INTRODUÇÃO: O câncer de pulmão é um importante problema de saúde pública, frequentemente diagnosticado em fases avançadas e associado a alto consumo de recursos de saúde. Em pacientes com adenocarcinoma, a presença de mutações ativadoras no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) confere importante benefício clínico ao uso de inibidores de tirosina cinase (ITKs) com ação em EGFR em comparação com a quimioterapia, ao passo que na ausência de tais mutações o tratamento com quimioterapia mostra-se superior. O Sistema Único de Saúde (SUS) não disponibiliza a avaliação molecular do EGFR ou ITKs para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão. OBJETIVOS: Avaliar a custo efetividade da estratégia de tratamento do adenocarcinoma de pulmão avançado baseada na avaliação molecular do EGFR em relação à estratégia convencional no âmbito do SUS. MÉTODOS: Foi desenvolvido modelo de Markov representando uma coorte hipotética de pacientes com adenocarcinoma de pulmão avançado, comparando a custo-efetividade da estratégia convencional, na qual os pacientes recebem quimioterapia, com estratégia de decisão terapêutica baseada na avaliação molecular do EGFR. Nessa estratégia, pacientes com mutações ativadoras são tratados com gefitinib, um ITK, e aqueles sem mutações, com quimioterapia. Dados de sobrevida e consumo de recursos de saúde foram obtidos a partir de coorte de pacientes com câncer de pulmão avançado tratados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foram utilizados dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA) para estimar a prevalência de mutações ativadoras em EGFR e a melhor evidência disponível na literatura para efetividade do gefitinib e utilidades de pacientes em tratamento para câncer de pulmão. Os custos diretos relacionados ao manejo do câncer de pulmão foram obtidos através de tabelas de reembolso do Ministério da Saúde, enquanto da avaliação molecular e do gefitinib, obtidos através de pesquisa de preço em serviços privados. Tempo de sobrevida e anos de vida ajustados para qualidade (QALYs) foram utilizados para expressar efetividade. Custos foram expressos em reais (R$). Foram realizadas análises de sensibilidade para as principais variáveis e análise de sensibilidade probabilística para lidar com a incerteza de parâmetros. Utilizou-se taxa de desconto de 5% ao ano. Utilizou-se o critério de três vezes o Produto Interno Bruto per capita como limite de disposição a pagar. RESULTADOS: O tempo médio de sobrevida foi de 13,8 meses na estratégia convencional e 14,5 meses na estratégia baseada na avaliação molecular do EGFR, resultando em, respectivamente, 0,59 e 0,64 QALYs. A razão de custo-efetividade incremental da estratégia molecular em relação à convencional foi de R$ 163.840/QALY. Os parâmetros mais sensíveis no modelo foram o custo e a efetividade do gefitinib e a prevalência de mutações no EGFR. Análise de sensibilidade revelou que a estratégia molecular torna-se custo-efetiva com custo mensal do gefitinib abaixo de um terço do atual. CONCLUSÃO: Nos preços atualmente praticados, a estratégia baseada na avaliação molecular do EGFR não se mostrou custo-efetiva no tratamento do adenocarcinoma de pulmão avançado. / INTRODUCTION: Lung cancer is a major health problem worldwide frequently diagnosed in advanced stages and associated with an elevated consumption of resources. Patients with adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) activating mutations derive important clinical benefit from treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs), contrary to patients with wild type EGFR, in which chemotherapy is superior. EGFR molecular testing and TKIs are not available in Brazilian Public Health Service (BPHS). OBJETIVE: To evaluate the cost-effectiveness of EGFR testing strategy to select treatment in adenocarcinoma patients compared to conventional strategy in BPHS. METHODS: A Markov model was constructed to represent a hypothetical cohort of advanced lung adenocarcinoma patients. Patients in conventional strategy receive chemotherapy and those in EGFR testing strategy are treated according to EGFR mutation status with gefitinib or chemotherapy. Survival data and health resources consumption were derived from a cohort of advanced lung cancer patients treated at a tertiary care public hospital in South Brazil. Prevalence of EGFR activating mutations was estimated from data of Brazilian National Institute of Cancer. Gefitinib effectiveness and utilities of pacientes with lung cancer were obtained from available studies. Direct costs related to lung cancer management were obtained from reimbursement codes of BPHS. EGFR testing and gefitinib costs were obtained from private practice services. Effectiveness was measured in overall survival and qualityadjusted life years (QALYs). Costs are expressed in Brazilian Reais (R$). One-way sensitivity analyses and probabilistic sensitivity analyses were conducted. A discount rate of 5% was incorporated in the model. The willingness to pay threshold was defined as three times the country´s Gross Domestic Product (GPD). RESULTS: In base case analysis, the overall survival in conventional strategy and EGFR testing strategy were, respectively, 13.8 months and 14.5 months, representing 0.59 and 0.64 QALY. The incremental cost-effectiveness ratio of EGFR testing strategy over conventional strategy was R$ 163,840/QALY. The model was most sensitive to cost and effectiveness of gefitinib, and to the prevalence of EGFR activating mutations. Threshold analysis showed that EGFR testing strategy becomes cost-effective when gefitinib cost less than a third of actual price. CONCLUSION: At current practiced prices EGFR testing strategy is not costeffective in BPHS.

A hemofilia A (HA) é uma doença hemorrágica hereditária ligada ao cromossomo X, causada pela atividade reduzida ou ausente do fator VIII da coagulação (FVIII). Essa doença é o resultado de mutações heterogêneas no gene do FVIII. A identificação das mutações patogênicas é importante para o aconselhamento genético e para a avaliação das manifestações clínicas. Embora mais de 700 mutações no gene já tenham sido descritas como responsáveis pela HA grave (nível de FVIII <1%), não existem dados a respeito na população do Rio Grande do Sul. O objetivo desse trabalho é a identificação das alterações genéticas em 48 pacientes hemofílicos graves, de diferentes famílias, com resultado negativo para a presença das inversões nos íntrons 22 e 1. Tais inversões são as mutações mais comumente encontradas (40-50% e 5%, respectivamente) em hemofílicos A graves. Todos os pacientes foram analisados para a presença de grandes deleções por PCR multiplex, utilizando-se 35 pares de primers que abrangem os 26 éxons e as regiões 5’ e 3’UTR do gene. Os pacientes que não apresentaram grandes deleções foram analisados por sequenciamento direto dos exons. As variações nas sequências foram verificadas com os softwares Codon Code Aligner e MEGA5.04, para realizar alinhamentos múltiplos e para analisar a tradução da proteína mutada. O software PolyPhen-2 foi utilizado para verificar se as mutações alterariam a estrutura e a função da proteína; o software SDM foi utilizado para verificar se as mutações alterariam a estabilidade da proteína. Uma figura com a localização das mutações no gene do FVIII foi desenhada com o programa Pymol. Foram encontradas em 70% dos pacientes: uma grande deleção (incluindo os éxons 4, 5 e 6), nove pequenas deleções, cinco pequenas inserções, oito mutações de sentido trocado e seis mutações sem sentido, das quais treze são recorrentes e dezesseis são novas mutações, não descritas no banco de dados online HAMSTeRS. Quarenta e quatro por cento dos indivíduos com mutação encontrada desenvolveram inibidores, sugerindo um maior risco de desenvolvimento de inibidores em pacientes com grandes deleções, mutações sem sentido e pequenas deleções/inserções, quando comparado com pacientes com mutações de troca de sentido. Entre outras mutações de efeito evidente, foram encontradas duas mutações (D542G e S109P) que podem interferir em sítios de ligação ao cálcio, uma mutação (P2205R) que pode ser prejudicial à interação entre o FVIII e o fator de von Willebrand (FvW) e uma mutação (L2297R), que altera a superfície eletrostática da proteína. Esses dados contribuem para o melhor entendimento da funcionalidade e da estrutura do FVIII. / Hemophilia A (HA) is an X-linked inherited bleeding disorder caused by reduced or absent clotting factor VIII (FVIII) activity, determined by heterogeneous mutations in the FVIII gene. Identification of these pathogenic mutations is important for genetic counseling and the assessment of clinical manifestations. Although more than 700 mutations of the FVIII gene have been reported as responsible for severe hemophilia (FVIII: C<1%), the corresponding data is currently insufficient for Southern Brazilian populations. The aim of this study was to identify genetic changes in 48 unrelated severe HA patients, who showed negative results for inversions in introns 22 and 1. These inversions are the most common mutations (40-50% and 5%, respectively) in severe HA patients. All patients were screened for gross deletions by multiplex PCR, with 35 pairs of primers for the 26 exons and 5’- and 3’- UTR of the gene. Those without any gross deletion were then analyzed by direct sequencing for all exons. Sequence variation was analyzed with the Codon Code Aligner and the Mega0.4 softwares for multiple alignments and protein translation. PolyPhen-2 was used to predict if the mutations would alter protein’s structure and function; SDM was used to verify if the mutations would alter the protein stability. One image with the location of FVIII mutations was drawn with the Pymol software. In 70% of the patients one gross deletion (including exons 4, 5 and 6), nine small deletions, five small insertions, eight missense and six nonsense mutations were found, of which thirteen were recurrent and sixteen were novel, never reported in the HAMSTeRS database. Forty-four per cent of these mutation carriers developed FVIII inhibitors, suggesting a higher risk of inhibitors development in patients with large deletions, small deletions/insertions, and nonsense mutations than in patients with missense mutations. Among mutations of clear effect, two mutations (D542G and S109P) that may interfere with calcium binding, a mutation that may affect FVIII and von Willebrand factor (FvW) interaction (P2205R), and L2297R, that clearly affects the molecule’s electrostatic surface were found. The results enable us to better understand structural and functional aspects of this protein.

Introdução: A Hemofilia A (HA) é a doença hemorrágica ligada ao X mais freqüente na população mundial, causada por alterações no fator VIII (FVIII), afetando 1:5000 nascimentos masculinos. A forma grave dessa doença é encontrada em 50% dos pacientes e é caracterizada por intensos episódios hemorrágicos. O principal problema no tratamento desses pacientes é o desenvolvimento de anticorpos que neutralizam o FVIII infundido, chamados de inibidores contra o FVIII. Alterações estruturais no gene do fator VIII são possíveis fatores de risco ao desenvolvimento de inibidores. Duas inversões (Inv1 e Inv22) são as mais freqüentes e ocorrem exclusivamente em famílias de pacientes com HA grave, afetando cerca de 50% das famílias. Outros fatores genéticos e ambientais estão descritos na literatura como candidatos a fatores de risco ou associados com a produção de anticorpos contra o FVIII. Objetivos: Estabelecer as freqüências dessas inversões em hemofílicos graves do Rio Grande do Sul e verificar a associação entre o desenvolvimento dos inibidores e a presença das inversões nos pacientes, bem como estudar outros fatores relacionados ao surgimento dos inibidores. Metodologia: Foram entrevistadas e estudadas 158 famílias não aparentadas, representadas por 229 pacientes com hemofilia A graves (<1% FVIII) provenientes dos centros de hemoterapia do Rio Grande do Sul (Hemocentro-RS) que aceitaram livremente participar desse estudo. A partir disso, os pacientes foram genotipados para as duas inversões. Desses, foram dosados inibidores de 136 famílias (168 pacientes). Resultados: As freqüências das inversões do intron 1 e 22 nas famílias foram de aproximadamente 4% e 45%, respectivamente, estando essas de acordo com as freqüências de outras populações mundiais. Não foi encontrada uma associação estatisticamente significativa entre o surgimento de inibidores e a presença das inversões nos pacientes. Outros possíveis fatores de risco como tipo de tratamento, a etnia e a idade dos pacientes, a dose administrada de FVIII, a duração do tratamento e a presença de infecções virais crônicas foram também estudados. Quando analisados em separado, o tempo de uso de FVIII, a utilização de crioprecipitado, a dose do fator e a idade dos pacientes estão associados com desenvolvimento de inibidores, porém quando analisados em conjunto em um modelo preditor da formação de inibidores esse modelo fornece resultados não significativos. Conclusões: Esse estudo constitui-se em uma primeira aproximação ao problema, que é complexo; a continuação das pesquisas, agora envolvendo também fatores específicos do sistema imune dos pacientes, poderá fornecer dados mais conclusivos. / Introduction: Hemophilia A (HA) is the most common sex-linked bleeding disorder caused by genetic changes in factor VIII, affecting 1:5000 male births. Severe HA is the most frequent form and occur in 50% of the patients and is characterized by intense hemorragic episodes. The main problem in the treatment of these patients is the development of FVIII antibodies that neutralize the infused FVIII, called FVIII inhibitors. Structural alterations in the factor VIII gene are possible risk factors for the development of inhibitors. Two inversions (Inv1 and Inv22) are the most frequent and they occur exclusively in patients of families with severe HA, affecting about 50% of the families. Other genetic and environmental factors are described in the literature as candidates to risk factors or as being associated with the production of FVIII antibodies. Objectives: To establish the frequencies of these inversions in Rio Grande do Sul and to verify the association between the development of the inhibitors and the presence of the inversions in the patients, as well as to study other factors related to the appearance of the inhibitors. Patients and Methods: The study was carried out on 158 unrelated families, represented by 229 patients with severe HA (<1% FVIII) ascertained from Rio Grande do Sul’s centers of hemotherapy (Hemocentro-RS) that freely accepted to participate in the investigation. The patients were genotyped for the two inversions, and their inhibitor levels tested in 136 families (168 patients). Results: Intronn 1 and 22 inversion frequencies were approximately 4% and 45%, in agreement with those reported for other world populations. No statistically significant association between the occurrence of inhibitors and the presence of these inversions in the patients was found. Other possible risk factors as the type of treatment, ethnic group, patients' age, administered FVIII dose, duration of treatment and the presence of chronic viral infections were also studied. When separately analyzed, duration of FVIII, treatment, cryoprecipitate use, the factor dose and the patients' age are associated with inhibitor development, but when analyzed together in a model of inhibitors formation prediction the model yields non-significant results. Conclusions: This study is a first approximation to this complex problem; the continuation of the research, now involving also specific factors of the patient’s immune system, could furnish more conclusive data.

Há evidência que transtornos psiquiátricos como a Esquizofrenia estão associados com a desregulação da neuroplasticidade devido às alterações das neurotrofinas. NT3 é uma importante neurotrofina no sistema nervoso central e tem funções biológicas chaves como a promoção da sobrevivência, diferenciação e plasticidade neuronal. NT3 tem um papel central no desenvolvimento neuronal precoce; aumentando a sobrevivência de neurônios dopaminérgicos, sugerindo assim possível envolvimento na fisiopatologia de transtornos neuropsiquiátricos relacionados à dopamina, como é o caso da Esquizofrenia. Variações no gene NT3 aumentam o risco de Esquizofrenia. Três grupos de pacientes Esquizofrênicos diagnosticados pelo DSM IV, cronicamente medicados em tratamento com clozapina (n = 12), haloperidol (n = 12), risperidona (n = 12) e 10 controles saudáveis, tiveram coletados 5 ml de sangue por venopuntura. Níveis séricos de NT3 foram medidos usando sandwich-ELISA e foram significativamente menores em pacientes Esquizofrênicos (p < 0.005) quando comparados com os controles. Este resultado sugere que este sistema sinalizador da NT3 pode ter um papel na fisiopatologia da Esquizofrenia e estar relacionado ao curso da doença ou à variáveis de tratamento. Estudos longitudinais são necessários para esclarecer se os baixos níveis séricos de NT3 estão presentes desde os pródromos e/ou início da doença, ou se apenas é uma variação decorrente do curso da Esquizofrenia. Com este tipo de estudo no futuro, saberemos se há potencial para a utilização da NT3 como biomarcador na Esquizofrenia.

Introdução: O transtorno do humor bipolar (THB) tem sido associado cada vez mais com anormalidades da neuroplasticidade, e estudos têm demonstrado que o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor - BDNF) desempenha um papel na patofisiologia dos transtornos do humor. Estudos com pacientes não medicados comparados aos medicados são necessários para avaliar o papel da medicação nos níveis séricos do BDNF. Objetivo: Avaliar os níveis de BDNF em pacientes bipolares não medicados e compará-los com pacientes bipolares medicados e ambos com controles sadios. Metodologia: Para avaliarmos as possíveis alterações dos níveis de BDNF, foi coletado sangue de vinte e dois pacientes bipolares tipo I maníacos ou depressivos não medicados e 22 pacientes bipolares tipo I medicados, comparados com 22 controles sadios, pareados por sexo e idade. Os pacientes foram avaliados usando SCID-I, YMRS e HDRS. Os pacientes não medicados não estavam recebendo medicação há pelo menos duas semanas. Os níveis séricos do BDNF foram medidos por "ELISA sanduíche". Resultados: Níveis séricos de BDNF em pacientes bipolares medicados e não medicados estavam diminuídos quando comparados com controles (0,2±0.09; 0,29±0.19 e 0,40±0.12, respectivamente, p<0.001 para não medicados/medicados vs. controles). O BDNF não diferiu entre pacientes bipolares medicados e não medicados. Quando analisados de acordo com o estado de humor, os níveis séricos de BDNF foram mais baixos em pacientes bipolares durante ambos os episódios (maníaco e depressivo), quando comparados com controles sem a doença (0.28±0.11, 0.22±0.17 e 0.40±0.12, respectivamente, p<0.001 para pacientes bipolares vs. controles) Conclusões: Os resultados sugerem que a diminuição dos níveis séricos de BDNF podem estar associados com a patofisiologia dos sintomas no THB. Os níveis séricos do BDNF não diferiram entre os pacientes bipolares medicados e não medicados.

Submitted by Hiolanda Rêgo (hiolandarego@gmail.com) on 2017-03-06T14:26:10Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_Med_ Mariana Costa de Santana.pdf: 2920664 bytes, checksum: 25f8658a3ca18733bac8d899c6a2118d (MD5) / Approved for entry into archive by Delba Rosa (delba@ufba.br) on 2017-06-28T11:39:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação_Med_ Mariana Costa de Santana.pdf: 2920664 bytes, checksum: 25f8658a3ca18733bac8d899c6a2118d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-28T11:39:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação_Med_ Mariana Costa de Santana.pdf: 2920664 bytes, checksum: 25f8658a3ca18733bac8d899c6a2118d (MD5) / Introdução: sepse é definida como síndrome da resposta inflamatória sistêmica associada à infecção, sendo a maior causa de óbito na faixa etária pediátrica. Febre é o principal sintoma relacionado à infecção e a queixa mais comumente relatada em emergências pediátricas. Estudos epidemiológicos sobre sepse pediátrica são escassos em países em desenvolvimento, embora importantes para a compreensão da realidade desta doença nessas regiões. Objetivo: descrever e comparar a frequência de agentes etiológicos e topografia dos focos iniciais de infecção em pacientes com e sem sepse, identificar fatores de risco e avaliar desfechos. Metodologia: estudo de coorte retrospectiva. Prontuários médicos de pacientes admitidos com febre no Serviço de Emergência Pediátrica da Universidade Federal da Bahia foram analisados, usando uma base de dados informatizada. Dados clínicos e demográficos da admissão e evolução foram registrados em formulários padronizados, sem conhecimento da classificação de ter ou não sepse, dada pelos médicos assistentes. Um projeto paralelo de investigação de pneumonias forneceu testes laboratoriais para investigação de etiologia de infecções respiratórias. Os critérios de Goldstein e cols. de 2005 foram usados para classificar os pacientes em “com” e “sem” sepse. Resultados: no total, dos 254 pacientes elegíveis, 120 (47%) tinham e 134 (53%) não tinham sepse. A mediana (IQR) de idade foi 1,7 anos (0,8-3,9 [mínimo19 dias, máximo 12,6 anos]) e 153 (60%) eram meninos. Pacientes com sepse eram mais velhos (2,8 [1,1-1,3] vs. 1,3 [0.6-2.9] anos; p<0,0001) e tiveram doença falciforme mais frequentemente (7,6% vs. 0.8%; p=0.007). Através de regressão logística múltipla, idade (OR[95%IC]: 1,2 [1,1-1,3]) e doença falciforme (OR[95%IC]: 8,8 [1,1-71,2]) foram independentemente associados a sepse. Os focos mais frequentes foram pneumonia (46%), diarreia (20%) e celulite/adenite (13%). A frequência desses focos não diferiu quando pacientes com e sem sepse foram comparados. Etiologia foi estabelecida em 57 (22,4%) pacientes, 32 (26,7%) e 25 (18,7%) com e sem sepse respectivamente (p=0.1). Infecção por Staphylococus aureus foi detectada em 4 (3,3%) dos pacientes com sepse, enquanto nenhum (0%) dos pacientes sem sepse teve essa infecção (p=0,049). Quatro (3,4%) pacientes morreram no grupo com sepse, enquanto nenhum morreu no outro subgrupo (p=0,048). Conclusão: crianças com sepse apresentaram diferenças em idade, comorbidade (doença falciforme) e frequência de infecção por S. aureus e tiveram maior probabilidade de morrer.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro Tecnológico. Programa de Pós-Graduação em Engenharia Elétrica / Made available in DSpace on 2012-10-22T08:43:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 236835.pdf: 3768516 bytes, checksum: 721dcc906ced1b6584290afc0331afc5 (MD5) / O trabalho descreve o estudo, projeto e implementação de um conversor CA-CC de estágio único com correção do fator de potência, baseado na estrutura charge-pump voltage source, destinado para aplicações com potências entre 100 e 600 W, podendo ser utilizado como fonte de alimentação em diversos equipamentos eletrônicos. Esta estrutura visa obter fator de potência unitário e rendimento elevado, mostrando-se como uma solução alternativa às estruturas de dois estágios, bastante conhecidas, porém com custo elevado para esta faixa de potência, e aos filtros passivos, volumosos e pesados. Para facilitar a análise, a estrutura foi dividida nos dois estágios que a compõe. Cada estágio foi estudado separadamente, sempre tomando os devidos cuidados com as implicações de se interligar os dois. Para cada estágio são apresentados: princípio de funcionamento e equacionamento. Apresenta-se a metodologia de projeto para o cálculo dos componentes conforme especificações. Simulações numéricas e implementação prática do protótipo em laboratório também são apresentadas e discutidas, a fim de validar os estudos realizados.

DANTAS, T. S. Estudo da correlação entre a imuno-expressão de tnf- α, nf-кb, cox-2, e ki67 com fatores prognósticos em carcinomas orais. 2017. 72 f. Dissertação (Mestrado em Odontologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-03-15T16:26:17Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_tsdantas.pdf: 2194298 bytes, checksum: c69c6ef0f0ff871d7795330c0eed3fdb (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-03-15T16:26:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_tsdantas.pdf: 2194298 bytes, checksum: c69c6ef0f0ff871d7795330c0eed3fdb (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-15T16:26:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_tsdantas.pdf: 2194298 bytes, checksum: c69c6ef0f0ff871d7795330c0eed3fdb (MD5) Previous issue date: 2017-02-13 / Cancer is a disease of great concern due to its high incidence and high mortality and is currently considered the second largest cause of death in the world. In the oral cavity, squamous cell carcinoma is the most prevalent malignant neoplasm. The treatment of this tumor is directly related to its staging, but, every day, the research focuses on the discovery of biomarkers that may help in the determination of the prognosis for this neoplasia. Therefore, this study proposes to evaluate the immunoexpression of important inflammatory markers, as well as nuclear transcription protein and cell proliferation marker, correlating them with prognostic factors in oral carcinomas. A retrospective study was carried out with patients with squamous cell carcinomas in the mouth from 2011 to 2016, in which the medical records were collected for the collection of socio-demographic and clinical-pathological data, as well as the use of the surgical pieces of the same for Immunohistochemistry, through TMA for inflammatory markers (TNF-α and COX-2), transcription (NF-κB) and cell proliferation (Ki67). Immuno-tagging was evaluated qualitatively and quantitatively using ImageJ software, and data were correlated with prognostic factors and patient survival, obtained by the difference between the date of death and the date of initiation of the treatment, expressed in Months. It was observed that the negative and weak TNF-α immunoexpression in primary tumor influenced, improving the survival of patients and that this marker is positively associated with a moderate and intense expression of the other markers studied in both primary tumor and In perilesional tissue and lymph node metastasis. Although COX-2, NF-κB and Ki67 do not show any relationship to improvement or worsening of survival. / O câncer representa uma doença de grande preocupação devido à sua alta incidência e elevada mortalidade, sendo, atualmente, considerado como a segunda maior causa de morte no mundo. Na cavidade oral, o carcinoma de células escamosas é a neoplasia maligna de maior prevalência. O tratamento desse tumor está diretamente relacionado ao seu estadiamento, porém, a cada dia, as pesquisas focam na descoberta de biomarcadores que possam auxiliar na determinação do prognóstico para essa neoplasia. Portanto, este estudo propõe avaliar a imuno-expressão de importantes marcadores inflamatórios, assim como a proteína de transcrição nuclear e marcador de proliferação celular, correlacionando-os com fatores prognósticos nos carcinomas de boca. Para isso, foi realizado um estudo retrospectivo com pacientes com Carcinomas de Células Escamosas em boca, no período de 2011 a 2016, no qual foram avaliados os prontuários para coleta de dados sociodemográficos e clínico-patológicos, além da utilização das peças cirúrgicas dos mesmos para realização de imuno-histoquímica, por meio de TMA para marcadores inflamatórios (TNF-α e COX-2), de transcrição (NF-кB) e proliferação celular (Ki67). A imuno-marcação foi avaliada de maneira qualitativa e quantitativa através do software ImageJ, e os dados foram correlacionados com os fatores prognósticos e sobrevida dos pacientes, obtida através da diferença entre a data de óbito e a data do início do tratamento realizado, expressa em meses. Observou-se que a imuno-expressão negativa e fraca de TNF-α em tumor primário influenciou, melhorando a sobrevida dos pacientes e que este marcador está associado positivamente de maneira significativa, à expressão moderada e intensa dos outros marcadores estudados tanto em tumor primário como em tecido perilesional e metástase linfonodal. Apesar de COX-2, NF-кB e Ki67 não apresentarem, separadamente, relação com a melhora ou piora da sobrevida.

SOUSA, C. N. S. Efeitos comportamentais e neuroquímicos de ácido alfa-lipóico e desvenlafaxina em modelo animal de depressão induzido por corticosterona. 2015. 95 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-27T15:38:27Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_cnssousa.pdf: 2402692 bytes, checksum: 530ccb7569d6c03057492095d795edcd (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-27T15:38:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_cnssousa.pdf: 2402692 bytes, checksum: 530ccb7569d6c03057492095d795edcd (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-27T15:38:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_cnssousa.pdf: 2402692 bytes, checksum: 530ccb7569d6c03057492095d795edcd (MD5) Previous issue date: 2015-06-25 / Depression is a serious and disabling psychiatric disorder that affects people of all socioeconomic classes, ethnicities and ages. Recent studies have suggested a possible involvement of oxidative stress in the pathogenesis of depression and substances with antioxidant potential may be used to treat this disorder. Based on this assumption, the present study investigated the behavioral and neurochemical effects of repeated administration of α-lipoic acid (ALA), alone or associated with desvelafaxine (DVS), in depression model induced by chronic administration of corticosterone (CORT). Swiss female mice (25-30g) were used and these were given subcutaneously, vehicle or CORT 20 mg/kg for 14 days. From 15th to 21st day of treatment, different animals received DVS 10 or 20 mg/kg, ALA 100 or 200 mg/kg or combinations DVS10 + ALA100, DVS20 + ALA100, DVS10 + ALA200 or DVS20 + ALA200. One hour after last administration, animals were subjected to object recognition tests, Y-maze, social interaction and sucrose preference. Twenty-four hours later, animals were decapitated and the brain areas prefrontal cortex (PFC), hippocampus (HC) and striatum (ST) were dissected to measure the levels of Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). The results showed that treatment with CORT for 21 days caused cognitive impairment, deficit in social interaction and anhedonia-like behavior in animals. In object recognition test, ALA200 and associations of DVS10 with both doses of ALA reversed deficits in short term memory, while DVS20 and associations of ALA200 with both doses of DVS reversed deficits in long-term memory. Already in the Y-maze test, ALA200 and associations of DVS20 with both doses of ALA reversed the deficits caused by CORT in the working memory of the animals. Talking about social interaction, only ALA at both doses was able to reverse the effects of CORT on this behavior. In contrast, treatment with both drugs in monotherapy or associated were effective in improving anhedonia-like behavior when compared with the CORT group. DVS10 alone reversed CORT-induced decrease in BDNF in all brain areas studied. ALA200 achieved this effect in the HC and ST. ALA200 associated to DVS reversed CORT-induced alterations and even, in some cases, increased levels of BDNF when compared to vehicle-treated animals in HC and ST. In compiling, these data show that combination of DVS and ALA proves to be more effective than drug therapy alone. Furthermore, these findings provide subsidies antioxidants for use in the treatment of depressive disorders and support studies that suggest the antidepressant effect of ALA. Coupled to this, our results are apparently promising since combination of conventional therapy with natural antioxidant ALA may possibly reduce the dose of DVS and consequently the side effects of the therapy. / A depressão é um transtorno psiquiátrico grave e incapacitante que atinge pessoas de todas as classes socioeconômicas, etnias e idades. Estudos recentes têm sugerido um possível envolvimento do estresse oxidativo na patogênese da depressão e que substâncias com potencial antioxidante podem ser utilizadas no tratamento desse transtorno. Baseado neste pressuposto, o presente estudo investigou os efeitos comportamentais e neuroquímicos da administração repetida de Ácido α-Lipóico (ALA), sozinho ou associado à Desvenlafaxina (DVS), no modelo de depressão induzido pela administração crônica de Corticosterona (CORT). Foram utilizados camundongos Swiss fêmeas (25-30g) e estes receberam, por via subcutânea, veículo ou CORT 20 mg/kg durante 21 dias. Outros grupos receberam veículo ou CORT durante 14 dias e, do 15º ao 21º dia de tratamento, DVS 10 ou 20 mg/kg, ALA 100 ou 200 mg/kg, ou as combinações DVS10 + ALA100, DVS20 + ALA100, DVS10 + ALA200 ou DVS20 + ALA200. Uma hora após a última administração, os animais foram submetidos aos testes de reconhecimento de objetos, labirinto em Y, interação social e preferência por sacarose. Vinte e quatro horas depois os animais foram decapitados e as áreas cerebrais córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e corpo estriado (CE) foram dissecadas para mensuração dos níveis de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF). Os resultados obtidos mostraram que o tratamento com CORT durante 21 dias causou déficit cognitivo, comprometimento na interação social e comportamento do tipo-anedonia nos animais. No teste de reconhecimento de objetos ALA na maior dose, assim como as associações de DVS10 com ambas as doses de ALA reverteram os déficits na memória de curta duração, enquanto DVS20 e as associações de ALA200 com ambas as doses de DVS reverteram os déficits na memória de longa duração. Já no teste de labirinto em Y, ALA200 e as associações DVS20 com ambas as doses de ALA reverteram os déficits causados por CORT na memória operacional dos animais. No que diz respeito a interação social, apenas ALA em ambas as doses foi capaz de reverter os efeitos de CORT sobre este comportamento. Já no teste de preferência por sacarose, tanto o tratamento com as drogas em monoterapia quanto associadas foram eficazes em melhorar o comportamento do tipo-anedonia quando comparados com o grupo CORT. DVS10 sozinho reverteu o déficit de neurotrofinas induzido por CORT em todas as áreas cerebrais estudadas, enquanto ALA200 causou este efeito no HC e CE. Além disso, ALA200 associado com DVS reverteu as alterações induzidas por CORT e até mesmo, em alguns casos, este aumento foi significativo quando comparado com o grupo veículo em HC e CE. Em compilação esses dados evidenciam que a associação de DVS e ALA mostra-se mais eficaz que a terapia com fármacos isolados. Além disso, esses achados fornecem subsídios aos antioxidantes para serem utilizados no tratamento de transtornos depressivos e reforçam os estudos que sugerem o efeito antidepressivo de ALA. Atrelado a isso, nossos resultados são aparentemente promissores já que a terapia associada ao antioxidante natural ALA pode possivelmente reduzir a dose de DVS e, consequentemente, os efeitos colaterais da terapia.

VASCONCELOS, A. S. Efeito antidepressivo da riparina III em camundongos submetidos ao modelo de estresse induzido pela administração de corticosterona. 2015. 94 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-11-10T11:57:24Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_asvasconcelos.pdf: 2025673 bytes, checksum: 08babc26e5c706d0af302b1745f0bfce (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-11-10T11:57:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_asvasconcelos.pdf: 2025673 bytes, checksum: 08babc26e5c706d0af302b1745f0bfce (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-10T11:57:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_asvasconcelos.pdf: 2025673 bytes, checksum: 08babc26e5c706d0af302b1745f0bfce (MD5) Previous issue date: 2015-05-21 / Major depression is a common disorder of severe mood swings, chronic and recurrent. It’s believed that the etiology resulting from abnormalities which interact with environmental and genetic factors, and environmental stress main factor described. The riparina III (Rip III), isolated from the green fruit of Aniba riparia is a bioactive compound that has had action on the central nervous system, with anxiolytic and antidepressant activity. Therefore, the objective of this study is to investigate the antidepressant potential of Rip III in mice subjected to stress model induced by the administration of corticosterone (Cort) in preventing and reversing protocols. Swiss female mice were used. To assess the reversal, each animal received a subcutaneous injection (sc) Cort 20mg / kg or vehicle for 22 days. From the 14th day of treatment onwards, the animals received oral administration respectively vehicle, Rip III or fluvoxamine (Flu) for eight days. Behavioral tests were recorded on 14, 15, 21 and 22 days of treatment. The preventive treatment occurred in a 14-day interval and the final behavioral tests were performed. Then the animals were sacrificed and dissected hippocampal BDNF and dosage. The results showed that it was possible to induce depression with corticosterone and Rip III and Flu were able to reverse and prevent behavioral changes in the forced swimming test, tail suspension, anhedonia, plus maze, open field, social interaction and, only in reverse memory test and prepulso inhibition without changing locomotor activity. Further, restored BDNF levels in the hippocampus. Therefore, this study also has shown that Rip III is an effective drug in reversing and preventing this model. Thus, this study opens the possibility for continuity in order to elucidate the pathways with which it is involved, contributing as another possible drug with potential for use in treating depression. / Depressão maior é um transtorno de humor grave, comum, crônico e recorrente. Acredita-se que sua etiologia seja resultado de anormalidades que interagem com fatores genéticos e ambientais, sendo o estresse o principal fator ambiental descrito. A riparina III (Rip III), isolada do fruto verde de Aniba riparia, é uma um composto bioativo que já apresentou ação sobre o sistema nervoso central, com atividade ansiolítica e antidepressiva. Portanto, o objetivo do presente trabalho é investigar o potencial antidepressivo da Rip III em camundongos submetidos ao modelo de estresse induzido pela administração de corticosterona (Cort) em protocolos de prevenção e reversão. Foram utilizados camundongos swiss, fêmeas. Para avaliar a reversão, cada animal recebeu uma injeção subcutânea (SC) de Cort 20mg/kg, ou de veículo, durante 22 (vinte e dois) dias. A partir do 14º dia de tratamento em diante, os animais receberam respectivamente a administração oral de veículo, Rip III ou fluvoxamina (Flu), durante oito dias. Testes comportamentais foram registrados nos dias 14, 15, 21 e 22 de tratamento. O tratamento de prevenção ocorreu num intervalo de 14 (quatorze) dias e, ao final, testes comportamentais foram realizados. Em seguida, os animais foram sacrificados para dissecação do hipocampo e dosagem de BDNF (Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro) . Os resultados mostraram que foi possível induzir depressão com corticosterona e que Rip III e Flu foram capazes de reverter bem como de prevenir as alterações comportamentais nos testes de nado forçado, suspensão da cauda, anedonia, plus maze, campo aberto, interação social, contudo, no teste de memória e inibição pré-pulso, foram capazes de somente reverter as modificações, sem alterar a atividade locomotora. Além disso, a administração dessas drogas restaurou níveis de BDNF no hipocampo. Portanto, este trabalho permitiu inferir que a Rip III é uma droga eficaz na reversão e prevenção nesse modelo. Dessa forma, este estudo abre perspectivas para continuidade, no sentido de elucidar as vias com as quais ela está envolvida, contribuindo como mais uma possível droga com potencial para ser utilizada no tratamento da depressão.