A fome e a má nutrição permanecem entre os problemas mais devastadores que enfrentam a maioria dos pobres e carentes do mundo. A desnutrição está relacionada com o desequilíbrio do estado nutricional e ocorre sob diversas formas, podendo afetar o fígado. A desnutrição no início da vida pode afetar profundamente o corpo e o cérebro de ratos adultos. Alguns desses efeitos são permanentes enquanto outros desaparecem quando os animais são submetidos ao processo de renutrição. Sendo assim, outra maneira de interferir na regeneração hepática fundamenta-se no fato de que os processos proliferativos do fígado podem ser modulados por fatores alimentares. Experimentos de desnutrição protéico-energética mostraram que o fígado de ratos desnutridos regenera-se mais lentamente após a hepatectomia. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da desnutrição e renutrição protéica na microestrutura dos fígados de camundongos. Foram utilizados 12 camundongos Swiss machos, subdividos nos seguintes grupos: Controle do desnutrido (CD) (n=3), Desnutrido (D) (n=3), Renutrido (R) (n=3) e Controle do renutrido (CR) (n=3). Os animais dos dois grupos controle e do grupo renutrido receberam ração normoprotéica (12%) ao passo que o grupo desnutrido recebeu ração hipoprotéica contendo (2%). Os seguintes parâmetros estereológicos do fígado foram estimados: volume, número total e o volume menor (p= 0,001) em relação ao CR (R= 8020 µm³ e CR= 10018 µm³). O número total de hepatócitos nos animais desnutridos não apresentou diferença significativa (p= 0,055) em comparação ao seu CR (D = 1.1 x 107 e CD=1.6 x 107) e o R não apresentou diferença significativa (p= 0,055) em comparação ao seu CR (R= 2.8 x 107 e CR= 2.2 x 107). Portanto, a renutrição atenuou a atrofia do volume do hepatócito ocasionada pelo processo de desnutrição (carência de proteína). / The hunger and the malnutrition remain the most devastating problems faced by the majority of poor and needy people in the world. The malnutrition is related to an unbalanced nutritional condition and it occurs in different ways may affecting the liver. In the beginning of life, the malnutrition can affect profoundly the body and the brain in adult rats. Most of these effects are permanent while others disappear when the animal are submitted to a renutrition process. In this way, other manner to interfere in the hepatic regeneration is based on the fact that the liver proliferative processes might be modulating by food factors. The energetic protein malnutrition experiments have showed that the undernourished rat livers regenerate slower after hepatectomy. The aim of this study was to evaluate the effects of the caloric protein malnutrition and renutrition in the liver microstructure. In this study were used 12 Swiss male mice divided in: control of the undernourished mice (UC) (n=3), undernourished (U) (n=3), renourished (RN) (n=3) and control of the renourished (RNC) (n=3). The animals from both control groups and the undernourished group received normal protein food (12% protein) and the undernourished group received hypoprotein food (2% protein). The following stereological parameters were estimated: volume, total number and mean volume of the hepatocytes. The mean volume of U was significantly lower (p=0.001) than the UC (U= 23.57 mm³ e UC= 46.5 2mm³) and RN was lower (p=0.001) than the RNC (RN= 38.89 mm³ e RNC= 52.03 mm³).The mean volume of hepatocytes in undernourished animals was lower (p=0.001) in comparison with the respective control (U= 4505 µm³ e CD= 8170.13 µm³) and the RN was lower (p= 0.001) in relation to the RNC (RN= 8020 µm³ e RNC= 10018 µm³). The total number of hepatocytes in undernourished animals did not presented significant difference (p= 0.055) in comparison with the respective control (U = 1.1 x 107 e UC= 1.6 x 107). So, the renutrition attenuated the hepatocyte volume atrophy caused by the malnutrition process (protein deficiency).

Orientador: Sandra Cecilia Botelho Costa / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T15:26:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Costa_FernandaAparecida_M.pdf: 6743475 bytes, checksum: 6c946746c5c51bdd0a99f34286e2079d (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Os herpesvírus humanos linfotrópicos, incluindo citomegalovírus (HCMV) e herpesvírus 6 (IlliV -6 A e B) são muito comuns e infectam a maioria dos humanos. Ambos pertencem à família Herpesviridae e, desta família, o HHV-6 é o que possui maior potencial neuroinvasivo. O HHV-6 é um vírus imunomodulador, predispondo o hospedeiro a efeitos patogênicos de outros vírus, como o HCMV. Esses vírus são responsáveis por uma grande variedade de doenças causadas pela infecção primária ou por reativação de infecção latente em condições de imunossupressão, especialmente após o transplante de órgãos. O transplante de figado representa a única forma efetiva de tratamento para uma série de doenças hepáticas terminais. Foram estudados prospectivamente 30 pacientes transplantados de figado do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), durante o período de janeiro de 2002 a abril de 2004. Detectamos o DNA do HHV-6 e do HCMV em transplantados hepáticos através da "Nested-PCR" em sangue periférico; avaliamos a co-infecção e o impacto clínico causado por esses vírus nos transplantados hepáticos. A técnica de "Nested PCR" foi escolhida para aumentar a sensibilidade e especificidade da PCR e para obter resultados mais rápidos. Vinte e dois (73,3%) pacientes transplantados do sexo masculino e 8 (26,7%) do sexo feminino, com uma média de idade de 48 anos, foram estudados. Desses pacientes 22 (73,3%) e 23 (76,6%) tiveram pelo menos um resultado positivo para HCMV e HHV-6 respectivamente, durante o seguimento. Detectamos alta taxa de infecção ativa (2 ou mais reações de PCR positivas, consecutivas) para os herpesvírus estudados, 12/30 (400,10) para HHV-6; 13/30 (43,3%) para HCMV; a co-infecção ocorreu em 4/30 (13,3%) dos transplantados hepáticos. Os resultados obtidos e os inúmeros estudos sobre o impacto clínico na detecção e tratamento desses dois betaherpesvírus em pacientes transplantados hepáticos mostram a importância de estudarmos sua prevalência, métodos diagnósticos e seu impacto clínico em nosso meio. Ficar atento às manifestações neurológicas de origem desconhecida porque podem estar relacionadas à infecção ativa por HHV-6 isolado. Nossos dados demonstraram a importância da infecção por esses herpesvírus nos transplantados hepáticos / Abstract: The human lymphotropic herpesvíros that included cytomegalovírus (HCMV), and the herpesvirus 6 (HHV-6 A and B) are very common and infect the vast majority of the human population. Both viruses belong to the Herpesviridae family. In this family, the HHV-6, subfamily Betaherpesvirinae, is wath possessing the bigger neurologic potential pathogenic. The HHV-6 is an immunomodulator virus with a significant risk factor for the subsequent pathogenic effects of others virus like HCMV. Those viroses are responsible for a range of illnesses caused by the primary viral infection or for reactivation of latent infection in patients with immunosuppression, specially after transplant of organs. The transplant of tiver represents the only form effective of cure for a many terminal illnesses. The study included prospective analysis of 30 patients with transplant of the liver from Hospital of Clinics of the State University of Campinas (Unicamp), during January of 2002 to April of 2004. We dected the HHV-6 and the HCMV in tiver transplant patients by means of "Nested-PCR" in peripheral blood We also evaluate the co-infection and the clinical impact between those virus in liver transplant patients. The "Nested PCR" analysis was choosing because this method increases the sensibility and specificity of the PCR and the results are more quick. Twenty-two (73,3%) male and 8 (26,7%) female were enroled with a mean age of 48 years old. We detected in 22 (73,3%) and 23 (76,6%) patients at least a positive result to HCMV and HHV-6. We detect high rate of active infection of HHV6 12/30, (40%) and the same rate 13/30 (43,3%) for HCMV, in the study patients studied. The rate of active co-infection for HCMV and HHV-6, was 4/30 (13,3%). In two patients infected only with HHV-6, was observed neurologic alterations. Five patients was some kind of transplant rejection. Opportunist infections of fungal or bacterial etiology were observed in 14/30 (46,5%). The results show the importance of study the prevalence of these herpesvirus in liverrecipients transplanted, there approaches diagnoses and clinical impact in our environment. They stayed aware to the neurological manifestations of unknown origin because they can be related to the active infection by HHV-6 isolated. / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Many are the problems already documented in scientific literature that can derive from immunosuppression, such as: infections, neurologic complications, systemic arterial hypertension, renal dysfunction, diabetes, bone disease, obesity, among others. Regarding hearing, there are reports in international scientific literature that associate change in the pure tone threshold of audibility to immunosuppressants. In the use of Csa, there is interaction with erythromicin and a case report of hearing loss associated with FK506. FK506 is a macrolide just like erythromycin, of which reports about sensorineural hearing loss have been described in literature for about three decades. Clinical observation of gross hearing alterations in patients subjected to orthotopic liver transplant has led to the interest in studying the auditory acuity of liver transplant patients (TxH), since in domestic literature there are no studies related with hearing in that population. The aim of this research was to verify the potential effects associated with hearing in liver transplant patients and compare the potential changes in the pure tone threshold stemming from the use of cyclosporin (Csa) and tacrolimus (FK506). The subjects were assessed by liminal pure tone audiometry for pure tone thresholds of audibility in 84 ears of 42 patients, before and after orthotopic liver transplant. The patients were divided in two groups, cyclosporin (Csa n=18) and tacrolimus (FK n=24). The statistic analysis was carried out through application of non-parametric tests and use of occupational audiology criteria. The results pointed out to a statistically significant change in pure-tone threshold, particularly in high frequencies, in orthotopic liver transplant. Csa and FK506 were assumed to have noxious effects on the inner ear of these patients. Other results showed a greater significant change in the pure-tone threshold, between the right and left ears, in high frequencies, in group FK. The analyses undertaken, from an occupational perspective, confirmed the statistic data that pointed out to a trend of change in the puretone threshold in group FK. It was concluded that: liver transplant patients showed a worse pure-tone threshold after orthotopic liver transplant; the ones using tacrolimus showed more accentuated losses than those using cyclosporin; the worsening in the pure-tone threshold of audibility is more accentuated in high frequencies; the ones using tacrolimus had a loss in the pure-tone threshold in both high and low frequencies. The effects of a worsened pure-tone threshold may be multifactorial, since these patients show more co-morbidities and, thus, are subjected to several drug treatments, being exposed to the adverse effects and side effects of the drugs used. It´s underscored, however, that in this study the patients served as witnesses to themselves before and after the orthotopic liver transplant. Further studies are suggested so that the variables can be sorted with the purpose of characterizing this population in order to institute a phonoaudiological counseling. / São muitos os problemas, já documentados na literatura científica, que podem decorrer da imunossupressão, tais como: infecções, complicações neurológicas, hipertensão arterial sistêmica, disfunção renal, diabete, doença óssea, obesidade, entre outros. Em relação à audição, há relatos na literatura científica internacional, que associam a alteração no limiar tonal de audibilidade aos imunossupressores. No uso da Csa há interação com a eritromicina e relato de um caso de perda auditiva associada com o FK506. O FK506 é um macrolídeo assim como a eritromicina cujos relatos a respeito de perda auditiva sensorioneural, são descritos na literatura há cerca de três décadas. A observação clínica de alterações grosseiras da audição, em pacientes submetidos ao transplante ortotópico de fígado (TOF), despertou o interesse por estudar a acuidade auditiva dos transplantados hepáticos (TxH), uma vez que, na literatura nacional, inexistem trabalhos relacionados à audição com esta população. O Objetivo desta pesquisa foi verificar os possíveis efeitos associados à audição em TxH e comparar possíveis alterações no limiar tonal de audibilidade (LTA) decorrentes do uso de ciclosporina (Csa) e do uso do tacrolimus (FK506). Os indivíduos foram avaliados por meio da audiometria tonal liminar para pesquisa dos limiares tonais de audibilidade (LTA) em 84 orelhas de 42 pacientes, antes e depois do TOF. Os pacientes foram divididos em dois grupos, ciclosporina (Csa n=18) e tacrolimus (FK n=24). A análise estatística foi realizada por meio da aplicação de Testes Não Paramétricos, e da utilização de critérios da audiologia ocupacional. Os resultados apontaram alteração no LTA estatisticamente significativa, em especial, nas freqüências altas, no TOF. Supõe-se que a Csa e o FK506 possam ter efeitos nocivos sobre a orelha interna desses pacientes. Outros resultados mostraram significativa alteração no LTA, entre a OD e OE, em freqüências altas, mais no Grupo FK. As análises realizadas, sob a ótica ocupacional, confirmaram os dados estatísticos, que apontaram uma tendência de alteração do LTA no Grupo FK. Concluiuse que: os pacientes transplantados hepáticos apresentam piora no LTA após o TOF; os que usam tacrolimus apresentam perdas mais acentuadas do que os da ciclosporina; a piora do LTA é mais acentuada nas freqüências altas; os que usam tacrolimus têm perda no LTA nas freqüências altas e baixas. Os efeitos de piora no LTA podem ser multifatoriais, pois esses pacientes apresentam muitas co-morbidades e, portanto, inúmeros tratamentos medicamentosos, expondo-se aos efeitos adversos ou reações colaterais das drogas utilizadas. Salienta-se, entretanto, que nesse estudo, os pacientes são testemunhos de si próprios, no pré e no pós TOF. Sugere-se mais pesquisas que possam separar as variáveis, no intuito de caracterizar essa população, para que se possa instituir aconselhamento fonoaudiológico.

Orientador : Luiz Sergio Leornardi / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-17T08:46:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FerrazNeto_JoseBen-HurdeEscobar_M.pdf: 11306516 bytes, checksum: 98366ae1ad8cb3a3251a21f7a3157c49 (MD5) Previous issue date: 1992 / Resumo: Foram estudados vinte cadáveres humanos com objetivo de avaliar a possibilidade e indagar da técnica de extração de enxerto de intestino delgado e fígado, anatomicamente viáveis, em continuidade ou isoladamente, sem prejuízo do aproveitamento de outras vísceras do mesmo doador bem como a viabilidade da redução hepática com o lobo esquerdo. Assim, estes cadáveres foram dissecados, simulando o intra-operatório da extração de múltiplos órgãos seguida da dissecção de cada um dos enxertos ex situ, denominada tempo de mesa. Considerando os resultados obtidos através desse estudo, pode-se concluir que é tecnicamente viável a extração conjunta de fígado e intestino delgado, tanto isoladamente como em continuidade, a partir de doador cadáver de múltiplos órgãos, sem prejuízo do aproveitamento de outras vísceras, exceto o pâncreas; as alterações anatômicas mais freqüentes, inclusive as representadas pela ocorrência de artéria hepática direita substituta ou acessória, não impedem a retirada dos enxertos; a redução do enxerto hepático total, para obtenção de outro menor, constituído do lobo esquerdo, possível e de fácil realização fornecendo enxerto com média de 45,39% do peso do fígado total, conservando as características fundamentais para sua utilização como implante viável, a extensa gama de indivíduos de peso corpóreo diferentes / Abstract: Twenty human corpses were studied aiming at the possibility of estimate and investigate the graft harvest technique of the small bowel and liver anatomicaly viable, in continuety or isolatedely without damaging the utilization of other visceras from the same donor, as well as the viability of the hepatic reduction with the left lobe. Therefore, these corpses were dissected, simulating the intra-operative of multiple organs harvest, followed by the dissection of each graft ex situ, denominated back table. Considering the achieved results through this study, it can be conc1uded that is is technicaly viable the conjoint harvest of liver and small bowel, even isolatedely as in continuety, from the multiple organs of a corpse donor, without damaging the utilization of other visceras, except the pancreas. The most frequent anatomic changings, even the ones represented by incident of a right substitute hepatic artery or accessory, don't obstruct the grafts removal. The reduction of the total hepatic graft, in order to obtain a smaller one constituited of the left lobe, is possible and easi1y achieved, providing graft aproximatedly to 45,39% of the totalliver weight; mantaining the main caracteristics for its utilization like viable replacement for the wide range of different body-weight / Mestrado / Mestre em Cirurgia

Orientador: Thales Rocha de Mattos Filho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-07-18T11:24:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Jordao_EloaJannuzziHernandes_M.pdf: 1529911 bytes, checksum: 59fcdb1116b3f5d567638adba2f7ef66 (MD5) Previous issue date: 1992 / Resumo: O propósito do trabalho foi o de avaliar a influência da droga declofenaco potássio (Cataflam 'MARCA REGISTRADA') e piroxicam (Feldene 'MARCA REGISTRADA'), sobre o fígado de ratos em regeneração. A técnica de hepatectomia parcial realizada foi a descrita por HIGGINS & ANDERSSONS (1931). PAra tanto, foram utilziados 30 ratos (Rattus norvegicus albinos, Wistar), machos, com 60 dias de idade, divididos em 3 grupos: 1º grupo (D) tratado com diclofenaco na dose de 1,5 mg/kg/dia (I.P.); 2º grupo (P) tratado com piroxicam na dose de 0,5 mg/kg/dia (I.P.); 3º grupo (C) controle que receberam NaCl 0,9% (I.P.). Foram medidas as quantidades de transaminase glutâmica oxalacética (TGO) e transaminase glutâmica pirúvica (TGP) no soro sanguíeo, em intervalos de tempo 0, 24, 48 horas, 7 e 14 dias. Os resultados mostraram que o diclofenaco potássico aumentou o nível plasmático da TGO no tempo zero quando comparado aos grupos piroxicam e controle; TGO e TGP no tempo 48 horas quando comparado ao grupo piroxicam; TGP no tempo 14 dias quando comparado ao grupo controle / Abstract: The purpose of this work was to evaluate the influence os potassium diclofenac (Cataflam "MARCA REGISTRADA') and piroxicam (Feldene 'MARCA REGISTRADA') in rat liver regeneration. The methods for a 70 % hepatectomy were the same as those described by HIGGINS and ANDERSON (1931). Thirty male rats (Rattus novergicus albinus, Wistar) sixthy days old were distributed as follows: 1th Group (D) - treated with 1,5 mg/kg/day diclofenac (I.P.); 2th Group (P) - treated with 0,5 mg/kg/day piroxicam (I.P.); 3 ths Group (C) - control group with animal received NaCl 0,9 % (I.P.). The serum concentration of aspartate aminotransferase (TGO) and alanine aminotranferase (TGP) were measured in time intervals of zero, 24, 48 hours, 7 and 14 days. The results showed that potassium diclofenac increased the plasma level of TGO in time zero in relation to piroxicam and control (p<0.05); TGO and TGP in time 48 hours in relation to control (p>0.05); TGP in time 48 hours in relation to piroxicam (p<0.05); TGP in time 14 days in relations to control (p<0.05) / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Ciências

Orientador: Helena Coutinho Franco de Oliveira / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-27T08:22:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paiva_AdrieneAlexandra_D.pdf: 2285275 bytes, checksum: e9d86e12d4ac3d041953799c130a314a (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: A doença hepática gordurosa não alcoólica (Nonalcoholic fatty liver disease - NAFLD) é a principal manifestação hepática na obesidade e síndrome metabólica. A história natural da doença envolve a esteatose, estresse oxidativo, inflamação, fibrose e morte celular. Níveis plasmáticos elevados de lipoproteínas ricas em triglicérides são fatores de risco independentes para doenças cardiovasculares. Estudos clínicos e experimentais mostram forte correlação entre triglicérides plasmáticos (TG) e os níveis de apolipoproteína CIII. A apolipoproteína CIII também é aumentada no plasma de pacientes diabéticos. Ao comparar camundongos apoCIII transgênicos com controles não transgênicos irmãos (NTg), mostramos aqui que a super-expressão de apoCIII, independentemente da dieta rica em gordura (High fat diet - HFD), resulta em características NAFLD, ou seja, aumento do conteúdo de lípidos no fígado, diminuição poder antioxidante, aumento da expressão de TNF'alfa', receptor de TNF'alfa', caspase-1 clivada e interleucina-1'beta', diminuição do receptor de adiponectina-2 e aumento da morte celular. Além disso, os indicadores de inflamação sistêmica de TNF'alfa' e a proteína C-reactiva estão também elevados em camundongos apoCIII. Esse quadro é agravado e características adicionais da NAFLD são diferencialmente induzidas por HFD em camundongos apoCIII. A HFD induziu intolerância à glicose, juntamente com aumento da gliconeogênese, evidenciando a resistência hepática à insulina, induziu um aumento significativo da TNF'alfa' (8 vezes) e IL-6 (60%) no plasma em camundongos apoCIII comparados aos NTg. Os outros indicadores de inflamação (proteína C reativa plasmática e TNF?, TNFr, caspase-1 e IL-1'beta' hepática) mantiveram-se superiores em camundongos apoCIII em HFD. A ativação da via intrínseca (Bax / Bcl-2) e a proteina efetora (caspase-3) de apoptose foram aumentados em ambos os camundongos apoCIII com low fat diet (LFD) e HFD. Como esperado, o tratamento com fenofibrato reverteu vários dos efeitos da dieta e da apoCIII. No entanto, o fibrato não normalizou o padrão inflamatório nos animais apoCIII, tais como o aumento do TNF'alfa', TNFr, IL1'beta' e redução do adiponectina-R2, mesmo com total correção do teor de lipídios no fígado. Estes resultados indicam que a superexpressão apoCIII desempenha um papel importante na inflamação hepática e na morte celular e aumenta a suscetibilidade e a gravidade da esteatose hepática induzida pela dieta / Abstract: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the principal liver manifestation in obesity and metabolic syndrome. The natural history of the disease involves steatosis, oxidative stress, inflammation, fibrosis and cell death. Elevated plasma levels of triglyceride-rich remnant lipoproteins are independent cardiovascular disease risk factors. Clinical and experimental studies show strong correlation and causal links between plasma triglycerides (TG) and apolipoprotein CIII levels. Apolipoprotein CIII is also increased in the plasma of diabetic patients. By comparing apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice with control non-transgenic (NTg) littermates, we show here that the overexpression of apoCIII, independently of high fat diet (HFD), results in NAFLD features, namely, increased liver lipid content, decreased antioxidant power, increased expression of TNF'alfa', TNF'alfa' receptor, cleaved caspase-1 and interleukin-1'beta', decreased adiponectin receptor-2 and increased cell death. In addition, systemic indicators of inflammation TNF? and C-reactive protein are also elevated in apoCIII mice. This picture is aggravated and additional NAFLD features are differentially induced by HFD in apoCIII mice. HFD induced glucose intolerance together with increased gluconeogenesis, evidencing hepatic insulin resistance. Marked increases in plasma TNF'alfa' (8-fold) and IL-6 (60%) were induced by HFD in apoCIII mice compared to NTg mice. The other inflammatory indicators (plasma C reactive protein, liver TNF'alfa', TNFr, caspase-1 and IL1 'beta') remained higher in HFD apoCIII mice. Cell death signaling (Bax/Bcl2), effector (caspase-3) and apoptosis were augmented in both low and HFD apoCIII mice. As expected, fenofibrate treatment reversed several of the diet and apoCIII effects. However, fibrate did not normalize apoCIII inflammatory traits, such as increased TNF'alfa1, TNFr, IL1'beta' and reduced adiponectin-R2, even under fully corrected liver lipid content. These results indicate that apoCIII overexpression play a major role in liver inflammation and cell death increasing susceptibility to and the severity of diet induced NAFLD / Doutorado / Fisiologia / Doutora em Biologia Funcional e Molecular

O tacrolimo, principal imunossupressor utilizado no transplante hepático, possui alta variabilidade interindividual e índice terapêutico estreito, necessitando de monitoração frequente. Em adultos receptores de fígado, a relação concentração-dose de tacrolimo é uma ferramenta simples e útil capaz de definir o metabolismo do tacrolimo e prever a toxicidade. Pretendemos avaliar, em uma coorte histórica, a relação concentração-dose de tacrolimo em pacientes ≤ 18 anos submetidos ao transplante hepático, que sobreviveram pelo menos 180 dias com o enxerto primário. A relação concentração-dose de tacrolimo foi avaliada pela fórmula padrão e pela fórmula padrão ajustada para o peso e superfície corporal do paciente. Além disso, avaliamos as associações entre a razão C/D e dados demográficos, antropométricos e clínicos, o nível sérico de tacrolimo, testes de função renal e hepática, rejeição celular aguda e infecção pelo vírus Epstein-Barr. Estudamos 83 pacientes. As distribuições de proporções foram assimétricas. Assim, classificamos os pacientes de acordo com o percentil de distribuição da seguinte maneira: metabolizadores rápidos (valores ≤ percentil 25); metabolizadores lentos (valores> percentil 75) e metabolizadores intermediários (valores entre 25 e ≤ 75 percentil). A concordância entre as fórmulas foi moderada (kappa; 0,62). Na análise bivariada: idade, sexo, diagnóstico de doença hepática primária, bilirrubina, INR, creatinina, ureia e idade do doador atingiram significância estatística, analisando a relação C/D padrão e aquela ajustada pela superfície corporal. Nenhuma das variáveis apresentou resultados significativos quando da análise da fórmula padrão ajustada pelo peso. Na análise multivariada, gênero e idade no transplante foram associados ao metabolismo do tacrolimo. Não observamos associação entre o metabolismo do tacrolimo e rejeição celular aguda, infecção por EBV ou disfunção renal. Conclusão: a relação concentração-dose padrão de tacrolimo pode ser utilizada na prática pediátrica sem ajustes para o peso ou superfície corporal total. O gênero e a idade no transplante influenciaram o requisito de dose de tacrolimo. / Tacrolimus is a standard immunosuppressant used after liver transplantation. Its wide pharmacokinetic variability makes mandatory monitoring tacrolimus dose. In adult recipients of liver graft, the concentration-dose ratio of tacrolimus is a simple and useful tool capable of defining tacrolimus metabolism and predicting toxicity. We aimed to assess the tacrolimus concentration-dose ratio in patients ≤18 years underwent to liver transplantation, who survived at least 180 days with the primary graft, in a historical cohort study. The concentration-dose ratio of tacrolimus was assessed by the standard ratio, the ratio adjusted for patient weight, and body surface. In addition, we evaluated associations between ratios and demographic, anthropometric and clinical data, the serum level of tacrolimus, liver and renal function tests, acute rejection and Epstein-Barr virus infection. We studied 83 patients. The ratios distributions were asymmetric. Thus, we classified patients according to percentile as follows: fast metabolizers (values ≤ percentile 25); slow metabolizers (values > percentile 75), and intermediate metabolizers (values between 25 and ≤75 percentile). The agreement between equations was moderate (kappa;0,62). At bivariate analysis: age, gender, diagnosis of primary liver disease, bilirubin, INR, creatinine, urea and donor age reached statistical significance by analyzing the standard ratio and the ratio adjusted by body surface. Neither variables presented significant results for the ratio adjusted by weight. At multivariate analysis, gender and age at transplant were associated with tacrolimus metabolism. We did not observe an association between tacrolimus metabolism and acute cellular rejection, EBV infection or renal dysfunction. Conclusion: the standard tacrolimus concentration-dose ratio can be used in pediatric practice without adjustments for weight or total body surface area. Gender and age at transplantation influenced the tacrolimus dose requirement.

A manipulação cirúrgica do fígado com esteato-hepatite pode levar a complicações pós-operatórias importantes. A N-acetilcisteína (NAC) apresenta efeito protetor em modelos de I/R hepática, bem como na doença hepática gordurosa não alcoólica. Porém, há carência de estudos relacionados a seu efeito em lesões de I/R em fígado com esteato-hepatite. Portanto, esse estudo teve como objetivo avaliar o efeito da NAC sobre a reação inflamatória, estresse oxidativo e morte celular induzidos pela I/R hepática associada à esteato-hepatite. Foram utilizados camundongos C57BL/6J, machos, com oito semanas e peso entre 25 e 30 gramas, que receberam ração normal AIN-93M ou deficiente em Metionina e Colina (DMC) de acordo com o grupo de estudo. A NAC (150mg/kg) foi administrada 15 minutos antes da isquemia (DMC-I/R+NAC). Nos grupos DMC-I/R e DMC-I/R+NAC, os animais foram submetidos a 30 minutos de isquemia e 24 horas de reperfusão. Após esse período, o sangue foi coletado, para análise bioquímica das transaminases, e o fígado, removido cirurgicamente para avaliação histopatológica, dosagem das citocinas IL-1beta, TGF-beta1 e IFN-y, nitrito e Substâncias Reativas ao Ácido Tiobarbitúrico (TBARS), análise da expressão celular de Bcl-2 e apoptose (TUNEL). A histopatologia mostrou redução de focos inflamatórios no grupo DMC-I/R+NAC. Os níveis AST foram elevados no grupo DMC-I/R enquanto que os de ALT diminuíram em relação ao controle. No grupo DMC-I/R+NAC houve redução em ambas as transaminases, sendo significante apenas para a avaliação de AST. A produção das citocinas IL-1beta e TGF-beta1 foi elevada no fígado esteatótico de camundongos submetidos à I/R em comparação aos animais com fígado normal; porém, o tratamento com NAC promoveu uma redução significante dessas citocinas. A análise do estresse oxidativo mostrou que os animais com esteato-hepatite submetido à I/R tiveram as concentrações de TBARS e de nitrito elevadas em relação aos camundongos com fígado normal. No entanto, ao receberem o tratamento com NAC, esses animais apresentaram uma redução de ambos. A análise da expressão de Bcl-2 mostrou que essa proteína estava elevada em camundongos com fígado normal, e reduzida na presença de esteato-hepatite ou quando esta afecção está associada à I/R. A NAC, nesse caso, promoveu o aumento da expressão de Bcl-2 em camundongos com esteato-hepatite submetido à I/R. Esse resultado estava associado aos dados de apoptose, nos quais foi observado aumento do número de células apoptóticas no fígado esteatótico de camundongos em que a I/R foi induzida e redução nos animais tratados com NAC. Desta forma, conclui-se que o uso da NAC promove efeitos benéficos sobre o fígado de camundongos com esteato-hepatite associada à lesão de I/R por meio da redução do infiltrado inflamatório, das concentrações de IL-1beta e TGF-beta1, do estresse oxidativo e da morte celular / The surgical manipulation of the liver with steatohepatitis may lead to important postoperative complications. The N-acetylcysteine (NAC) has a protective effect in hepatic I/R models, as well as in non-alcoholic fatty liver disease. However, there is a lack of studies related to its effect inI/R injury to liver with steatohepatitis. Therefore, the purpose of this study was to assess the effect of NAC over inflammatory, oxidative stress and cell death induced by hepatic I/R associated to steatohepatitis. The mice used were C57BL/6J, male, eight weeks old and weighing between 25 and 30 grams, which received normal diet AIN-93M or Methionine and Choline-deficient diet (DMC) according to their study group. The NAC (150mg/kg) was administered 15 minutes before the ischemia (DMC-I/R+NAC). In groups DMC-I/R and DMC-I/R+NAC, the animals were submitted to 30 minutes of ischemia and 24 hours of reperfusion. After this period, blood was collected, for biochemical analysisof transaminases, and the liver, surgically removed for histopathological assessment, dosage of cytokines levels IL-1beta, TGF-beta1 and IFN-y, nitrite and Reactive Substances to Thiobarbituric Acid (TBARS), analysis of cell expression of Bcl-2 and apoptosis (TUNEL). The histopathology showed a reduction of inflammatory foci in DMC-I/R+NAC group. The AST levels were elevated in DMC-I/R group while the ALT reduced in comparing to control. In the DMC-I/R+NAC group there was a reduction in both transaminases, being significant only for AST assessment. The production of cytokines IL-1beta and TGF-beta1 was elevated in the liver with steatosis of mice submitted to I/R when compared to the animals with normal liver; however, the treatment with NAC provided a significant reduction of these cytokines. The oxidative stress analysis showed that the animals with steatohepatitis submitted to I/R had the concentrations of TBARS and nitrite elevated when compared to the mice with normal liver. However, when they received treatment with NAC, these animals presented a reduction in both. The analysis of the Bcl-2 expression showed that this protein was high in mice with normal liver, and reduced in the presence of steatohepatitis or when this affection is associated to I/R. A NAC, in this case, lead to an increase of Bcl-2 expression in mice with steatohepatitis submitted to I/R. This result was associated to data of apoptosis, where increase in the number of apoptotic cells in liver with steatosis of mice in which theI/R was induced and reduction in animals treated with NAC was observed. Therefore, the conclusion is that the use of NAC promotes beneficial effects on the liver of mice with steatohepatitis associated to I/R injury through the reduction of inflammatory infiltrate, of concentrations of IL-1beta and TGF-beta1, of oxidative stress and cell death

A solução de preservação da Universidade de Wisconsin (UW) é considerada a solução padrão para preservação de fígados, rins e pâncreas. A frutose-1,6-bisfosfato (FBP) é uma substância que apresenta efeito protetor do fígado contra injúrias provocadas por agentes químicos e ocorridas durante o período de isquemia-reperfusão. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da FBP na composição de soluções para preservação de fígados para transplante. Neste estudo experimental, a perfusão e a preservação dos fígados foram realizadas em cada grupo com as soluções de UW, UW contendo 10 mmol/L de FBP (UWM) e FBP 10 mmol/L (FBPS), respectivamente. Os fígados foram armazenados em um recipiente plástico contendo solução de preservação a 4oC por 24 horas. As mensurações bioquímicas de AST, ALT, LDH e TBARS foram realizadas em amostras das soluções de preservação nos tempos de 0, 12, 18 e 24 horas. A análise histológica foi realizada em fígados preservados por 24 horas. O grau de preservação observado com as soluções de UW e FBPS foi similar até 18 horas de armazenamento. A adição de 10 mmol/L de FBP à solução de UW provocou um aumento das injúrias ocorridas e uma pior preservação quando comparado ao grupo armazenado em UW. A FBP protegeu os fígados contra danos causados pelos radicais livres por tempos de preservação inferiores a 18 horas. Não houve diferença significativa entre os grupos na análise histológica dos fígados preservados no tempo de 24 horas. A FBP utilizada em solução foi eficaz na preservação de fígados, podendo ser um importante constituinte para outras formulações. / University of Wisconsin (UW) solution is considered the standard preservation solution for livers, kidneys and pancreas. Fructose-1,6-bisphosphate (FBP) has been reported to have a protective effect in liver injury caused by chemical agents and ischemic-reperfusion damages. The aim of this study was to evaluate the effects of FBP in storage solution for cold liver preservation. In this experimental study, we divided the rats in three experimental groups. The perfusion and preservation of the liver were performed on each group with UW, UW containing 10 mmol/L of FBP (UWM) and FBP 10mmol/L (FBPS) solutions, respectively. The livers were stored in a plastic bag containing storage solution at 4oC for 24 hours. Biochemical measurements of AST, ALT, LDH e TBARS were realized in cold storage solution samples at 0, 12, 18 and 24 hours of preservation. Histological evaluation was performed in tissue samples obtained after 24 hors of cold storage. The preservation grade was similar in FBPS and UW solutions during 18 hours. Addition of 10 mmol/L of FBP in UW solution induced liver injury and a poor preservation when compared to group of livers preserved in UW solution. FBP protects the liver from injury caused by free radicals for preservation times bellow 18 hours. There were no significant histological differences between groups after 24 hours of preservation. FBP could be an important component of cold storage solutions for liver preservation.

A solução de preservação da Universidade de Wisconsin (UW) é considerada a solução padrão para preservação de fígados, rins e pâncreas. A frutose-1,6-bisfosfato (FBP) é uma substância que apresenta efeito protetor do fígado contra injúrias provocadas por agentes químicos e ocorridas durante o período de isquemia-reperfusão. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da FBP na composição de soluções para preservação de fígados para transplante. Neste estudo experimental, a perfusão e a preservação dos fígados foram realizadas em cada grupo com as soluções de UW, UW contendo 10 mmol/L de FBP (UWM) e FBP 10 mmol/L (FBPS), respectivamente. Os fígados foram armazenados em um recipiente plástico contendo solução de preservação a 4oC por 24 horas. As mensurações bioquímicas de AST, ALT, LDH e TBARS foram realizadas em amostras das soluções de preservação nos tempos de 0, 12, 18 e 24 horas. A análise histológica foi realizada em fígados preservados por 24 horas. O grau de preservação observado com as soluções de UW e FBPS foi similar até 18 horas de armazenamento. A adição de 10 mmol/L de FBP à solução de UW provocou um aumento das injúrias ocorridas e uma pior preservação quando comparado ao grupo armazenado em UW. A FBP protegeu os fígados contra danos causados pelos radicais livres por tempos de preservação inferiores a 18 horas. Não houve diferença significativa entre os grupos na análise histológica dos fígados preservados no tempo de 24 horas. A FBP utilizada em solução foi eficaz na preservação de fígados, podendo ser um importante constituinte para outras formulações. / University of Wisconsin (UW) solution is considered the standard preservation solution for livers, kidneys and pancreas. Fructose-1,6-bisphosphate (FBP) has been reported to have a protective effect in liver injury caused by chemical agents and ischemic-reperfusion damages. The aim of this study was to evaluate the effects of FBP in storage solution for cold liver preservation. In this experimental study, we divided the rats in three experimental groups. The perfusion and preservation of the liver were performed on each group with UW, UW containing 10 mmol/L of FBP (UWM) and FBP 10mmol/L (FBPS) solutions, respectively. The livers were stored in a plastic bag containing storage solution at 4oC for 24 hours. Biochemical measurements of AST, ALT, LDH e TBARS were realized in cold storage solution samples at 0, 12, 18 and 24 hours of preservation. Histological evaluation was performed in tissue samples obtained after 24 hors of cold storage. The preservation grade was similar in FBPS and UW solutions during 18 hours. Addition of 10 mmol/L of FBP in UW solution induced liver injury and a poor preservation when compared to group of livers preserved in UW solution. FBP protects the liver from injury caused by free radicals for preservation times bellow 18 hours. There were no significant histological differences between groups after 24 hours of preservation. FBP could be an important component of cold storage solutions for liver preservation.