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Fatores associados às concentrações séricas de fármacos utilizados no tratamento da tuberculoseRodrigues, Ana Jacqueline Coelho, 92-99181-4774 31 August 2016 (has links)
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Previous issue date: 2016-08-31 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Introduction: Tuberculosis (TB) is an infectious disease of high prevalence in Brazil. Thus, drug
treatment used in the country is standardized by the TB treatment Basic Scheme and consists of
rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol. The occurrence of low therapeutic levels of
these drugs is reported in several people and many factors may contribute to this outcome.
Therefore, this study aimed to determine the serum concentrations of antituberculosis drugs, and
relating sociodemographic and laboratory variables with the levels obtained in samples from
patients treated at a referral center in Manaus. Materials and Methods: This was an analyticalobservational
cross-sectional study. The study population consisted of patients under treatment
for TB treated at a referral center in the city of Manaus. The variables were compared between
patients with low and normal serum using the chi-square test for categorical variables and
Student's t test for continuous variables. For all the tests performed in this study, the significance
level was 0.05. Results: Of 222 patients, 40.9% of patients had reduced serum levels for one of
the tested drugs, and the prevalence of low more significant therapeutic levels were to isoniazid
(60.8%) and rifampin (58.6%). Singles was found association with low serum concentrations of
Isoniazid (p = 0.044), people with high school/graduate education (p = 0.028) and alcoholics (p =
0.038). Furthermore, in the case of Rifampicin, was association of people with a high
school/graduate and lower therapeutic drug levels (p = 0.063). ANOVA analysis was performed
and there was no association of the NAT2 genotypes and the serum concentrations with statistical
significance (p <0.05). Conclusion: The presence of low concentrations of first-line drugs used
to treat TB was found in a significant proportion of the population under study. Additional
studies should be conducted to assess the impact of pharmacogenetics and adherence to treatment
in these results, as well as to investigate the influence of low concentrations in treatment
outcome. / Introdução: A tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa de alta prevalência no Brasil.
Desta forma, o tratamento medicamentoso empregado no país é padronizado pelo Esquema
Básico de Tratamento da TB e é constituído por Rifampicina, Isoniazida, Pirazinamida e
Etambutol. A ocorrência de baixos níveis terapêuticos desses fármacos no soro é relatada nas
mais diversas populações e diversos fatores podem contribuir para este fato. Portanto, este estudo
teve como objetivo determinar os fatores associados às concentrações séricas dos fármacos
antituberculose, além de determinar fatores sócio demográficas e laboratoriais com esses níveis
séricos obtidos em amostras de pacientes atendidos em uma unidade de referência em Manaus.
Materiais e Métodos: Tratou-se de um estudo analítico-observacional de corte transversal. A
população de estudo foi composta por pacientes sob tratamento da tuberculose atendidos em uma
unidade de referência da cidade de Manaus. As variáveis foram comparadas entre os pacientes
com níveis séricos baixos e normais usando o teste do qui-quadrado (χ²) para variáveis
categóricas e teste t de Student para variáveis contínuas. Para todos os testes realizados neste
estudo, o nível de significância adotado foi de 0,05. Resultados: Dos 222 pacientes, 40,9% dos
pacientes apresentaram níveis séricos reduzidos para um dos fármacos testados, sendo que as
prevalências de baixos níveis terapêuticos mais expressivas foram para Isoniazida (60,8%) e
Rifampicina (58,6%). Foi verificada associação de solteiros com baixas concentrações séricas de
Isoniazida (p=0,044), de pessoas com ensino médio/superior (p=0,028) e de etilistas (p=0,038).
Além disso, no caso da Rifampicina, foi verificada associação de pessoas com escolaridade
ensino médio/superior e baixos níveis terapêuticos deste fármaco (p=0,063). Foi realizada análise
de variância e não houve associação dos genótipos de NAT2 e as concentrações séricas com
significância estatística (p<0,05). Conclusão: A ocorrência de baixas concentrações séricas dos
fármacos de primeira linha utilizados para o tratamento da TB foi constatada na população em
estudo. Estudos adicionais devem ser realizados para avaliar o impacto da farmacogenética e da
adesão ao tratamento nestes resultados, bem como investigar a influência das baixas
concentrações no desfecho do tratamento.
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Implicações do polimorfismo genético de cyp1a1, gstm1 e gstt1 na suscetibilidade do carcinoma espinocelular da laringe / Implications of genetic polymorphism of CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 in susceptibility of squamous cell carcinoma laryngealSilva Junior, Raimundo Lima da 30 May 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008-05-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The larynx is a tubular organ of the aerodigestive tract whose main function is the production of
voice, in addition to tasks related to the protection of the lower airways and swallowing food. The
squamous cell carcinoma presents itself as a multifactorial disease and epigenetic being influenced by
environmental factors, behavioural and relate to the individual. Several polymorphic genes that
encode enzymes involved in the biotransformation of the carcinogens have been associated to the
development of cancer, especially in squamous cell carcinoma of head and neck. The CYP1A1m,
GSTM1 and GSTT1 genes which catalyzes the oxidation of PAHs in phenolic and epoxides products.
The purpose of this study was to evaluate the epidemiological data of patients diagnosed with
squamous cell carcinoma of the larynx from the Cancer Registry of Population basis of Goiânia and
from Association of Cancer Combat in Goiânia, analyzing data from 63 medical records followed in a
period of 6 year; establish the allelic profiles of the gene CYP1A1m, GSTM1 and GSTT1 in casecontrol
groups investigating the degrees of suscetibility of patients diagnosed with squamous cell
carcinoma (SCC) of the larynx, according to smoking and alcoholism habits. In total 112 samples
were evaluated, 63 from patients with SCC of the larynx and 49 patients in the control group. The
CEC of the larynx was about 3,5 times more frequent in men than in women. The rate of survival on
general was approximately 66% to 6 years. The smoking and ethilic habits associated have a
significantly lower survival. No significant differences were found in the staging analysis and
treatment of patients. Were found allelic frequencies of CYP1A1m1 of 52,4% (34/62) and 63,3%
(31/49) for the wild allele T and 44,4% (28/62) and 34,7% (18/49) for the mutant allele C. There were
no statistically significant associations between allelic variants and genotypic CYP1A1m1 with
squamous cell carcinoma of the larynx. Positive genotypic frequencies were observed for the genes
GSTM1 and GSTT1 of 41.3% (26/63) and 54.0% (34/63) to the patients with laryngeal cancer, and
49,0% (24/49) and 51,0% (25/49) for the control group, respectively. For the assessment of genotype
GSTM1 (null) and GSTT1 (null), the patients if the case group had 58,7% (37/63) and 46,0% (29/63)
of genotypes for GSTM1 null and GSTT1, while the patients in the control group showed 51,0%
(25/49) and 40,8% (20/49). There was no statistically significance in associations of genotypic
variants GSTM1 (null) and GSTT1 (null) with the larynx squamous cell carcinoma. In this context, an
experimental study was accomplished in the intention of evaluating the function of the genes Cyp and
Gst in the metabolism of the Cyclophosphamide. This study addressed the Cyclophosphamide
toxicological evaluation and analysis of the polymorphism of Cyp2a29 and Gstp1 BALB/c genes in
mice, correlating them with the toxicity of drugs through the assessment of organs commonly affected.
It was determinated the DL50 of the 474mg/kg. Subsequently, another 40 mice were used on the
assessment of the genetic polymorphism of genes Cyp2a29 and Gstp1. As for toxicity,
cyclophosphamide caused reduction in body weight at different doses and kidneys, spleen, liver, heart
and lungs. The animals that received a dose of 500mg/Kg died in 24 hours, three animals with a dose
of 250mg/Kg died the end of one week. The evaluation of toxicity showed changes of varying degrees
of congestion observed in the spleen, liver and heart. There were not found statistically significant
differences between the frequencies of allelic and genotypic to Cyp2a29 and Gstp1 in groups of
animals studied. This observation should be probably the characteristic line BALB/c are isogenic.
Studies that make the use se of tests of genetic suscetibility, epidemic evaluation, combined to the
evaluation anatomopathological they allow the study of the interaction genetic atmosphere and a
possible standardization of various chemotherapy protocols for treatment. / A laringe é um órgão tubular do trato aerodigestivo cuja principal função é a produção da voz, além de
funções relacionadas com a proteção das vias aéreas inferiores e deglutição alimentar. O carcinoma de
células escamosas (CEC) de laringe apresenta-se como uma doença multifatorial e epigenética sendo
influenciada por fatores ambientais, comportamentais e inerentes ao indivíduo. Vários genes
polimórficos que codificam enzimas envolvidas na biotransformação de carcinógenos têm sido
associados ao desenvolvimento de câncer, sobretudo no carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço.
Os genes CYP1A1m1, GSTM1 e GSTT1 são fundamentais no processo de detoxificação de Poli -
Hidrocarbonetos Aromáticos (PHA) e de diversas moléculas endógenas, facilitando o seu metabolismo
e excreção. Os objetivos do presente estudo foram de avaliar os dados epidemiológicos de pacientes
diagnosticados com CEC da laringe do Registro de Câncer de Base Populacional de Goiânia (RCBP)
da Associação de Combate ao Câncer em Goiás (ACCG), analisando os dados de 63 prontuários
acompanhados num período de 6 anos; estabelecer os perfis alélicos dos genes CYP1A1m1, GSTM1
e GSTT1 em grupos caso-controle investigando os graus de suscetibilidade dos pacientes
diagnosticados com CEC de laringe, segundo hábitos tabagistas e etilistas. Ao total foram avaliadas
112 amostras, sendo 63 provenientes de pacientes com CEC da laringe e 49 de pacientes do grupo
controle. O CEC da laringe se mostrou cerca de 3,5 vezes mais freqüente em homens que em
mulheres. A taxa de sobrevida relativa geral foi de aproximadamente 66% para 6 anos. Os hábitos
tabagista e etilista concomitantes apresentam uma sobrevida consideravelmente menor. Foram
encontradas freqüências alélicas para CYP1A1m1 de 52,4% (34/62) e 63,3% (31/49) para o alelo
selvagem T e 44,4% (28/62) e 34,7% (18/49) para o alelo mutante C. Não foram encontradas
associações estatisticamente significativas das variantes alélicas e genotípicas CYP1A1m1 para o CEC
da laringe. Quanto aos genes GSTM1 e GSTT1 foram observadas freqüências genotípicas positivas
para os genes GSTM1 e GSTT1 de 41,3% (26/63) e 54,0% (34/63) para os pacientes com carcinomas
laríngeos, e de 49,0% (24/49) e 51,0% (25/49) para o grupo controle, respectivamente. Para a
avaliação do genótipo GSTM1 (nulo) e GSTT1 (nulo), os pacientes do grupo caso apresentaram 58,7%
(37/63) e 46,0% (29/63) de genótipos nulos para GSTM1 e GSTT1, enquanto que os pacientes do
grupo controle apresentaram 51,0% (25/49) e 40,8% (20/49). Não foram encontradas associações
estatisticamente significativas das variantes genotípicas GSTM1 (nulo) e GSTT1 (nulo) para o CEC da
laringe. Neste contexto, foi realizado um estudo experimental no intuito de avaliar o papel dos genes
Cyp e Gst no metabolismo da ciclofosfamida. Tal estudo abordou avaliações toxicológicas da
Ciclofosfamida e a análise do polimorfismo dos genes Cyp2a29 e Gstp1 em camundongos BALB/c e
correlacionando-os com a toxicidade da droga através da avaliação dos órgãos comumente afetados. A
DL50 da droga observada em 40 camundongos foi de 474mg/Kg. Posteriormente, outros 40
camundongos foram utilizados na avaliação do polimorfismo genético dos genes Cyp2a29 e Gstp1.
Quanto à toxicidade, a ciclofosfamida ocasionou redução da massa corporal nos rins, baço, fígado,
coração e pulmões. A avaliação da toxicidade demonstrou alterações de diferentes graus de congestão
observados no baço, fígado e coração. Não foram encontradas diferenças estatisticamente
significativas entre as freqüências alélicas e genotípicas de Cyp2a29 e Gstp1 nos grupos dos animais
estudados. Estudos que preconizem a utilização de testes toxicológicos combinados à avaliação
anatomopatológica e investigação da variabilidade genética permitem a padronização de protocolos de
tratamento de diversos quimioterápicos.
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Frequência dos polimorfismos no gene da TPMT em doadores de sangue e pacientes em uso de azatioprina / Frequency of polymorphisms in the TPMT gene in blood donors and patients using azathioprinePaulo Dominguez Nasser 13 August 2012 (has links)
para diversos tipos de tratamento, como doenças auto-imunes, inflamatórias e até para pacientes submetidos a transplante de órgãos. Assim também, é capaz de causar efeitos adversos como toxicidade hepática e mais frequentemente a mielossupressão. Tiopurina Smetiltransferase (TPMT), uma enzima que catalisa a S-metilação dessas drogas, exibiu um polimorfismo genético em 10% de Caucasianos, sendo 1/300 indivíduos com completa deficiência. Pacientes intermediários ou completamente deficientes da atividade de TPMT estão em risco por excessiva toxicidade após receberem doses padrões de medicações tiopurínicas. O presente estudo visa a 1) pesquisar a frequência desses polimorfismos (TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3B e TPMT*3C) em populações de doadores de sangue em Hospital terciário Universitário e em pacientes que utilizem a Azatioprina para o tratamento da hepatite autoimune e transplantado renal, 2) padronizar os métodos para a identificação dos polimorfismos e associá-los com os níveis dos metabólitos da AZA. Esses achados podem explicar os efeitos benéficos da Azatioprina e ter importante implicação para o desenho de novas terapias específicas em doenças autoimunes e em transplante de orgãos / Thiopurine drugs such as azathioprine (AZA) are widely used for many types of treatment: autoimmune and inflammatory diseases and for patients who had undergone organ transplantation. AZA is capable of causing adverse effects such as hepatotoxicity and myelosuppression. Thiopurine S-methyltransferase (TPMT), which catalyzes the Smethylation of such drugs, exhibits a genetic polymorphism in 10% of Caucasians, and 1 / 300 individuals with complete deficiency. Patients who are intermediary or completely deficient in TPMT activity are at risk for excessive toxicity after receiving standard doses of thiopurine drugs. This recent study aims to 1) investigate the frequency of these polymorphisms (TPMT*2, TPMT*3A, TPMT * 3B and TPMT*3C) in blood donors from a terciary University Hospital and in patients using azathioprine for the treatment of autoimmune hepatitis and transplanted kidney; 2) standardize the methods for the identification of polymorphisms and associate with levels metabolites of AZA. These findings may explain the beneficial effects of azathioprine and have important implications to design new therapies for autoimmune diseases and organ transplant
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Avaliação farmacogenética de resposta ao uso da hidroxiureia em pacientes com doença falciforme atendidos no Hemocentro Regional de Governador ValadaresBoy, Kênia de Assis 20 March 2018 (has links)
Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2018-05-24T17:30:38Z
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keniadeassisboy.pdf: 53006692 bytes, checksum: 65f398b7012273fa08a2843e4d1f6878 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-06-14T11:54:22Z (GMT) No. of bitstreams: 1
keniadeassisboy.pdf: 53006692 bytes, checksum: 65f398b7012273fa08a2843e4d1f6878 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-14T11:54:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2018-03-20 / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / A doença falciforme (DF) é um grave problema de saúde pública mundial, com grande impacto na morbimortalidade da população acometida. Até o momento, a hidroxiureia (HU) é considerada a terapia farmacológica de maior sucesso para a DF, pois promove redução do número e gravidade dos eventos falcêmicos, melhora os parâmetros hematológicos, reduz o número de internações e aumenta a expectativa e qualidade de vida dos pacientes. Ainda que sejam evidentes os benefícios do tratamento com HU, existe grande variabilidade interindividual de resposta farmacológica e os fatores genéticos parecem estar associados, em parte, a essa variação. Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar se polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) em quatro genes candidatos relacionados à farmacocinética e farmacodinâmica da HU afetam a resposta hematológica a tal fármaco. Para tanto, foram avaliados 185 pacientes com DF tratados (n=93) ou não tratados (n=92) com HU. Os níveis médios de hemoglobina (Hb), hematócrito (Hct), reticulóticos (Rtc) e leucometria global (LG) foram medidos em cinco diferentes tempos ao longo de 18 meses, enquanto a concentração de hemoglobina fetal (HbF) foi analisada antes e após o tratamento farmacológico. Os pacientes foram agrupados como "respondedores" à HU se os níveis de HbF estivessem maiores que 20%, enquanto aqueles pacientes com níveis inferiores a esse foram considerados como "não respondedores". O DNA genômico foi extraído a partir do sangue total e amostras foram então genotipadas por PCR em tempo real (qPCR) para os polimorfismos G>T (rs1799983) e T>C (rs2070744) no gene da eNOS, C>T (rs17599586) da ARG1, A>C (rs766432) e G>A (rs4671393) do BCL11A e G>A (rs9960464) do gene do UTA. As análises de associação entre as variáveis categóricas foram feitas pelo teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Para as variáveis contínuas com distribuição normal, as análises foram realizadas utilizando ANOVA seguido pelo teste t não pareado e as variáveis que não seguiram distribuição normal foram analisadas pelos testes de Wilcoxon, Kruskal-Wallis seguidos por Mann-Whitney. As análises por regressão multivariada e logística foram realizadas através do método stepwise pelo software R. A população estudada apresentou idade de 15,8 ± 11,3 anos e foi constituída de 54% de voluntários do sexo masculino. As frequências genotípica e alélica para os seis SNPs estudados apresentaram-se em equilíbrio de Hardy-Weinberg e foram semelhantes àquelas encontradas em outras populações. Pacientes com o genótipo GT para o polimorfismo no rs1799983 do gene da eNOS apresentaram maiores valores de Hb quando comparados aos homozigotos para o alelo G (r=0,364; p=0,033). Adicionalmente, a frequência dos genótipos AC e CC no gene BCL11A (polimorfismo A>C rs766432) foi maior entre os pacientes respondedores quando comparado ao grupo dos não respondedores (p=0,03). Além disso, pacientes com o genótipo GA para o polimorfismo no gene UTA também responderam melhor à terapia com HU quando comparados àqueles com o genótipo GG (p=0,005). Não foram encontradas outras influências significativas nos demais polimorfismos avaliados após análise por regressão logística. Em conclusão, este trabalho é pioneiro ao avaliar a influência de polimorfismos nos genes da eNOS, ARG1, BCL11A e UTA na resposta à HU em pacientes com doença falciforme em Minas Gerais. Os achados nos sugerem que pacientes com genótipo GT no rs1799983 do gene da eNOS apresentam maiores valores de Hb quando comparados com genótipo GG. Os polimorfismos A>C (rs766432) no gene do BCL11A (p=0,001) e G>A (rs9960464) do gene UTA (p=0,005) parecem afetar a resposta hematológica à HU, sendo que pacientes que possuem pelo menos uma cópia do alelo de menor frequência possivelmente apresentam maior chance de resposta ao tratamento farmacológico. / Sickle cell disease (SCD) is a serious global public health problem, with great impact on the morbidity and mortality of the affected population. To date, hydroxyurea (HU) is considered the most successful pharmacological therapy for SCD since it promotes a reduction in the number and severity of sickle cell events, improves hematological parameters, reduces the number of hospitalizations and increases the expectation and quality of life of the patients. Although the benefits of the treatment with HU are evident, there is a large inter-individual variability of pharmacological response and genetic factors seem to be partially associated with this variation. Thus, the aim of the present study is to investigate whether single nucleotide polymorphisms (SNPs) in four candidates genes related to the pharmacokinetics and pharmacodynamics of HU affect the hematological response to such a drug. For this, 185 patients were evaluated with SCD, treated with HU (93) or untreated (92). The mean hemoglobin (Hb), hematocrit (Hct), reticulocytes (Rct) and global leukometry (LG) levels were measured at five different times over 18 months, while fetal hemoglobin (HbF) levels were analyzed before and after pharmacological treatment. Patients were grouped as "responders" to HU if HbF levels were higher than 20%, while those patients with levels below this value were considered "non-responders". Genomic DNA was extracted from the whole blood and samples were then genotyped by real-time PCR (qPCR) for the polymorphisms G>T (rs1799983) and T>C (rs2070744) on the eNOS gene, C>T (rs17599586) of ARG1 gene, A>C (rs766432) and G>A (rs4671393) of the gene BCL11A and G>A (rs9960464) of the UTA gene. The analysis of the association between the categorical variables was done by chi-square test or Fisher's exact test. For continuous variables with normal distribution, analyses were performed using ANOVA followed by the unpaired t-test and the variables that did not follow normal distribution were analyzed by the Wilcoxon, Kruskal-Wallis tests followed by Mann-Whitney. The multivariate and logistic regression analyses were performed through the stepwise method by software R. The population studied presented a mean age of 15.8 ± 11.3 years and was made up of 54% of male volunteers. The genotypic and allelic frequencies for the six SNPs studied were in Hardy-Weinberg equilibrium and were similar to those found in other populations. Patients with the GT genotype for rs1799983 polymorphism of the eNOS gene showed higher Hb values when compared to patients homozygous for the G allele (r=0,364; p=0,033). In addition, the frequency of AC and CC genotypes in the BCL11A gene (A>C polymorphism rs766432) was higher among the responders when compared to the non-responders group (p=0,03). In addition, patients with the GA genotype for the UTA gene polymorphism also responded better to HU therapy when compared to those with the GG genotype (p=0,005). No other significant influences were found in the other polymorphisms evaluated after logistic regression analysis. In conclusion, this work is a pioneer in evaluating the influence of polymorphisms in eNOS, ARG1, BCL11A and UTA genes in the response to HU in patients with sickle cell disease in Minas Gerais. The findings suggest that patients with the GT genotype for rs1799983 of the eNOS gene showed higher Hb values when compared to GG genotype. The A> C polymorphisms (rs766432) in the BCL11A (p=0,001) and G> A gene (rs9960464) of the UTA gene (p=0,005) appear to affect the hematological response to HU, and patients who have at least one copy of less frequent allele may present higher chance of respond to pharmacological treatment.
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Polimorfismos em genes relacionados à apoptose por via intrínseca na farmacogenética da cisplatina associada à radioterapia em portadores de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço / Polymorphisms in genes related intrinsic apoptosis pathway in pharmacogenetics of cisplatin associated to radiotherapy in patients with head and neck squamous cell carcinomaCosta, Ericka Francislaine Dias Costa, 1988- 25 August 2018 (has links)
Orientador: Carmen Silvia Passos Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T23:45:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2014 / Resumo: A cisplatina (CDDP) associada à radioterapia (RT) é utilizada no tratamento de portadores de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP). Já é conhecido que tanto a resposta ao tratamento como seus efeitos colaterais variam de indivíduo para indivíduo. Uma possível explicação para o fato pode ser a variabilidade genética no metabolismo da CDDP. O objetivo deste estudo é verificar se as habilidades herdadas para induzir apoptose de células danificadas, mediadas pelas enzimas P53, CASP3 e CASP9, alteram os efeitos colaterais, a concentração de CDDP urinária e a taxa de resposta à terapêutica em pacientes com CCECP. Foram avaliados, de forma prospectiva, 90 pacientes consecutivos com CCECP do Ambulatório de Oncologia Clínica do Hospital de Clínicas da UNICAMP, que receberam CDDP associada à RT como tratamento neoadjuvante, definitivo ou paliativo da doença. Os genótipos dos polimorfismos P53 Arg72Pro, CASP9 A-1263G, CASP9 C-712T e CASP3 A-928G foram analisados por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) e digestão enzimática em DNA de sangue periférico. Os efeitos colaterais ao tratamento foram graduados por meio de questionário e exames laboratoriais, de acordo com os critérios do National Cancer Institute. As toxicidades auditiva e renal foram avaliadas, respectivamente, por meio de audiometria tonal, clearance de creatinina estimado e taxa de filtração glomerular (TFG) com EDTA-51Cr, realizados antes e após o tratamento. As dosagens urinárias da CDDP foram realizadas por cromatografia líquida de alta eficiência. A resposta ao tratamento foi avaliada por tomografia computadorizada de pescoço, de acordo com os critérios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) e por tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT-TC). O significado estatístico das diferenças entre grupos foi calculado pelo teste da probabilidade exata de Fisher ou qui-quadrado. A regressão logística múltipla foi feita para obter a razão das chances, e a ANOVA por transformação em postos foi realizada para medidas repetidas. O genótipo P53 72ProPro esteve associado com maior ocorrência de vômitos dos graus 2, 3 e 4 e os genótipos CASP3 -928 AA e AG estiveram associados com menor perda auditiva unilateral e menor nefrotoxicidade após terapêutica em nossos casos. Concluímos que os polimorfismos P53 Arg72Pro e CASP3 A-928G modulam os efeitos colaterais do tratamento de pacientes com CCECP com CDDP e RT, como vômitos, acuidade auditiva e nefrotoxicidade. Acreditamos que estes resultados podem contribuir para definir o tratamento personalizado futuro de pacientes com CCECP / Abstract: Cisplatin (CDDP) associated with radiotherapy (RT) is used in treatment of patients with squamous cell head and neck carcinoma (HNSCC). It is well known that both response to treatment and side effects vary among individuals. A possible explanation for this may be genetic variability in CDDP metabolism. The aim of this study was to assess if inherited ability of inducing damaged cells to apoptosis, mediated by P53, CASP3 and CASP9 enzymes, change side effects, urinary concentration of CDDP, and rate of response to therapy in HNSCC patients. We evaluated prospectively, 90 HNSCC patients of Outpatient Oncology Clinic of UNICAMP¿s Clinical Hospital, who received CDDP associated to RT as neoadjuvant, definitive or palliative treatment. Genotypes of P53 Arg72Pro, CASP9 A-1263G, CASP9 C-712T and CASP3 A-928G, polymorphisms were analyzed by polymerase chain reaction (PCR) and restriction enzyme digestion of peripheral blood DNA. Treatment side effects were ranked by questionnaire and laboratory tests, according to criteria of National Cancer Institute. Hearing and renal toxicities were assessed using, respectively, audiometry, estimated creatinine clearance and EDTA-51Cr glomerular filtration rate (GFR), measured before and after treatment. CDDP Urinary dosages were measured by high performance liquid chromatography. Treatment response was assessed by computed tomography of neck, according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) and by Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT-CT). Statistical significance of differences between groups was calculated by Fisher's exact probability test or chi-square. Multiple logistic regression was performed to obtain odds ratio, and ANOVA with rank-transform method was performed for repeated measures. P53 72ProPro genotype was associated with vomiting of grades 2, 3 and 4 and CASP3 -928 AA and AG genotypes were associated with lower unilateral hearing loss and lower nephrotoxicity after therapy in our cases. We conclude that P53 Arg72Pro and CASP3 A-928G polymorphisms modulate the side effects, such as vomiting, hearing thresholds decrease and nephrotoxicity, in HNSCC treated with CDDP and RT. We believe these results may contribute to definition of future personalized treatment of HNSCC patients / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica
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Polimorfismos em genes de reparo de DNA por emparelhamento errôneo na farmacogenética da cisplatina associada à radioterapia em portadores de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço / Polymorphisms in mismatch DNA repair genes in cisplatin pharmacogenetics associated with radiotherapy in patients with head and neck squamous cell carcinomaNogueira, Guilherme Augusto da Silva, 1989- 26 August 2018 (has links)
Orientador: Carmen Silvia Passos Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T03:53:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2014 / Resumo: A cisplatina (CDDP) associada à radioterapia (RT) é utilizada no tratamento de portadores de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP). Já é conhecido que tanto a resposta ao tratamento como seus efeitos colaterais variam de indivíduo para indivíduo. Uma possível explicação para o fato pode ser a variabilidade genética no metabolismo da CDDP. O objetivo deste estudo foi o de verificar se habilidades herdadas no reparo de lesões do DNA, mediadas pelas enzimas MLH1, MSH2, MSH3, e EXO1, alteram os efeitos terapêuticos, colaterais e a concentração de CDDP urinária em pacientes com CCECP. Foram avaliados, de forma prospectiva, 90 pacientes consecutivos com CCECP do Hospital de Clínicas da UNICAMP, que receberam CDDP associada à RT como tratamento neoadjuvante, definitivo ou paliativo da doença. Os genótipos dos polimorfismos MLH1 G-93A, MSH2 IVS1+9G>C, MSH3 Ala1045Thr, EXO1 Pro757Leu e EXO1 Glu589Lys foram analisados por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) e digestão enzimática ou PCR em tempo real em DNA de sangue periférico. A resposta ao tratamento foi avaliada por tomografia computadorizada do pescoço, de acordo com os critérios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1). Os efeitos colaterais ao tratamento foram graduados por meio de questionário e exames laboratoriais, de acordo com os critérios do National Cancer Institute 4.0. As toxicidades renal e auditiva foram avaliadas por meio do clearance de creatinina estimado, da taxa de filtração glomerular com EDTA-51Cr e de audiometria tonal, respectivamente, medidas antes e após o tratamento. As dosagens urinárias da CDDP foram realizadas por cromatografia líquida de alta eficiência. O significado estatístico das diferenças entre grupos foi calculado pelo teste da probabilidade exata de Fisher ou qui-quadrado e regressão logística múltipla. O genótipo MLH1 GG+GA esteve associado com menor ocorrência de náuseas. O genótipo MSH2 CC esteve associado com melhora da acuidade auditiva e tendência a menor excreção de CDDP na urina. Os genótipos MSH3 AlaAla+AlaThr e AlaAla estiveram associados com maior ototoxicidade e maior nefrotoxicidade, e piora da acuidade auditiva, respectivamente. O genótipo EXO1 ProLeu esteve associado com maior ototoxicidade e piora da acuidade aditiva. Os genótipos EXO1 GluLys+LysLys e LysLys estiveram associados com menor resposta completa, e piora da acuidade auditiva e tendência a nefrotoxicidade, respectivamente. Concluímos que os referidos polimorfismos, relacionados a anormalidades herdadas no reparo de DNA, podem alterar a taxa de resposta, os efeitos colaterais e a eliminação urinária de CDDP em pacientes com CCECP tratados com CDDP e RT. Acreditamos que estes resultados possam contribuir para o tratamento personalizado futuro de pacientes com o tumor / Abstract: Cisplatin (CDDP) associated with radiotherapy (RT) is used in treatment of patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). It is well known that both response to treatment and side effects vary among individuals. A possible explanation for this may be the genetic variability in metabolism of CDDP. The aim of this study was to acess if inherited ability to repair DNA damage, mediated by MLH1, MSH2, MSH3 and EXO1 enzymes change the therapeutic side effects and urinary concentration of CDDP in HNSCC patients. We evaluated prospectively, 90 consecutive HNSCC patients of UNICAMP¿s Hospital, who received CDDP-associated RT as neoadjuvant, definitive or palliative treatment. Genotypes of MLH1 G-93A, MSH2 IVS1+9G>C, MSH3 Ala1045Thr, EXO1 P757L and EXO1 K589E polymorphisms were analyzed by polymerase chain reaction (PCR) and restriction enzyme digestion or real-time PCR in DNA of peripheral blood. Treatment response was assessed by computed tomography of the neck, according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1. Treatment side effects were ranked through questionnaire and laboratory tests, according to the National Cancer Institute 4.0. Renal and hearing toxicities were assessed using, respectively, estimated creatinine clearance and glomerular filtration 51Cr-EDTA, and audiometry, measured before and after treatment. Urinary doses of CDDP were performed by high performance liquid chromatography. Statistical significance of differences between groups was calculated by Fisher's exact probability test or chi-square, and multiple logistic regression. MLH1 GG+GA genotype was associated with lower incidence of nausea. MSH2 CC genotype was associated with improvement of hearing acuity and tendency of lower CDDP urinary excretion. MSH3 AlaAla+AlaThr and AlaAla genotypes were associated with high ototoxicity and high nephrotoxicity, and worsening of hearing acuity, respectively. EXO1 ProLeu genotype was associated with high ototoxicity and worsening of hearing acuity. EXO1 GluLys+LysLys and LysLys genotypes were associated with lower complete response, and worsening of hearing acuity and and tendency to high nephrotoxicity, respectively. We conclude that the referred polymorphisms, related to inherited abnormalities in DNA repair, may change rate of complete response, side effects, and CDDP urinary concentration in patients with HNSCC treated with CDDP and RT. We believe that these results may contribute to the future personalized treatment of HNSCC patients / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestre em Ciências
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Associação do polimorfismo Y402H do gene CFH com o tratamento da degeneração macular relacionada à idade com antiangiogênicos / Association of the Y402H polymorphism of CFH gene with the treatment of age-related macular degeneration with antiangiogenicsMedina, Flavio Mac Cord, 1978- 24 August 2018 (has links)
Orientador: José Paulo Cabral de Vasconcellos / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T03:32:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2013 / Resumo: Introdução: O fator de complemento H (CFH) é um componente do sistema imunológico que possui ação imunomoduladora sobre a resposta inflamatória. A gravidade da degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é determinada em parte por um estado inflamatório sustentado por atividade aberrante da via alternativa do complemento. As evidências na literatura da relação entre o polimorfismo Y402H do gene CFH e a resposta ao tratamento da DMRI exsudativa permanecem controversas. Objetivo: Avaliar a associação entre as variantes do polimorfismo Y402H do gene CFH e os efeitos funcional e morfológico a curto prazo, assim como a evolução a longo prazo, dos antiangiogênicos em pacientes com DMRI exsudativa. Métodos: Vinte e cinco pacientes recém diagnosticados com DMRI exsudativa foram avaliados em um estudo de curto prazo com acuidade visual medida pela tabela do ETDRS e espessura retiniana central por tomografia de coerência óptica (OCT) de alta resolução, submetidos a injeção intravítrea de bevacizumabe e prospectivamente reexaminados em 7 e 28 dias. Quarenta e seis pacientes previamente submetidos ao tratamento com antiangiogênicos tiveram seus prontuários e exames retrospectivamente avaliados em um estudo de longo prazo quanto às evoluções funcional e morfológica ao longo de um ano. Esses parâmetros foram comparados com o genótipo do CFH, cuja análise molecular do polimorfismo Y402H foi realizada por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) e sequenciamento direto. Resultados: No estudo de curto prazo, houve melhora da acuidade visual no dia 28 em relação ao valor inicial (D0 vs. D28) em todos os genótipos. Entretanto, no grupo homozigoto para o alelo de risco (CC), ocorreu diferença apenas no dia 28 em relação ao dia 7 (D7 vs. D28), enquanto nos grupos CT e TT, a acuidade visual melhorou mais precocemente, no dia 7 em relação ao valor inicial (D0 vs. D7). A espessura retiniana central apresentou redução nos grupos CT (D0 vs. D7 e D0 vs. D28) e TT (D0 vs. D28), enquanto não houve mudança significativa no grupo CC. No estudo de longo prazo, foi evidenciada melhora da acuidade visual ao longo de um ano de acompanhamento apenas no grupo de pacientes sem o alelo C, sem diferença significativa no grupo de pacientes com o alelo de risco. A espessura retiniana central apresentou redução nos genótipos CT e TT, enquanto que no grupo CC não houve significância. Número de injeções, persistência de atividade neovascular e percepção subjetiva de melhora não diferiram entre os genótipos. Conclusão: O perfil de genótipo do CFH parece influenciar o efeito funcional e morfológico da injeção intravítrea de bevacizumabe com uma ação mais precoce em pacientes sem o genótipo de risco. A presença do alelo de risco parece estar relacionada à ausência de melhora visual ao longo de um ano de tratamento com inibidores do VEGF. Esses resultados sugerem que o perfil do genótipo do CFH possa exercer efeito farmacogenético nesse grupo de pacientes brasileiros, influenciando negativamente a resposta ao tratamento da DMRI exsudativa com antiangiogênicos / Abstract: Introduction: The complement factor H (CFH) is a component of the immune system that has immunomodulatory action on the inflammatory response. The severity of age-related macular degeneration (AMD) is determined in part by an inflammatory state sustained by aberrant activity of the alternative complement pathway. Evidences in the literature of the relationship between the Y402H polymorphism of CFH gene and response to treatment of wet AMD remain controversial. Purpose: To evaluate the association between variants of the Y402H polymorphism of CFH gene polymorphism and the short-term functional and morphological effects, as well as long-term evolution, of antiangiogenic drugs in patients with exudative AMD. Methods: Twenty-five patients with newly diagnosed exudative AMD were evaluated in a short-term study with visual acuity on ETDRS chart and central retinal thickness measured with high resolution optical coherence tomography (OCT), underwent intravitreal injection of bevacizumab and were prospectively reviewed in 7 and 28 days. Forty-six patients previously submitted to treatment with VEGF inhibitors had their medical charts retrospectively evaluated in a long-term study about the functional and morphological evolutions over one year. These parameters were compared with the CFH genotype, whose molecular analysis of Y402H polymorphism was performed by polymerase chain reaction (PCR) and direct sequencing. Results: In the short-term study, there was improvement in visual acuity at day 28 compared to baseline (D0 vs. D28) in all genotypes. However, in the group homozygous for the risk allele (CC), differences occurred only on day 28 compared to day 7 (D7 vs. D28), while the CT and TT groups, visual acuity improved earlier in the day 7 compared the initial value (D0 vs. D7). The central retinal thickness decreased in groups CT (D0 vs. D7, D0 vs. D28) and TT (D0 vs. D28), while there was no significant change in group CC. In the long-term study, it was noticed improvement in visual acuity over one year of follow-up in the group of patients without the C allele and no significant difference in the group of patients with the risk allele. The central retinal thickness decreased in the CT and TT genotypes, whereas in the CC group the difference was not significant. Number of injections, persistent neovascular activity and subjective perception of improvement did not differ between genotypes. Conclusion: The profile of the CFH genotype seems to influence the functional and morphological effect of intravitreal injection of bevacizumab with an earlier action in patients without the risk genotype. The presence of the risk allele seems to be related to the lack of visual improvement over one year of treatment with inhibitors of VEGF. These results suggest that the profile of the CFH genotype may present pharmacogenetic effect in this group of Brazilian patients, negatively influencing the response to treatment of exudative AMD with antiangiogenic drugs / Doutorado / Oftalmologia / Doutor em Ciências Médicas
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Estudo de marcadores bioquímicos e farmacogenéticos de resposta ao enalapril em pacientes hipertensos / The study of biochemical and pharmacogenetic markers in response to enalapril in hypertensive patientsSilva, Pâmela Souza, 1983- 03 June 2012 (has links)
Orientador: José Eduardo Tanus dos Santos / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-19T23:41:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2012 / Resumo: A hipertensão é um fator de risco bem estabelecido para doenças cardiovasculares. Embora existam muitas classes de drogas disponíveis, os inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (iECA) são uma das classes mais amplamente utilizadas. O efeito anti-hipertensivo dos iECA envolve a vasodilatação e a melhora da função endotelial através da inibição da ECA, levando a uma diminuição da formação de angiotensina II (ang II) e aumento dos níveis de bradicinina. A diminuição da pressão arterial promovida pelo iECA é explicada, ao menos em parte, pelo aumento da formação de óxido nítrico (NO) proporcionado pela bradicinina e diminuição do estresse oxidativo e vasoconstrição induzidos pela ang II. Apesar de vários estudos com modelos animais e in vitro evidenciarem que o tratamento com iECA promove aumento da biodisponibilidade de NO em nível tecidual, não existe consenso entre os estudos clínicos que buscam associação dos níveis circulantes dos metabólitos estáveis de NO com a resposta anti-hipertensiva a essa classe de drogas. Além disso, evidências crescentes indicam que os efeitos de drogas que aumentam a biodisponibilidade de NO são modulados por polimorfismos no gene da síntase endotelial do óxido nítrico (eNOS) e do receptor tipo 2 de bradicinina (BDKRB2). Assim, os objetivos do nosso estudo foram: 1) Identificar possíveis associações entre o tratamento com enalapril e mudanças em marcadores relevantes relacionados ao estresse oxidativo e a formação de óxido nítrico e 2) investigar se polimorfismos genéticos/haplótipos nos genes da eNOS e do BDKRB2 afetam a resposta anti-hipertensiva ao enalapril. Para atingir nosso primeiro objetivo, dezoito pacientes hipertensos foram tratados com enalapril por 60 dias e dezoito voluntários normotensos foram seguidos pelo mesmo período de tempo. Amostras de sangue venoso foram coletadas antes do início do tratamento e após 30/60 dias de tratamento com enalapril. As concentrações de NOx (nitrito + nitrato) no plasma foram medidas usando reação de Griess. As concentrações de nitrito no plasma e no sangue total foram determinadas por quimioluminescência. Já as concentrações das espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e de 8-isoprostano no plasma foram determinadas por método fluorimétrico e ELISA, respectivamente. O tratamento com enalapril diminuiu a pressão arterial nos pacientes hipertensos. No entanto, não encontramos mudanças estatisticamente significativas nas concentrações de NOx plasmático e nitrito medidos no plasma e sangue total nem em marcadores de estresse oxidativo em indivíduos normotensos ou pacientes hipertensos tratados com enalapril. Adicionalmente, para atingirmos o segundo objetivo proposto, nós avaliamos cento e seis pacientes hipertensos tratados com enalapril por 60 dias. A diferença entre a pressão arterial média (PAM) antes e após o tratamento anti-hipertensivo foi definida como ?PAM. Os pacientes foram agrupados como respondedores pobres (RP) ou respondedores bons (RB) quando ?PAM foi menor ou maior que a mediana, respectivamente. O DNA genômico foi extraído a partir do sangue total e amostras foram então genotipadas para os polimorfismos da eNOS através de reação de PCR seguida por eletroforese para o polimorfismo 4b/4a e por PCR em tempo real para os polimorfismos T -786C e G894T. As frequências dos haplótipos da eNOS foram estimadas pelo programa PHASE. Os polimorfismos C-58T e BE1 +9/-9 e os haplótipos do gene BDKRB2 foram determinados por reação de PCR seguida por sequenciamento. Os genótipos TC/CC e o alelo C para o polimorfismo T-786C no gene da eNOS foram mais frequentes entre os RB quando comparado aos RP. Adicionalmente, o genótipo TT para o polimorfismo C-58T no gene do BDKRB2 foi mais frequente em RP quando comparado ao grupo dos RB. Não foram encontradas outras diferenças significativas nos demais genótipos avaliados nem nos haplótipos. Esses achados nos sugerem que o polimorfismo T-786C no gene da eNOS e C-58T no gene do BDKRB2 afetam a resposta anti-hipertensiva ao enalapril / Abstract: Hypertension is an established risk factor in cardiovascular diseases. Although there are many available drugs, angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) are one of the most widely used drug class. The antihypertensive effects of ACEi involve vasodilation and improved endothelial function resulting from ACE inhibition, which lowers angiotensin II formation and increases bradykinin levels. The effect of blood pressure lowering of ACEi are explained, at least in part, by enhanced bradykinin-dependent nitric oxide (NO) formation and decreased angiotensin II-induced oxidative stress and vasoconstriction. Although previous studies in animal models or in vitro showed that ACEi increase NO bioavailability at tissue levels, there aren't consensus regarding clinical studies involving circulating concentrations of NO metabolites in responsiveness to antihypertensive therapy. Moreover, there is growing evidence indicating that the effects of drugs that improve NO bioavailability are modulated by polymorphisms of endothelial nitric oxide syntase (eNOS) and bradykinin type 2 receptor (BDKRB2) gene. Thus, the objectives of this study were: 1) to identify possible associations between the treatment with enalapril and changes in relevant markers of oxidative stress and NO formation and 2) to investigate if polymorphisms (or haplotypes) of eNOS and BDKRB2 genes affect the antihypertensive response to enalapril. To achieve our first goal, untreated hypertensive patients were treated with enalapril for 60 days and eighteen normotensive healthy controls were followed for the same period. Venous blood samples were collected at baseline and after 30/60 days of treatment with enalapril. Plasma NOx (nitrites+nitrates) concentrations were determined by using the Griess reaction. Plasma nitrite and whole blood nitrite concentrations were determined by using an ozone-based chemiluminescence assay. Plasma thiobarbituric acid-reactive species (TBARS) and 8- isoprostane concentrations were determined by a fluorimetric method and by ELISA, respectively. The treatment with enalapril decreased blood pressure in hypertensive patients. However, we didn't find significant changes in plasma NOx, nitrite, whole blood nitrite, and in the levels of markers of oxidative stress in both normotensive controls and hypertensive patients treated with enalapril. Moreover, to achieve our second goal, we evaluated one hundred and six hypertensive patients treated with enalapril for 60 days. The difference between the mean arterial pressure (MAP) before and after the antihypertensive treatment was defined as ?MAP. The patients were classified as poor responders (PR) or good responders (GR) when their ?MAP were below or above the median value, respectively. Genomic DNA was extracted from whole blood, and then the genotypes for eNOS were determined by PCR followed by electrophoresis for 4b/4a polymorphism and by real time PCR for T-786C and G894T polymorphisms. The eNOS haplotype frequencies were determined by the programs PHASE. The C-58T and BE1 +9/-9 polymorphisms of BDKRB2 gene and their haplotypes were determined using PCR amplification, followed by DNA sequencing. The TC/CC genotypes and the C allele for the T-786C polymorphism of eNOS gene were more frequent in GR, compared with PR patients. Furthermore, the TT genotype for the C-58T polymorphism of BDKRB2 gene were more frequent in PR when compared with GR. No other significant differences in genotypes or haplotypes were found. These findings suggest to us that both T-786C polymorphism of eNOS gene and C-58T polymorphism of BDKRB2 gene affect the antihypertensive response to enalapril / Doutorado / Farmacologia / Doutor em Farmacologia
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Estudo da expressão gênica e de polimorfismos do gene ABCA1 em indivíduos sob terapia hipolipemiante / ABCA1 gene expression and polymorphisms on patients under hypolipemic therapyFabiana Dalla Vecchia Genvigir 28 June 2007 (has links)
A ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) é uma proteína transmembrana responsável pelo efluxo celular de colesterol e fosfolipídeos, que é um passo essencial para o transporte reverso do colesterol e para a biogênese da HDL. Polimorfismos do gene ABCA1 foram associados com risco de doença arterial coronariana, variações no perfil lipídico e diferenças na resposta a fármacos hipolipemiantes. Com a finalidade de avaliar os efeitos de polimorfismos do ABCA1 sobre a expressão gênica e a resposta a vastatinas, foram selecionados indivíduos normolipidemicos (NL, n=143) e hipercolesterolêmicos (HC, n=224). A resposta a atorvastatina (10 mg/dia/4 semanas) foi avaliada pelo perfil lipídico sérico em 141 indivíduos do grupo HC (ATORVA). DNA e RNA total foram extraídos de amostras de sangue periférico. Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) G70943A (R219K), C-14T e C-105T, uma variante nova do ABCA1, foram detectados por PCR-RFLP e confirmados por seqüenciamento de DNA. A expressão de RNAm do ABCA1 em células mononucleares do sangue periférico (CMSP) foi analisada por PCR-duplex e PCR em tempo real, utilizando o gene GAPD como referência endógena. A freqüência do alelo -105T foi 1,4% em NL e 2,0% em HC. O alelo 70943A (genótipos GA+AA) foi associado com maior concentração sérica basal de apoAI (NL), de HDL-c (ATORVA) e com menores concentrações basais de triglicerídeos e VLDL-c e menor índice TG/HDL-c (HC e ATORVA) em comparação com o genótipo 70943GG (p<0,05). O polimorfismo C-105T está em desequilíbrio de ligação com o SNP C-14T (p=0,006). Portadores do alelo -105T (genótipos CT+TT), quando comparados aos portadores do genótipo -105CC, tiveram menores valores basais de triglicerídeos e VLDL-c, maior concentração de HDL-c e menor índice TG/HDL-c nos grupos HC e ATORVA e também maiores concentrações de apoAI e menor índice apoB/apoAI no grupo ATORVA (p<0,05). Nos grupos HC e ATORVA, os portadores do haplótipo -14CT+TT/-105CT+TT tiveram menores valores de triglicerídeos e VLDL-c basais, maiores concentrações de HDL-c e menor índice TG/HDL-c quando comparados aos portadores dos outros haplótipos (p<0,05). A expressão basal do ABCA1 foi menor nos HC que nos NL independentemente da taxa de expressão alta (GM1) ou baixa (GM2). Este efeito foi associado com os SNPs C-14T e G70943A SNPs. Após o tratamento com atorvastatina, a expressão de RNAm foi reduzida nos HC portadores do alelo - 14T em comparação com os portadores de alelo -14C. Esses resultados são sugestivos de que ABCA1 SNPs estão envolvidos na variação do perfil lipídico sérico e na expressão de RNAm em resposta a atorvastatina. / The ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) is a transmembrane protein involved on cholesterol and phospholipid cellular efflux, which is an essential step for the reverse cholesterol transport and HDL biogenesis. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the ABCA1 gene have been associated with increased risk of coronary heart disease, differences on serum lipid profile and response to lowering-cholesterol drugs. We have evaluated the influence of ABCA1 SNPs on mRNA expression and lipid-lowering response to atorvastatin. Normolipidemic (NL, n=143) hypercholesterolemic (HC, n=224) individuals were enrolled in this study and the response to atorvastatin (10 mg/day/4 weeks) was evaluated in HC individuals (ATORVA, n=141). Blood samples were collected for biochemical analyses, genomic DNA and total RNA extraction. SNPs G70943A (R219K), C-14T and C-105T, a novel variant of ABCA1, were detected by PCR-RFLP and confirmed for DNA sequencing. ABCA1 mRNA expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) was analysed by PCR-duplex and Real Time PCR, using the GAPD as the endogenous reference. In HC and NL, the frequency of -105T allele was 2.0% and 1.4%, respectively. The 70943A allele (genotypes GA+AA) was associated with higher basal concentrations of apoAI (NL) and HDL-c (ATORVA) and lower triglyceride and VLDL-c and TG/HDL-c ratio (HC and ATORVA) than the 70943GG genotype (p<0.05). We found a linkage disequilibrium between C-14T and C-105T SNPs in HC group (p=0.006). Individuals carrying -105T allele (CT/TT genotypes), when compared with -105CC carriers, had lower basal concentrations of triglyceride and VLDL-c, higher concentration of HDL-c and lower TG/HDL-c ratio in HC and ATORVA groups and also higher concentration of apoAI and lower apoB/apoAI ratio in ATORVA group (p<0.05). In HC and ATORVA, individuals with -14CT+TT/-105CT+TT haplotype had lower basal values of triglyceride and VLDL-c, higher concentration of HDL-c and lower TG/HDL-c ratio than carries of others haplotypes (p<0,05). ABCA1 mRNA basal expression was lower in HC when compared to NL independently of high (GM1) or low (GM2) basal expression rate. This effect was associated with C-14T and G70943A SNPs. After atorvastatin treatment, mRNA expression was reduced in HC individuals carrying -14T allele in comparison with the -14C allele carriers. These results are sugestive that ABCA1 SNPs are involved on variation of serum lipid profile and mRNA expression in response to atorvastatin.
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Efeitos de hipolipemiantes e polimorfismos sobre a expressão dos genes HMGCR, LDLR, SREBF1a, SREBF2, SCAP e NPC1L1 em indivíduos hipercolesterolêmicos. / Lipid lowering and polymorphisms effects on the expression of HMGCR, LDLR, SREBF1a, SREBF2, SCAP and NPC1L1 genes in hypercholesterolemic subjects.Arazi, Simone Sorkin 09 December 2008 (has links)
A homeostase do colesterol é mediada por proteínas envolvidas na absorção (NPC1L1), regulação (SREBP1, SREBP2, SCAP), síntese (HMGCR) e remoção plasmática (LDLR). Os fármacos inibidores da síntese (vastatinas) e absorção (ezetimiba) do colesterol são potentes agentes hipocolesterolemiantes. Alterações em vários genes têm sido associadas a diferenças na resposta a diversos agentes terapêuticos. Com a finalidade de estudar os efeitos de hipolipemiantes e polimorfismos sobre a expressão dos genes HMGCR, LDLR, SREBF1a, SREBF2, SCAP e NPC1L1, foram selecionados 25 indivíduos com hipercolesterolemia familial (HF), 72 com hipercolesterolemia não familial (HNF) e 125 indivíduos normolipidêmicos e sem doença cardiovascular (NL). Os indivíduos HF foram tratados com sinvastatina (40 mg/dia/4 sem) combinada ou não com ezetimiba (10 mg/dia/4sem) e os HNF foram tratados com atorvastatina (10 mg/dia/4sem). Amostras de sangue foram obtidas antes e após o tratamento para a extração de DNA e RNA e analise do perfil lipídico sérico. A expressão de mRNA dos genes SREBF1a, SREBF2, SCAP, HMGCR, LDLR e NPC1L1 em células mononucleares do sangue periférico (CMSP) foi determinada por RT-PCR em tempo real empregando-se o gene da GAPD como controle endógeno. Os polimorfismos SREBF1a 36delG, SREBF2 G1784C e SCAP A2386G foram determinados por PCR-RFLP. Os indivíduos HF apresentaram maior expressão de mRNA dos genes NPC1L1, HMGCR e LDLR que os grupos HNF e NL (p<0,05). O efeito da atorvastatina sobre a expressão dos genes estudados parece depender da expressão basal nos indivíduos HNF. A variação da expressão após o tratamento com atorvastatina nos pacientes do grupo HNF esteve correlacionada nos genes: SREBF1a e SREBF2; SREBF1a e SCAP; SREBF1a e LDLR; SREBF2 e SCAP; SREBF2 e LDLR; HMGCR e LDLR. O tratamento com sinvastatina e ezetimiba não modificou o padrão de expressão dos genes estudados no grupo HF. Os polimorfismos SREBF2 G1784C e SCAP A2386G parecem estar relacionados com diminuição da expressão de mRNA após o tratamento com atorvastatina. Foi observado que os portadores do genótipo GG do polimorfismo SREBF2 G1784C apresentaram maiores concentrações séricas de colesterol total e LDL-C após o tratamento com atorvastatina. O polimorfismo SCAP A2386G parece estar associado com maiores concentrações de apoB em pacientes do grupo HNF antes do tratamento com atorvastatina. Os resultados são sugestivos que os genes HMGCR, LDLR e NPC1L1 são regulados diferentemente de acordo com o estado metabólico do indivíduo e a taxa de expressão de mRNA é influenciada pelos polimorfismos SREBF2 G1784C e SCAP A2386G após o tratamento com atorvastatina / The regulation of cholesterol is mediated by proteins involved in the absorption (NPC1L1), regulation (SREBP1, SREBP2, SCAP), synthesis (HMGCR) and removal of plasma cholesterol (LDLR). Potent hypocholesterolemic agents inhibit cholesterol synthesis (statins) and its absortion (ezetimibe). Changes in several genes have been associated to different responses to various therapeutic agents. In order to evaluate the association between genes involved in the metabolism of cholesterol and their response to lipid lowering drugs, patients with familial (FH, n = 25) and non familial hypercholesterolemia (NHF, n = 72) were selected. Additionally, 125 normolipidemic individuals and without cardiovascular disease were selected (NL). The HF group were treated with simvastatin (40 mg/day/4 weeks) combined or not with ezetimibe (10 mg/day/4weeks). The NHF group were treated with atorvastatin (10 mg/day/4weeks). Blood samples were obtained prior to and following treatment for extraction of DNA and RNA, and serum lipid profile analysis. The mRNA expression of SREBF1a, SREBF2, SCAP, HMGCR, LDLR, and NPC1L1 genes was determined by real time RT-PCR using the GAPD gene as endogenous control. The polymorphisms SREBF1a-36delG, SREBF2 G1784C, and SCAP A2386G were determined by PCR-RFLP. Individuals with HF showed higher expression of mRNA of genes NPC1L1, HMGCR and LDLR when compared with HNF and NL groups (p <0.05). The effect of atorvastatin on the gene expression seems to depend on the baseline expression in HNF subjects. The change of expression after treatment with atorvastatin in group HNF was correlated as followed: SREBF1a and SREBF2; SREBF1a and SCAP; SREBF1a and LDLR; SREBF2 and SCAP; SREBF2 and LDLR; HMGCR and LDLR. Treatment with simvastatin and ezetimibe did not change the gene-expression profile in HF group. The polymorphisms SREBF2 G1784C, and SCAP A2386G appear to be related to a decreased expression of mRNA after treatment with atorvastatin. HNF group Carriers of GG genotype of SREBF2 G1784C polymorphism had higher serum concentrations of total cholesterol and LDL-C after therapy. The SCAP A2386G polymorphism seems to be associated with higher concentrations of apoB in patients from HNF group prior to treatment with atorvastatin. The results suggest that the HMGCR, LDLR and NPC1L1 genes are regulated according to the metabolic status of the individual, and the expression rate of mRNA is influenced by SREBF2 G1784C and SCAP A2386G polymorphisms after atorvastatin therapy.
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