus souvent utilisés pour l’analyse des essais de phase I étant donné leur pertinence et la faisabilité de leur implémentation. / Phase I dose-finding trials aim at identifying the maximum tolerated dose (MTD). The “3+3” design requires an interruption of enrolment while the evaluation of the previous three patients is pending. In pediatric oncology, investigators proposed the Rolling 6 design to allow for a more continuous enrollment. In a simulation study, we showed that an adaptive dose-finding design, with dose allocation guided by a statistical model not only minimizes accrual suspension as with the rolling 6, and but also led to identify more frequently the MTD. However, the performance of these designs in terms of correct identification of the MTD is limited by the binomial variability of the main outcome: the occurrence of dose-limiting toxicity over the first cycle of treatment. We have then proposed a new adaptive design using repeated ordinal data of toxicities experienced during all the cycles of treatment. We aim at identifying the dose associated with a specified tolerable probability of severe toxicity per cycle. The outcome was expressed as the worst toxicity experienced, in three categories (severe / moderate / no toxicity), repeated at each treatment cycle. It was modeled through a proportional odds mixed model. This model enables to seek for cumulated toxicity with time, and to increase the ability to identify the targeted dose, with no increased risk of toxicity, and without delaying study completion. We also compared this ordinal model to a more parsimonious logistic mixed model.Because of their applicability and efficiency, those models for longitudinal data should be more often used in phase I dose-finding trials.

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Les conditions de faisabilité des recherches cliniques conduites en Afrique (standard de soins, information et niveau de compréhension des participants potentiels, bénéfices de la recherche pour la population, etc.) font l'objet de débats jusqu'à présent limités aux aspects médicaux ou éthiques. Cette thèse apporte un autre éclairage en analysant ces recherches cliniques comme des objets sociaux complexes, supports de représentations socio-culturelles, de normes et d'enjeux (locaux et internationaux). Fondée sur une enquête ethnographique de 20 mois à Dakar (Sénégal), cette thèse documente les conditions de réalisation de l'expérimentation clinique et plus précisément de la recherche sur l'infection à VIH. Pour ce faire, ce travail décrit la mise en place d'un centre dédié à l'accueil et à la réalisation de dispositifs de recherche clinique sur le VIH (le CRCF) et analyse les " cultures organisationnelles " de cinq études cliniques réparties dans trois structures de santé et / ou de recherche. Cette étude permet d'une part, de comprendre les logiques des acteurs impliqués sur le terrain de la recherche clinique VIH au Sénégal; d'autre part, de restituer le " cadre de la pratique " des projets de recherche (coopération scientifique Nord-Sud, professionnalisation des acteurs de santé locaux aux " métiers de la recherche clinique ", application des procédures standard internationales, mise en place d'un environnement éthique, place des PvVIH dans le processus de recherche clinique, etc.). Enfin, la thèse montre la constitution d'une recherche médicale publique et transnationale dans le champ du VIH au Sénégal ainsi que ses spécificités.

Enjeux et pratiques de la recherche médicale transnationale en Afrique. Analyse anthropologique d’un centre de recherche clinique sur le VIH à Dakar (Sénégal). Les conditions de faisabilité des recherches cliniques conduites en Afrique (standard de soins, information et niveau de compréhension des participants potentiels, bénéfices de la recherche pour la population, etc.) font l’objet de débats jusqu’à présent limités aux aspects médicaux ou éthiques. Cette thèse apporte un autre éclairage en analysant ces recherches cliniques comme des objets sociaux complexes, supports de représentations socio-culturelles, de normes et d’enjeux (locaux et internationaux). Fondée sur une enquête ethnographique de 20 mois à Dakar (Sénégal), cette thèse documente les conditions de réalisation de l’expérimentation clinique et plus précisément de la recherche sur l’infection à VIH. Pour ce faire, ce travail décrit la mise en place d’un centre dédié à l’accueil et à la réalisation de dispositifs de recherche clinique sur le VIH (le CRCF) et analyse les « cultures organisationnelles » de cinq études cliniques réparties dans trois structures de santé et / ou de recherche. Cette étude permet d’une part, de comprendre les logiques des acteurs impliqués sur le terrain de la recherche clinique VIH au Sénégal ; d’autre part, de restituer le « cadre de la pratique » des projets de recherche (coopération scientifique Nord-Sud, professionnalisation des acteurs de santé locaux aux « métiers de la recherche clinique », application des procédures standard internationales, mise en place d’un environnement éthique, place des PvVIH dans le processus de recherche clinique, etc.). Enfin, la thèse montre la constitution d’une recherche médicale publique et transnationale dans le champ du VIH au Sénégal ainsi que ses spécificités / Issues and Practices of transnational medical research in Africa Anthropological analysis of a clinical research center on HIV in Dakar (Senegal). The feasibility of clinical researches conducted in Africa (standard of care, information and participants' understanding, benefits for the population, and so on...) has been debated but narrowed to medical or ethical aspects until now. This thesis gives another point of view to this debate, showing clinical trials as complex social objects, medium of socio-cultural representations, norms and stakes (both local and international).Based on a 20 months ethnographic study in Dakar (Senegal), this thesis documents the conditions in which clinical experimentation is being conducted and more specifically HIV research. To achieve this, this work describes the establishment of a center dedicated to the reception and the realization of clinical research on HIV (CRCF) and analyzes the « organizational cultures » of five clinical studies spreaded in three different health care or research facilities.This study allows on the one hand, to understand the logic of the actors involved in HIV clinical research in Senegal and on the other hand, to account for the "practice framework” of research projects (North-South scientific cooperation, professionalization of local health actors towards "professions of clinical research", the application of international standard procedures, the set up of an ethical environment, the role of PLWHA in clinical research process, etc..). Finally, the thesis shows the construction of a public and transnational medical research concerning HIV in Senegal both with its specificities

De nombreuses études cliniques ou interventions de lutte ont été faites ou sont en cours en Afrique pour la lutte contre le fléau du paludisme. En zone d'endémie, le paludisme est une maladie récurrente. La revue de littérature indique une application limitée des outils statistiques appropriés existants pour l'analyse des données récurrentes de paludisme. Nous avons mis en oeuvre des méthodes statistiques appropriées pour l'analyse des données répétées d'essais thérapeutiques de paludisme. Nous avons également étudié les mesures répétées d'hémoglobine lors du suivi de traitements antipaludiques en vue d'évaluer la tolérance ou sécurité des médicaments en regroupant les données de 13 essais cliniques.Pour l'analyse du nombre d'épisodes de paludisme, la régression binomiale négative a été mise en oeuvre. Pour modéliser la récurrence des épisodes de paludisme, quatre modèles ont été utilisés : i) Les équations d'estimation généralisées (GEE) utilisant la distribution de Poisson; et trois modèles qui sont une extension du modèle Cox: ii) le modèle de processus de comptage d'Andersen-Gill (AG-CP), iii) le modèle de processus de comptage de Prentice-Williams-Peterson (PWP-CP); et iv) le modèle de Fragilité partagée de distribution gamma. Pour l'analyse de sécurité, c'est-à-dire l'évaluation de l'impact de traitements antipaludiques sur le taux d'hémoglobine ou la survenue de l'anémie, les modèles linéaires et latents généralisés mixtes (« GLLAMM : generalized linear and latent mixed models ») ont été mis en oeuvre. Les perspectives sont l'élaboration de guides de bonnes pratiques de préparation et d'analyse ainsi que la création d'un entrepôt des données de paludisme. / Numerous clinical studies or control interventions were done or are ongoing in Africa for malaria control. For an efficient control of this disease, the strategies should be closer to the reality of the field and the data should be analyzed appropriately. In endemic areas, malaria is a recurrent disease. Repeated malaria episodes are common in African. However, the literature review indicates a limited application of appropriate statistical tools for the analysis of recurrent malaria data. We implemented appropriate statistical methods for the analysis of these data We have also studied the repeated measurements of hemoglobin during malaria treatments follow-up in order to assess the safety of the study drugs by pooling data from 13 clinical trials.For the analysis of the number of malaria episodes, the negative binomial regression has been implemented. To model the recurrence of malaria episodes, four models were used: i) the generalized estimating equations (GEE) using the Poisson distribution; and three models that are an extension of the Cox model: ii) Andersen-Gill counting process (AG-CP), iii) Prentice-Williams-Peterson counting process (PWP-CP); and (iv) the shared gamma frailty model. For the safety analysis, i.e. the assessment of the impact of malaria treatment on hemoglobin levels or the onset of anemia, the generalized linear and latent mixed models (GLLAMM) has been implemented. We have shown how to properly apply the existing statistical tools in the analysis of these data. The prospects of this work remain in the development of guides on good practices on the methodology of the preparation and analysis and storage network for malaria data.