Estudos de polimorfismos podem auxiliar na detecção de pessoas com maior risco de desenvolver câncer, caracterização de evolução diferenciada e resposta distinta ao tratamento quimioterápico ou radioterápico. O conhecimento de como estão distribuídas as frequências genotípicas é relevante quando se estuda uma população específica. Neste trabalho foi analisado os polimorfismos da enzima metilenotetrahidrofolatoredutase (MTHFR) em pacientes com Câncer Colorretal (CCR). A MTHFR tem papel importante no metabolismo do folato, metilação e síntese do DNA. A metilação do DNA desempenha um papel crítico no controle da atividade gênica. As vias de metilação e variações do gene MTHFR podem afetar o desenvolvimento do câncer e prognósticos de doenças, com isso seus efeitos precisam ser monitorados de perto no tratamento do câncer. Os genótipos variantes dos polimorfismos MTHFR677 C >T e MTHFR1298 A>C do gene da MTHFR estão associados à diminuição importante da atividade desta enzima. Este trabalho teve como objetivo verificar a frequência dos polimorfismos MTFR (677C > T e 1298A > C) em pacientes com adenocarcinomacolorretal e analisar estas frequências com os dados clinicopatológicos, incluindo-se: sexo, idade, localização tumoral, tipo histológico, antecedentes de tabagismo e alcoolismo e sobrevida dos pacientes. Duzentos e vinte cinco pacientes com o diagnóstico de adenocarcinomacolorretal, histologicamente confirmado, admitidos no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo formam o grupo caso. Utilizou-se a análise do PCR em Tempo Real para determinar os genótipos os polimorfismos através dos ensaios TaqMan ® SNP GenotypingAssay. Os resultados encontrados foram associados aos dados epidemiológicos e clinicopatológicos dos pacientes. As populações estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Determinaram-se as frequências dos polimorfismos MTFR (677C > T e 1298A > C) em pacientes com adenocarcinomacolorretal onde foram levantadas e agrupadas por genótipos assim como a significância. Na análise das razões de risco de óbito por CCR na presença dos genótipos estudados não foram encontrada associações estatisticamente significativas. A curva de sobrevida comparando os genótipos no teste de Long Rank para os SNPs MTHFR 677C > T e 1298A > C não mostraram diferenças significativas na sobrevida global para pacientes com CCR. Conclui-se que as frequências dos polimorfismos MTFR (677C > T e 1298A > C) em pacientes com adenocarcinoma colorretal foram levantadas e metade dos indivíduos apresentaram frequências genotípicas de homozigotos selvagens nos dois polimorfismos estudados (CC e AA), após as associações dos polimorfismos mencionados com os dados clinicopatológicos, sexo, idade, localização tumoral, tipo histológico, antecedentes de tabagismo e alcoolismo e sobrevida não houve associações estatisticamente significativas / Polymorphism studies may help to detect people at higher risk of developing cancer, characterization of differentiated evolution, distinct response to chemotherapeutic or radiotherapeutic treatment, knowledge of how genotype frequencies are distributed becomes necessary for any work with a specific population. In this work, the polymorphisms of the enzyme methylenetetrahydrofolatoreductase (MTHFR) were analyzed in patients with Colorectal Cancer (CRC). MTHFR plays an important role in folate metabolism, methylation and DNA synthesis. DNA methylation plays a critical role in the control of gene activity. Methylation pathways and variations of the MTHFR gene may affect the development of cancer and prognosis of diseases, so their effects need to be closely monitored in the treatment of cancer. The variant genotypes of the MTHFR677 C > T and MTHFR1298 A > C polymorphisms of the MTHFR gene are associated with a significant decrease in the activity of this enzyme. The aim of this study was to verify the frequency of MTFR polymorphisms (677C > T and 1298A > C) in patients with adenocarcinomes and to analyze these frequencies with clinicopathological data, including: sex, age, tumor location, histological type, history of smoking and alcoholism and patient survival. Two hundred and twenty five patients with the diagnosis of histologically confirmed adenocarcinomes were admitted to the Hospital das Clínicas of the Faculty of Medicine of the University of São Paulo, forming the case group. Real-time PCR analysis was used to determine the genotype polymorphisms through the TaqMan ® SNP Genotyping Assay assays. The results were associated with the epidemiological and clinicopathological data of the patients. The populations are in Hardy-Weinberg equilibrium. The frequencies of the MTFR polymorphisms (677C > T and 1298A > C) were determined in patients with adenocarcinoma-choroid where they were raised and grouped by genotypes as well as significance. The analysis of death risk ratios by RCC in the presence of the studied genotypes, there was no statistically significant associations were found. The survival curve comparing the genotypes in the Long Rank test for MTHFR 677C > T and 1298A > C SNPs did not show significant differences in overall survival for CRC patients. It was concluded that the frequencies of MTFR polymorphisms (677C > T and 1298A > C) in patients with colorectal adenocarcinoma were raised and half of the individuals presented genotype frequencies of wild homozygotes in the two polymorphisms studied (CC and AA), after associations of polymorphisms mentioned, there was no statistically significant association between these polymorphisms and the variables studied: sex, age, tumor location, histological type, history of smoking and alcoholism and survival

Os polimorfismos do gene da paraoxonase 1 (PON1) estão relacionados ao metabolismo lipídico conferindo efeito marginal e modesto nas concentrações séricas das lipropoteínas e sobre o risco de desenvolvimento de doença arterial coronária (DAC). O objetivo primário deste estudo é avaliar se há associação entre os polimorfismos da PON1: R192Q- rs662, R160G: rs13306698, Leu55Met: rs854560, Promoter_161: rs705381 e rs3917464 e eventos cardiovasculares em 5 anos numa sub-população com DAC estável do estudo MASS II (Medical, Angioplasty or Surgery Study II). Como objetivos secundários, investigamos a influência destes polimorfismos nas concentrações lipídicas iniciais e após 5 anos de acompanhamento, e também a sua relação com os desfechos cardiovasculares combinados no grupo randomizado para tratamento clínico exclusivo. Foram randomizados 611 pacientes para o MASS II. A população alvo deste estudo foi constituída por 518 pacientes que tiveram material genético coletado (MASS II Genético). Os polimorfismos avaliados, apesar de estarem associados ao metabolismo do HDL-c, apresentaram baixa associação com os níveis lipídicos e com o seu comportamento ao longo de 5 anos. Houve diferença nas concentrações médias de HDL-c entre os genótipos do Promoter_161, o alelo T associado a concentrações mais baixas de HDL-c (p=0,0369). Análise univariada mostrou que houve associação entre o raro alelo G do polimorfismo R160G (5 pacientes) e aumento da mortalidade, porém quando incluído no modelo ajustado por regressão logística multivariada não se mostrou preditor independente de óbito nesta população. Na análise do grupo randomizado para o tratamento médico, o polimorfismo R192Q está associado de forma independente ao novo infarto agudo do miocárdio, óbito, e eventos combinados. Genótipo GG aumentou o risco de óbito em 7,69 vezes (IC: 1.65- 35.76) e de IAM em 6,58 vezes (IC: 1.39- 30.46) quando comparado ao genótipo AA. Alelo A estava independentemente associado a ocorrência de eventos cardiovasculares combinados com um OR de 3,03 (IC: 1.29- 7.07). Em conclusão, o nosso estudo mostrou associação do alelo G na posição R160G com risco aumentado de óbito em pacientes com DAC estável. Em pacientes mantidos no tratamento clínico a posição R192Q está associada ao maior risco de óbito, IAM e eventos cardiovasculares combinados. / Paraoxonase 1 (PON1) gene polymorphisms have a known relation with lipid metabolism, conferring a marginal and modest effect on serum lipoprotein concentrations and also on development of coronary artery disease (CAD). The primary objective of this study is to investigate the association between PON1 polymorphisms: R192Q- rs662, R160G: rs13306698, Leu55Met: rs854560, Promoter_161: rs705381, and rs3917464 and 5-year follow-up cardiovascular events in a subpopulation with stable CAD from MASS II (Medical, Angioplasty or Surgery Study II). Secondary objectives will be to evaluate the influence of these polymorphisms on baseline and 5-year follow-up lipid concentrations and also its association with combined cardiovascular events in the MASS II group randomized for medical treatment. MASS II had 611 patients randomized. Target population comprises 518 patients who had genetic material sampled. Even though the polymorphisms were linked to HDL-c metabolism, there was a low association with lipid levels and changes over the 5-year follow-up. HDL-c mean concentrations were different in the Promoter_161 genotypes, T-allele was associated with lower levels (p=0.0369). Univariate analysis showed association between the rare G-allele of polymorphism R160G (5 patients) and increased mortality, but when adjusted in the multivariate logistic regression model this variable was not independent predictor of mortality in this population. In the medical treatment group, r192Q is associated with new myocardium infarction (MI), combined events and death. When compared to AA genotype, GG genotype increased the risk of death by 7.69 (CI: 1.65- 35.76) and of MI by 6.58 (CI: 1.39- 30.46). A-allele is independently associated with combined cardiovascular events with a OR of 3.03 (CI: 1.29- 7.07). In conclusion, this study showed association between G-allele on R160G position with increased mortality in patients with stable CAD. R192Q polymorphism is associated with higher risk of death, MI and combined cardiovascular events in patients treated medically.

Introdução: A DCh (doença de Chagas) é uma doença negligenciada, com evolução para formas graves em 30% dos casos. No passado, era restrita à América Latina, entretanto, nas últimas décadas, o fenômeno migratório modificou o perfil epidemiológico, globalizando a doença. Inegáveis avanços aconteceram no Brasil, nas últimas décadas, mesmo assim, restam aproximadamente 3 milhões de pacientes. Desigualdades regionais são encontradas, com indicadores desfavoráveis na região Nordeste, relacionados não só ao predomínio de casos em crianças, identificados por avaliação sorológica, mas também pelo número de mortes relacionado à doença. Na fase crônica, amplo espectro de apresentações pode ser encontrado, variando desde a forma indeterminada, com favorável evolução, até pacientes com grave envolvimento cardíaco e alta mortalidade. Diante da apresentação heterogênea, a predição do risco de evolução e morte na DCH continua sendo um grande desafio. Maior ainda é a identificação de fatores determinantes, sobretudo do tipo de acometimento cardíaco. Assim, é possível que marcadores genéticos possam contribuir efetivamente, nesse cenário. O valor dos polimorfismos nos genes do fator de necrose tumoral (TNF) e da enzima conversora da angiotensina (ECA) na doença de Chagas é controverso. Objetivo: avaliar se os polimorfismos da I/D da ECA e do TNF-308 são marcadores de risco para a ocorrência de Insuficiência cardíaca na cardiopatia chagásica crônica (CCC), em população do Nordeste brasileiro. Material e métodos: realizado estudo tipo caso-controle. Foram analisados 201 pacientes portadores de T. cruzi + classificados em estágios, de acordo com a Diretriz Latino Americana para Cardiopatia Chagásica - Sociedade Brasileira de Cardiologia. Foram incluídos 99 pacientes em estágio C com presença de disfunção ventricular, definida por fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor que 50% e sintomas prévios ou atuais de IC e 102 em estágio A, pacientes assintomáticos, com eletrocardiograma e ecocardiograma normais. Foram excluídos portadores de manifestação digestiva. Analisaram-se os polimorfismos da I/D da ECA e do TNF-308. Resultados: o perfil geral da população estudada apresenta pacientes naturais de estados do Nordeste brasileiro, com 81,1% do estado de Pernambuco, com baixos indicadores de escolaridade (frequência à escola de até 4 anos: 52,7% e renda familiar de até 1 salário mínimo: 64,7%). Há predominância feminina (64%), com igualdade entre grupos (p=0,3). Idade média de 55 anos, sendo mais jovens no estágio A (idade média: 51 anos) (p=0,001). A hipertensão arterial sistêmica esteve presente em 40% da população, com discreto predomínio entre pacientes do estágio C (p=0,05), e a Diabetes esteve presente em 8%, sem diferença entre os grupos (p=0,5). A fração de ejeção do ventrículo esquerdo média do estágio C foi 38±9% e de 67±5% no estágio A. Na avaliação de associação entre os genótipos dos polimorfismos TNF-308 e I/D do gene da ECA e as distintas formas clínicas na DCh foi encontrada associação entre o genótipo II no polimorfismo da ECA e a permanência no estágio A. O padrão não permaneceu quando a avaliação do OR foi ajustada para sexo, idade e uso de benznidazol e também no estudo por alelos, evidenciando ausência de associação entre todos os polimorfismos estudados. Conclusão: os polimorfismos TNF-308 e I/D do gene da ECA pesquisados não se constituíram em marcadores de risco para o desenvolvimento de CCC grave / Intoduction: Chagas disease (CD) is a neglected disease, with progression to severe forms in 30% of cases. In the past, it was restricted to Latin America. However, in recent decades, the phenomenon of migration has led to its epidemiological profile having changed and the disease is now a global one. Despite undeniable advances having taken place in Brazil in recent decades, there remain close to 3 million cases. Regional inequalities are found including unfavorable indicators in the Northeast which are not only about the predominance of cases in children, identified by serological evaluation, but also the number of deaths related to CD. In the chronic phase, a broad spectrum of presentations can be found, ranging from the indeterminate form, with favorable evolution, to patients with severe cardiac involvement and high mortality. Given the heterogeneous presentation, predictions on the risk of progression and death due to CD remain very challenging. Greater still is the identification of their determining factors, particularly as to the type of cardiac involvement. Thus, it is possible that genetic markers may contribute effectively, given this situation. The value of polymorphisms in the genes of the tumor necrosis factor (TNF), and of the angiotensin converting enzyme (ACE) in Chagas\' disease is controversial. Objective: To assess whether the I/D polymorphisms of ACE and TNF-308 are risk factors for the occurrence of heart failure (HF) in chronic Chagas cardiomyopathy (CCC), in the population of Northeast Brazil. Materials and methods: A case-control study was conducted. 201 patients with T. cruzi + classified in stages, in accordance with the Latin American guideline for Chagas cardiopathy - Brazilian Society of Cardiology, were analyzed. These included 99 patients in stage C (presence of ventricular dysfunction (defined as the ejection fraction of the left ventricle being less than 50%) and previous or current symptoms of HF and 102 patients in stage A (asymptomatic patients) whose electrocardiograms and echocardiograms were normal. Those with digestive manifestation were excluded. The I/D polymorphisms of ACE and TNF-308 were analyzed. Results: The general profile of the population studied presents patients from states in the Northeast of Brazil of whom 81.6% are from the State of Pernambuco, and whose education indicators are low (4 years of elementary schooling: 52.7%) and whose family income is up to 1 minimum wage: 64.7%. Females predominate (64%), with equality between groups (p=0.3). Average age is 55 years and younger in Stage A (mean age: 51 years) (p=0.001). Systemic arterial hypertension was present in 40% of the population, with a slight predominance among patients in Stage C (p=0.05), and 8% had Diabetes, with no difference between groups (p=0.5). The mean ejection fraction of the left ventricular of Stage C patients was 38±9% and 67±5% in stage A patients. On evaluating the association between the genotypes of the I/D polymorphisms of TNF-308 and the ACE gene and the distinct clinical forms in CD, an association was found between genotype A in the polymorphism of ACE and permanence in Stage A. The pattern did not remain when the evaluation of OR was adjusted for sex, age and use of benznidazole, nor did it in the study by alleles, thus showing evidence of the absence of association between all of the polymorphisms studied. Conclusion: The TNF-308 polymorphisms and the I/D of the ACE gene surveyed were not found to be risk factors for the development of serious CCC

Introdução: O café é uma das bebidas mais consumidas no Brasil e no mundo Ocidental, o que explica o grande interesse por parte dos pesquisadores. Dentre as diversas substâncias presentes na composição química do café, destacam-se os polifenóis. Alguns estudos têm verificado os efeitos fisiológicos destas substâncias bioativas na saúde humana, nomeadamente nas doenças cardiovasculares. Contudo, os resultados são ainda conflitantes e inconclusivos. Objetivos: Estimar a prevalência do consumo de café e sua contribuição na ingestão de polifenóis; investigar a associação do café com fatores de risco cardiovascular, e analisar a interação entre as variações genéticas e o consumo de café nos níveis de pressão arterial (PA), em amostra representativa de adultos e idosos residentes no município de São Paulo. Métodos: Utilizaram-se dados procedentes do estudo transversal de base populacional ISA-Capital 2008 e do banco de dados de polifenóis Phenol-Explorer versão 3.5. Para o presente estudo, foram incluídos indivíduos com 20 anos ou mais, de ambos os sexos, residentes na área urbana do município de São Paulo. O consumo alimentar foi avaliado por meio de dois recordatórios de 24 horas e utilizou-se um questionário estruturado para obter informações socioeconômicas, demográficas e de estilo de vida. Aferiu-se a PA, realizaram-se medições antropométricas e coletaram-se amostras de sangue em jejum de 12 horas para as análises bioquímicas. Os analitos séricos avaliados foram: homocisteína, glicose em jejum, triacilgliceróis, colesterol total e frações plasmáticas (LDL-c e HDL-c). A genotipagem dos polimorfismos foi realizada utilizando a técnica PCR-alelo específico. Foram avaliados os polimorfismos envolvidos no metabolismo da cafeína, consumo de café e relacionados à PA. A partir de estudos de associação ampla do genoma (GWAS) previamente descritos na literatura, selecionaram-se os polimorfismos candidatos associados com a PA: CYP1A1/CYP1A2 (rs2470893), CYP1A1/CYP1A2 (rs2472297), CPLX3/ULK3 (rs6495122), MTHFR (rs17367504). Posteriormente, foi calculado um escore genético de risco (do inglês GRS) para a PA baseado nestes polimorfismos, o qual variou de zero a oito pontos, de acordo com o número de alelos de risco. As análises estatísticas foram efetuadas por modelos de regressão logística múltipla, no software STATA®, sendo considerado um nível de significância de 0,05. Resultados: Verificou-se que o consumo médio de café nos residentes no Município de São Paulo foi de aproximadamente 140 mL/dia, e que esta bebida contribuiu com 70,5 por cento da ingestão total de polifenóis. Após análises de regressão logística múltipla, encontrou-se uma associação inversa entre o consumo moderado de café e alguns dos fatores de risco cardiovascular (FRCV). Observou-se que, os indivíduos que consumiam diariamente de 1 a 3 xícaras de café, reduziram a chance de ter PA sistólica elevada (OR= 0,45; IC 95 por cento = 0,26-0,78); PA diastólica elevada (OR= 0,44; IC 95 por cento = 0,20-0,98) e concentrações plasmáticas elevadas de homocisteína (OR= 0,32; IC 95 por cento = 0,11-0,93), quando comparados aos indivíduos que tomavam menos de 1 xícara por dia. Além disso, constatou-se que o consumo de café pode interagir com a predisposição genética individual, influenciando a PA. Há medida que aumentou a pontuação no GRS, verificou-se uma maior chance dos indivíduos apresentarem níveis de PA elavada, principalmente naqueles com um alto consumo de café (superior a 3 xícaras por dia) (OR= 5,09; IC 95 por cento = 1,32-19,7). Conclusões: Este estudo sugere que a prevalência do consumo de café por indivíduos adultos e idosos residentes em São Paulo é alta, o que contribui para a maior parte da ingestão de polifenóis da alimentação. Por ser uma bebida rica nestes compostos bioativos, o seu consumo moderado, parece exercer um efeito protetor em FRCV, nomeadamente na regulação da PA elevada e nas concentrações plasmáticas de homocisteina. Além disso, verifica-se uma interação entre o consumo de café e os polimorfismos genéticos nos níveis de PA, sublinhando a importância de reduzir o seu consumo para doses inferiores a 3 xícaras diárias, nos indivíduos geneticamente predispostos a este fator de risco cardiovascular / Introduction: Coffee is one of the most consumed non-alcoholic beverages in Brazil and the Western world, which explains the great interest of the researchers. Among the various substances present in the coffee composition, polyphenols are noteworthy. Some studies have verified the physiological effects of these bioactive substances on human health, especially in cardiovascular diseases. However, the results are still conflicting and inconclusive. Objectives: To estimate the prevalence of coffee consumption and its contribution in the intake of polyphenols, to investigate the association of coffee consumption with cardiovascular risk factors, and to analyze the interaction between genetic polymorphisms and coffee in blood pressure (BP), in a representative sample of adult and older adults of the city of São Paulo. Methods: Data come from the cross-sectional population-based study ISA-Capital 2008 and the polyphenol database Phenol-Explorer version 3.5. For the present study, we included adults and older adultas, of both sexes, living in the urban area of the São Paulo city. Dietary intake was estimated by two 24-hour dietary recalls. Socioeconomic, demographic and lifestyle data were obtained through a structured questionnaire. Blood samples were collected after a 12-hour fasting for biochemical analysis and blood pressure (BP), weight, height were measured. The analytes analysed were plasma homocysteine, triglycerides, total cholesterol, and plasma fractions (HDL-c and LDL-c). Genotyping was performed using the PCR-allele-specific technique. Genetic polymorphisms involved in caffeine metabolism, coffee consumption and BP-related were identified. The following polymorphisms associated with BP [CYP1A1/CYP1A2 (rs2470893), CYP1A1/CYP1A2 (rs2472297), CPLX3/ULK3 (rs6495122), MTHFR (rs17367504)], were selected and obtained from the genome wide association studies (GWAS). Subsequently, a genetic risk score (GRS) for BP was calculated based on these polymorphisms, which ranged from zero to eight points, according to the number of risk alleles. All analyses were performed with Stata® and a p-value < 0.05 was considered statistically significant. Results: The coffee consumption mean in the residents of São Paulo city was approximately 140 mL/day, and this beverage contributed with 70.5 per cent of the total polyphenol intake. After multiple logistic regression analysis, an inverse association between moderate coffee consumption and some of the cardiovascular risk factors (CVRF) was observed. The individuals who drank 13 cups of coffee/day reduced the odds of elevated systolic blood pressure (SBP) (OR= 0.45; 95 per cent CI= 0.26, 0.78), elevated diastolic blood pressure (DBP) (OR= 0.44; 95 per cent CI= 0.20, 0.98), and hyperhomocysteinemia (OR= 0.32; 95 per cent CI= 0.11, 0.93), when compared to subjects who consumed less than 1 cup/day. Furthermore, coffee consumption may interact with individual genetic predisposition, influencing BP. Individuals with a higher genetic risk score (GRS) appear to have high BP levels (OR= 5.09; 95 per cent CI= 1.32-19.7), related to higher coffee consumption (greater than 3 cups/day). Conclusions: This study suggests that the prevalence of coffee consumption by adult and older adults living in São Paulo is high, which contributes to the majority of the polyphenol intake from the diet. The moderate consumption of this beverage seems to exert a protective effect on CVRF, principally in the regulation of high BP and hyperhomocysteinemia. In addition, there is an interaction between the consumption of this beverage and the GRS for high BP, highlighting the importance of reduce coffee consumption to doses below 3 cups/day, in individuals genetically predisposed to this CV risk factor

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 aneliserusso_dissert.pdf: 4806118 bytes, checksum: 0ae19d04c260950faf6788fde7ad65a0 (MD5) Previous issue date: 2011-05-24 / Some individuals may be present increased risk of developing cancer due to differences in biometabolism. Polymorphisms in xenobiotic metabolizing genes, such as family members of Cytochrome P450 (CYP), of Glutathione-S-Transferases (GSTs) and Microsomal Epoxide Hydrolase (mEH) show association with the carcinogenesis of head and neck. Objective: Identify the frequency of genes polymorphisms CYP1A1 (CYP1A1*2A and CYP1A1*2C), CYP2E1 (CYP2E1*5B and CYP2E*6), GSTT1 (null genotype), GSTM1 (null genotype), GSTP1 (A313G and C341T) and mEH (Tyr113His and His139Arg) in patients with head and neck cancer and in individuals with no cancer history (controls), to identify susceptibility biomarkers of this type of cancer. Methods: included 1,100 individuals, 375 patients with pathological diagnosis of squamous cell carcinoma of head and neck cancer and 725 controls. The variables analyzed were: age, sex, alcohol and tobacco, the occurrence primary site and progression of tumor. Genotyping of polymorphisms was performed by Polymerase Chain Reaction - Length Polymorphism, Restriction Fragment (PCR-RFLP), Real-Time PCR (RT-PCR) and multiplex PCR. Datas were evaluated by chi-square, univariate and multiple logistic regression. Results: Advanced age, smoking habits and alcohol consumption were predictors for the development of the head and neck tumors. The polymorphisms CYP2E1*5B (CYP2E1-PstI) and GSTP1 A313G were associated with this disease in univariable analysis. In multirariable analysis the interaction among CYP1A1*2C polymorphism with the female gender (OR= 0.10; 95% CI=0.01-0.72; p< 0.05) and alcohol no-habit (OR= 0.21; 95% CI=0.07-0.67; p< 0.05), mEH His139Arg and alcohol habit (OR= 0.49; 95% CI=0.27-0.90; p< 0.05), CYP2E1* 5B and habits tobacco and alcohol and &#8805;49 age (OR = 4.10; CI 95% 2.44-6.89; p < 0.001; OR = 1.93; CI 95% 1.18-3.16; p=0.0084; OR=9,10; CI 95% 5,86-14,14; p< 0,001, respectively) and GSTP1 A313G and tobacco and alcohol habits, &#8805;48 agea and male gender (OR=4.21; IC 95% 2.71-6.55; p<0.0001; OR=1.65; IC 95% 1.07-2.55; p=0.023; OR=12.37; IC 95% 7.89-19.38; p<0.0001, respectively); decrease the head and neck cancer risk; while CYP1A1*2A and tobacco and alcohol no-habits (OR= 2.84; 95% CI=1.01-7.97; p< 0.05; OR= 2.43; 95% CI=1.00-5.87; p< 0.05, respectively) increase this risk. The CYP2E1*5B polymorphism and tobacco no-habit (OR= 3.75; 95% CI=1.25-11.23; p< 0.05) also increases the risk for this disease. Showed high frequency of the polymorphisms CYP1A1*2C (OR= 2.48; 95% CI=1.00-6.20; p < 0.05) GSTT1 (OR= 3.35; 95% CI=1.67-6.72; p < 0.05) in patients group with primary tumors of larynx; while those who have the pharynx as the primary site GSTT1 (OR=0.29; 95% CI=0.12-0.71; p < 0.05) was less frequent. CYP1A1*2A (CYP1A1-MspI) polymorphism was associated with lymph node involvement and increased risk for cancer (OR =2.45; 95% CI= 1.07-5.64). Conclusion: Our data demonstrate that the interaction between polymorphisms in genes that encode enzymes involved in xenobiotic metabolism and the demographic and risk factors may modulate the development of head and neck cancer. / Alguns indivíduos podem apresentar risco aumentado de desenvolver o câncer devido às diferenças no biometabolismo. Polimorfismos em genes metabolizadores de xenobióticos, tais como os membros da família do Cytocromo P450 (CYP), das Glutatião-S-Transferases (GSTs) e Epóxido Hidrolase Microssomal (mEH) mostram associação com a carcinogênese de cabeça e pescoço. Objetivo: Identificar a frequência de polimorfismos dos genes CYP1A1 (CYP1A1*2A e CYP1A1*2C), CYP2E1 (CYP2E1*5B e CYP2E*6), GSTT1 (genótipo nulo), GSTM1 (genótipo nulo), GSTP1 (A313G e C341T) e mEH (Tyr113His e His139Arg) em pacientes com câncer de cabeça e pescoço e em indivíduos sem história de neoplasia (controles), visando identificar biomarcadores de suscetibilidade para este tipo de câncer. Casuística e Métodos: Foram incluídos no estudo 1.100 indivíduos, 375 pacientes com diagnóstico patológico de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço e 725 controles. As variáveis analisadas foram: idade, sexo, consumo de álcool e tabaco, sítio primário de ocorrência de tumor e evolução da doença. A genotipagem dos polimorfismos foi realizada por Reação em Cadeia da Polimerase Polimorfismos de Comprimentos de Fragmento de Restrição (PCR-RFLP), PCR em Tempo Real (PCR-RT) e PCR multiplex. Os dados foram avaliados por Qui-quadrado e Regressão logística univariada e múltipla. Resultados: Idade acima de 49 anos, hábitos tabagista e etilista foram preditores para o desenvolvimento de neoplasias de cabeça e pescoço. Os polimorfismos CYP2E1*6 (CYP2E1-DraI) e GSTP1 A313G foram associados com esta doença na análise univariada. Na análise múltipla, a interação entre polimorfismo CYP1A1*2C com o gênero feminino (OR= 0,10; 95% CI=0,01-0,72; p< 0,05) e hábito não etilista (OR= 0,21; 95% CI=0,07-0,67; p< 0,05), mEH His139Arg e hábito etitlista (OR= 0,49; 95% CI=0,27-0,90; p< 0,05), CYP2E1* 5B e hábitos tabagista e etilista e idade &#8805;49 (OR = 4,10; CI 95% 2,44-6,89; p < 0,001; OR = 1,93; CI 95% 1,18-3,16; p = 0,0084; OR = 9,10; CI 95% 5,86-14,14; p < 0,001, respectivamente) e GSTP1 A313G e hábitos tabagista e etilista, idade &#8805;48 anos e gênero masculino (OR=4,21; IC 95% 2,71-6,55; p<0,0001; OR=1,65; IC 95% 1,07-2,55; p=0,023; OR=12,37; IC 95% 7,89-19,38; p<0,0001, respectivamente); diminui o risco de câncer de cabeça e pescoço; enquanto CYP1A1*2A e hábitos não tabagista e não etilista (OR= 2,84; 95% CI=1,01-7,97; p< 0,05; OR= 2,43; 95% CI=1,00-5,87; p< 0,05, respectivamente) aumentam este risco. O polimorfismo CYP2E1*5B e hábito não tabagista (OR= 3,75; 95% CI=1,25-11,23; p< 0,05) também aumenta o risco para esta doença. Foi observada uma alta frequência dos polimorfismos CYP1A1*2C (OR= 2,48; 95% CI=1,00-6,20; p < 0,05) GSTT1 (OR= 3,35; 95% CI=1,67-6,72; p < 0,05) no grupo de pacientes com tumores primários de laringe; enquanto naqueles que tem a faringe como sítio primário o polimorfismo GSTT1 (OR=0,29; 95% CI=0,12-0,71; p < 0,05) foi menos freqüente. O polimorfismo CYP1A1*2A foi associado com o envolvimento de linfonodo e risco aumentado para o câncer (OR=2,45; 95% CI=1,07-5,64). Conclusão: Nossos dados demonstram que a interação entre os polimorfismos em genes que codificam enzimas envolvidas no metabolismo de xenobióticos e os fatores demográficos e de risco podem modular o desenvolvimento do câncer de cabeça e pescoço.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 gustavohenriquemarucci_dissert.pdf: 2122770 bytes, checksum: 2efb8990fe737368548a02b38fdef073 (MD5) Previous issue date: 2011-12-12 / Down syndrome (DS) is a complex genetic disease resulting mainly from the presence of three copies of chromosome 21. It is the most frequent human chromosomal abnormality and, in most cases (about 95%) results from maternal chromosome nondisjunction, which occurs during meiosis I. Recent studies suggest that the etiology of maternal risk for DS in young mothers is associated with polymorphisms in genes of folate/homocysteine metabolism. The proper function of folate metabolism is essential for the synthesis of methyl groups necessary for DNA methylation. The deficiency of this metabolite has resulted in DNA hypomethylation, chromosomal breakage and aneuploidies. Objectives: Evaluate the influence of the C1420T polymorphism in serine hidroximetiltransferase (SHMT) gene on the maternal risk for DS, and investigate the association between this polymorphism and variation in the concentration of serum folate, plasma Hcy and methylmalonic acid (MMA); investigate the impact of 19 base pairs (pb) deletion polymorphism of the dihydrofolate reductase (DHFR) gene and the C1420T polymorphism of the SHMT gene on serum folate concentrations, plasma Hcy and MMA in individuals with DS. Material and methods: 105 mothers of individuals with free trisomy of chromosome 21 and 185 mothers of individuals without the syndrome (no history of miscarriage), and 85 individuals with free trisomy of 21 chromosome were included in this study. The polymorphism of DHFR gene was evaluated by Polymerase Chain Reaction (PCR) by fragment size difference, and the polymorphism of SHMT gene was analyzed by real-time PCR allelic discrimination. Results: The SHMT CC and CT genotypes were associated with decreased maternal risk for DS (CC: P= 0.0002; 95% CI: 0.20 0.60; OR: 0.35. CT: P < 0.0001; 95% IC: 0.11 - 0.39; OR: 0.21). The different genotypes did not influence the concentrations of metabolites studied. In individuals with DS, the combined genotypes DHFR II/ SHMT TT and DHFR DD/ SHMT TT were associated, respectively, with increased concentrations of Hcy (P<0.001) and folate (P<0.001). Moreover, individuals with DHFR II/ SHMT CT genotypes presented a reduction of folate concentration (P= 0.01). Conclusion: The CC and CT genotypes of SHMT C1020T polymorphism has a protector effect for maternal risk for DS. This polymorphism does not seem to influence the folate, Hcy and MMA concentrations. The del 19pb DHFR and SHMT C1420T polymorphisms present a synergic effect in modulating folate and Hcy concentrations in individuals with DS. / A síndrome de Down (SD) é uma doença genética complexa resultante, principalmente, da presença de três cópias do cromossomo 21. É a cromossomopatia humana mais frequente e, na maioria dos casos (cerca de 95%), decorrente da não disjunção cromossômica materna, ocorridas durante a meiose I. Recentes estudos sugerem que a etiologia do risco materno para a SD em mães jovens está relacionada com polimorfismos em genes do metabolismo do folato/homocisteína (Hcy). O funcionamento adequado do metabolismo do folato é essencial para a síntese de grupos metil necessários para a metilação do DNA. A deficiência deste metabólito tem como resultado, a hipometilação do DNA, quebras cromossômicas e aneuploidias. Objetivos: Avaliar a influência do polimorfismo C1420T do gene serina hidroximetiltransferase (SHMT) no risco materno para a SD e nas concentrações de folato sérico, Hcy e ácido metilmalônico (MMA) plasmáticos ; investigar o impacto dos polimorfismos de deleção de 19 pares de base (pb) do gene dihidrofolato redutase (DHFR) e de transição C1420T do gene SHMT nas concentrações de folato sérico, Hcy e MMA plasmáticos em indivíduos com SD. Casuística e métodos: Foram incluídas no estudo 105 mães de indivíduos com trissomia livre do cromossomo 21 e 185 mães de indivíduos sem a síndrome (sem história prévia de aborto espontâneo), e 85 indivíduos com trissomia livre do cromossomo 21. O polimorfismo do gene DHFR foi avaliado por meio da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) por diferença de tamanho de fragmentos, e o polimorfismo SHMT C1420T foi analisado por PCR em tempo real. Resultados: Os genótipos CC e CT do polimorfismo SHMT C1420T foram associados à redução do risco materno para SD (CC: P = 0,0002; 95% IC: 0,20 0,60; OR: 0,35. CT: P < 0,0001; 95% IC: 0,11 0,39; OR: 0,21). Os diferentes genótipos não influenciaram as concentrações dos metabólitos estudados. No grupo de indivíduos com SD, os genótipos combinados DHFR II/SHMT TT e DHFR DD/SHMT TT foram associados, respectivamente, com concentrações aumentadas de Hcy (P < 0,001) e de folato (P < 0,001). Além disso, indivíduos com os genótipos DHFR II/SHMT CT apresentaram concentração reduzida de folato (P = 0,01). Conclusão: Os genótipos CC e CT do polimorfismo SHMT C1420T conferem um efeito materno protetor para SD. Este polimorfismo parece não influenciar as concentrações de folato, Hcy e MMA. Os polimorfismos del 19pb DHFR e C1420T SHMT apresentam um efeito sinérgico na modulação das concentrações de folato e Hcy de indivíduos com SD.

Introdução: O homem transexual (HT) é um indivíduo de sexo genético feminino, com fenótipo feminino normal, que deseja viver e ser aceito como um membro do sexo masculino. O tratamento hormonal que é realizado no processo de redesignação sexual nesses pacientes consiste na administração de testosterona nas suas diversas apresentações, mais comumente ésteres de testosterona de curta ou longa ação. O tratamento hormonal visa induzir virilização, através da produção de um padrão masculino de crescimento dos pelos faciais e corporais, aumento da massa muscular e interrupção dos ciclos menstruais. O efeito da terapia androgênica na saúde cardiovascular de HT é pouco conhecido, principalmente em relação às repercussões em longo prazo. O HT representa um modelo ideal e único para a avaliação das ações da testosterona exógena administrada em doses suprafisiológicas em um organismo geneticamente feminino. Alguns estudos de farmacogenética demonstraram a influência da repetição CAG do gene do receptor androgênico (RA) nos efeitos observados durante terapia com testosterona em homens hipogonádicos e a maioria dos estudos confirmou a modulação desses polimorfismos sobre fatores de risco cardiovascular. Objetivos: avaliar em HT em tratamento androgênico a prevalência de fatores clássicos de risco cardiovascular e as propriedades estruturais e funcionais dos vasos arteriais; correlacionar a distribuição alélica do microssatélite CAG RA com a ocorrência de comorbidades e com as propriedades estruturais e funcionais dos vasos arteriais; comparar os valores das propriedades estruturais e funcionais dos vasos arteriais de HT com uma população controle (feminina e masculina). Pacientes: 46 pacientes com diagnóstico de HT (faixa etária 42 ± 10 anos) acompanhados no Ambulatório da Unidade de Disforia de Gênero do HCFMUSP e em tratamento com ésteres de testosterona há pelo menos um ano (variação de 1 a 38 anos) foram selecionados para o estudo. Métodos: Parâmetros clínicos (IMC, circunferência abdominal, relação cintura quadril, pressão arterial e pressão de pulso, composição corporal por bioimpedância), a presença de comorbidades (hipertensão arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, obesidade) e vícios (tabagismo, etilismo e uso de drogas ilícitas), dados laboratoriais (hematócrito, glicemia de jejum, insulina, índice HOMA IR, hemoglobina glicada, colesterol total, HDL colesterol, LDL colesterol, triglicerídeos e creatinina) e parâmetros vasculares (espessura íntima média da carótida, diâmetro da carótida, percentual da variação sisto-diastólica da carótida e velocidade de onda de pulso dos vasos arteriais) foram avaliados no grupo de HT. Os mesmos parâmetros vasculares também foram avaliados em controles saudáveis masculinos e femininos pareados para idade e IMC com os HT. A distribuição alélica do microssatélite CAG RA foi avaliada em 44 HT através da análise do produto amplificado da região de repetições CAG do exon 1 do gene do RA, utilizando o software GeneMapper. Resultados e Conclusões: Neste grupo de HT em terapia com ésteres de testosterona observamos uma prevalência de dislipidemia de 42%, hipertensão arterial sistêmica de 35%, obesidade de 30%, diabetes de 4% e tabagismo de 20%. HT em tratamento androgênico apresentaram maior velocidade de onda de pulso carotídeo-femoral do que controles masculinos, mas não do que controles femininos, embora no subgrupo >= 42 anos os HT tenham apresentado maior VOP do que controles masculinos e femininos. Não houve diferença de diâmetro, distensão relativa e espessura íntima média carotídea entre HT e controles. Maior diâmetro, maior espessura íntima média e menor distensão relativa da carótida foram observados em HT obesos e hipertensos; e maior velocidade de onda de pulso aórtica em HT hipertensos. Os parâmetros correlacionados à medida funcional da artéria aorta foram a idade, o tempo de tratamento androgênico e a relação cintura-quadril, enquanto que as propriedades estruturais e funcionais da carótida se correlacionaram com idade, parâmetros antropométricos e glicêmicos. Não houve influência do trato CAG RA na comparação entre os HT com e sem comorbidades metabólicas. Repetições CAG RA curtas se associaram com níveis significativamente mais elevados de glicemia de jejum, insulina basal e HOMA IR. Em relação aos parâmetros antropométricos, pressóricos, lipídicos e arteriais, não foi identificada associação com o número de repetições CAG RA. Estes achados sugerem um potencial efeito deletério da terapia androgênica prolongada sobre os vasos arteriais e a necessidade de medidas preventivas em HT / Introduction: Transgender men (TM) are 46, XX individuals, with normal female phenotype, who desire to live and be accepted as a male member. Testosterone esters are used in sex reassignment therapy to induce virilization and to adapt the body to the male identity. The effects of androgen therapy on TM cardiovascular function are poorly known, particularly with regard to long-term androgen treatment. TM represents a good model for evaluation of high-dose exogenous testosterone action in biological women. Pharmacogenetic studies have demonstrated the influence of CAG polymorphic tract of the androgen receptor gene (AR) on the androgenic effects observed during testosterone therapy in hypogonadal men, and most studies confirmed the modulation of these polymorphisms on cardiovascular risk factors. Objective: to evaluate the prevalence of cardiovascular risk factors and the structural and functional properties of large arteries in TM on long-term cross sex hormone therapy compared to a male and female healthy control group; to correlate the allelic distribution of CAG AR polymorphic tract with the cardiovascular comorbidities and the structural and functional properties of large arteries in TM. Patients: Forty-six patients with a diagnosis of TM (42 ± 10 years old), followed at the Gender Dysphoria Unit-HCFMUSP, receiving cross-sex hormone treatment with testosterone esters for at least one year (ranging from 1 to 38 years) were selected for the study. Methods: Clinical parameters (BMI, waist circumference, waist-to-hip ratio, blood pressure, pulse pressure, body fat percentage), the presence of cardiovascular comorbidities (hypertension, dyslipidemia, diabetes mellitus, obesity) and addictions (smoking, alcohol and drug abuse), laboratory parameters (hematocrit, fasting plasma glucose, basal insulin, HOMA IR index, glycated hemoglobin, total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides and creatinine) and vascular parameters (carotid intima-media thickness, carotid diameter, carotid relative distensibility and aortic pulse wave velocity - PWV) were evaluated in the TM group. The same vascular parameters were also evaluated in healthy male and female control group, matched for age and BMI. The allelic distribution of the CAG AR polymorphic tract was evaluated in 44 TM using the GeneMapper software. Results and Conclusions: In the TM group, we observed dyslipidemia in 42%, hypertension in 35%, obesity in 30%, diabetes in 4% and smoking habit in 20%. The mean aortic PWV values in TM was higher than in male healthy controls (p=0.005), but not than in female controls (p=0.640). When categorized by age, considering the median age, TM >= 42 years had higher aortic PWV measures than male (p < 0.001) and female (p = 0.024) controls, regardless of their arterial blood pressure values. There was no difference in carotid diameter, carotid relative distensibility and carotid intima-media thickness between TM and controls. Obese and hypertensive TM presented significantly higher values of carotid diameter and carotid intima-media thickness, and lower values of carotid relative distensibility than healthy transgenders. Hypertensive TM showed higher aortic PWV values than non-hypertensive TM. The aortic stiffness correlated significantly and positively with age, androgen treatment duration and waist-to-hip ratio in TM. Properties of the carotid artery correlated with age, anthropometric parameters and glycemic parameters in TM. Shorter CAG polymorphic tracts of TM were associated with higher levels of fasting plasma glucose, basal insulin and HOMA IR index. There was no influence of the CAG polymorphic tract of TM on the presence of cardiovascular comorbidities, anthropometric, pressure, lipid and arterial parameters. These findings suggest a potential deleterious effect of the long-term testosterone therapy on vessels and the need for preventive measures in TM

O carcinoma epidermóide é uma neoplasia que pode ter origem do revestimento mucoso de vários sítios das vias aerodigestivas superiores, sendo a língua o sítio primário com maior incidência. Entre os fatores de risco para a doença estão a idade, as mutações genômicas, o hábito tabagista e principalmente o consumo de etanol. O etanol é considerado um agente cocarcinogênico no processo de desenvolvimento do câncer de boca. Por outro lado, o acetaldeído, subproduto da oxidação do etanol, é tóxico e participa diretamente na carcinogênese. Assim, polimorfismos genéticos que alteram a oxidação de etanol para acetaldeído promovendo seu acúmulo podem alterar o risco de câncer oral. Os resultados sugerem que pacientes portadores do polimorfismo do gene ADH1C Ile350Val possuem maior risco de tornarem-se etilistas crônicos (OR=2,0199), mas o risco de desenvolverem câncer não é alterado quando comparado aos não portadores. Já os portadores dos polimorfismos nos genes ADH1B Arg47His (OR=0,3445), CY2E1 (ins) (OR=0,3261) e ALDH2 (GA) (OR=0,4811) apresentaram menores riscos de desenvolverem câncer oral, mas estes polimorfismos não estavam associados ao risco de tornarem-se etilistas crônicos. Observou-se também uma possível interação entre a baixa atividade da enzima ALDH2 e a expressão do gene CYP2E1 como um fator protetor no desenvolvimento do câncer de boca. Entretanto, há necessidade de mais estudos para comprovar esses achados / Squamous cell carcinoma is a neoplasm that may originate from the mucosal tissue from various sites of the upper aerodigestive tract, the tongue being the primary site with the highest incidence. Among the risk factors for the disease are age, genomic mutations, smoking habit, and especially the consumption of ethanol. Ethanol is considered a co-carcinogenic agent in the development of oral cancer. Moreover, acetaldehyde, ethanol oxidation product, is toxic and is directly involved in carcinogenesis. Thus, genetic polymorphisms that alter the oxidation of ethanol to acetaldehyde by promoting its accumulation can alter the risk of oral cancer. The results suggest that patients with the ADH1C Ile350Val polymorphism have increased risk of becoming chronic drinkers (OR = 2.0199), but the risk of developing cancer is not changed when compared to non carriers. Since the carriers of polymorphisms in genes ADH1B Arg47His (OR = 0.3445), CY2E1 (ins) (OR =0.3261) and ALDH2 (GA) (OR = 0.4811) lower risk of developing oral cancer, but these polymorphisms were not associated with risk of becoming chronic drinkers .There was also a possible interaction between the low activity of the enzymeALDH2 and CYP2E1 gene expression as a protective factor in the development of oral cancer. However, we need more studies to confirm these findings

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lidiamariarbatistadasilva_dissert.pdf: 704096 bytes, checksum: f7be6357fe128cc459a3a697cab13d68 (MD5) Previous issue date: 2010-12-07 / Introduction: Head and neck cancer is a collective term defined by anatomical and topographical basis to describe malignant tumors of the upper aerodigestive tract. This anatomical region includes the oral cavity, pharynx and larynx, having as the main risk factors smoking and alcoholism. The most representative hystologic type from head and neck cancer was squamous cell carcinoma (HNSCC), with more than 500,000 new cases worldwide every year. Folate deficiency is associated with increased risk of several types of cancer and alterations in folate metabolism may contribute to the process of carcinogenesis by influencing DNA methylation and genomic stability. Polymorphisms in genes encoding enzymes involved in this pathway may alter enzyme activity and consequently interfere in concentrations of homocysteine and Sadenosylmethionine that are important for DNA synthesis and cellular methylation reactions. Objectives: Investigate MTHFD1 G1958A, BHMT G742A, TC2 C776G and TC2 A67G polymorphisms involved in folate metabolism on head and neck cancer risk, and the association between these polymorphisms with primary site, tumor extension, lymph node involvement and prognosis of the disease. Patients and Methods: Were included in the study 694 individuals (240 patients with head and neck cancer and 454 controls). Molecular analysis was made by genomic DNA from peripheral blood and genetic alterations were investigated by Polymerase Chain Reaction-restriction Fragment Length Polymorphism (PCR-RFLP) and Real Time-PCR. Socio-demographic data were obtained from patient´s medical records and interview of the controls. Results: Multiple logistic regression showed that tobacco, alcohol and age over 42 years were predictors for the disease (P<0.05). Hardy-Weinberg equilibrium showed that the genotypic distributions were in equilibrium for both groups in all polymorphisms studied. The MTHFD1 1958GA or AA genotypes associated with tobacco (P=0.04) and alcohol (P=0.03) consumption increase the risk for head and neck cancer (HNSCC). These same genotypes were found in higher proportion in patients with advanced stage tumors (P=0.04) and in patients with lower survival (P=0.01). TC2 C776G polymorphism (P=0.03) were less frequent in patients with age over 52 years and TC2 A67G polymorphism (P=0.04) were less frequent in patients with 52-63 years. TC2 C776G polymorphism was not associated to HNC, however was present in higher proportion in patients with pharynx as primary site of tumor (P=0.02). Conclusions: Are predictors for head and neck cancer, regardless of the gene, tobacco and alcohol consumption and age over 42 years. The presence of MTHFD1 G1958A polymorphism associated to tobacco and alcohol consumption may modulate the risk for disease development. / Introdução: Câncer de cabeça e pescoço é um termo coletivo definido por bases anatômicas e topográficas para descrever tumores malignos do trato aerodigestivo superior. Esta região anatômica inclui a cavidade oral, faringe e laringe, tendo como principais fatores de risco o tabagismo e o etilismo. O tipo histológico mais representativo de todos os cânceres de cabeça e pescoço é o carcinoma espinocelular (HNSCC), com mais de 500 mil casos novos no mundo todos os anos. Deficiência de folato no organismo está associada ao aumento do risco de vários tipos de câncer e alterações neste metabolismo podem contribuir para o processo de carcinogênese por influenciar as reações de metilação do DNA e a estabilidade genômica. Polimorfismos em genes que codificam enzimas envolvidas no metabolismo do folato podem alterar a atividade enzimática e interferir nas concentrações de homocisteína, Sadenosilmetionina e outros produtos do metabolismo, importantes para a síntese de DNA e reações de metilação celular. Objetivos: Avaliar a influência dos polimorfismos MTHFD1 G1958A, BHMT G742A, TC2 C776G e TC2 A67G em pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço e em indivíduos controle sem história da neoplasia, além de verificar a associação entre os polimorfismos e os sítios primários de ocorrência, extensão do tumor, comprometimento de linfonodos, e o prognóstico da doença. Pacientes e Métodos: Foram incluídos no estudo 694 indivíduos (240 pacientes com câncer de cabeça e pescoço e 454 controles). Foi feita análise molecular através de extração de DNA genômico de sangue periférico e as alterações genéticas foram investigadas por meio das técnicas de Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) em tempo real e Análise de Polimorfismo de Comprimento de Fragmento de Restrição (PCR-RFLP). Os dados sócio-demográficos foram obtidos através do prontuário dos pacientes e entrevista dos indivíduos controles. Resultados: Regressão logística múltipla mostrou que tabagismo, etilismo e idade superior a 42 anos foram preditores da doença (P<0,05). As distribuições genotípicas estiveram em equilíbrio de Hardy- Weinberg em ambos os grupos em todos os polimorfismos estudados. Os genótipos MTHFD1 1958GA ou AA associados ao tabagismo (P=0,04) e etilismo (P=0,03) aumentaram o risco de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço. Estes mesmos genótipos estiveram presentes em maior proporção em pacientes com tumores em estadios mais avançados T3 e T4 (P=0,04) e em pacientes com menor sobrevida (P=0,01). O polimorfismo TC2 C776G (P=0.03) esteve presente em menor frequência em pacientes com idade superior a 52 anos e o polimorfismo TC2 C776G (P=0.03) em pacientes com idade entre 52-63 anos. O polimorfismo TC2 C776G não foi relacionado ao risco da doença, porém esteve presente em alta proporção em pacientes que tiveram a faringe como sítio primário de ocorrência do tumor. Conclusões: São preditores para o câncer de cabeça e pescoço, independentemente da variável genética o uso de tabaco, álcool e idade superior a 42 anos. A presença do polimorfismo MTHFD1 G1958A associado aos hábitos tabagista e etilista podem modular o risco para o desenvolvimento da doença.

A introdução da terapia anti-retroviral de alta potência no tratamento da infecção pelo HIV reduziu significativamente as taxas de morbi-mortalidades relacionadas à imunodeficiência. Entretanto, o tratamento medicamentoso é acompanhado de vários efeitos colaterais, dentre eles, a síndrome da lipodistrofia (SL), caracterizada por alterações morfológicas e metabólicas. Apesar de sua patogenia não estar totalmente esclarecida, é sabido que aumento dos níveis de algumas citocinas inflamatórias estão relacionados com o desenvolvimento da SL. Diversos sítios polimórficos têm sido descritos por influenciarem a transcrição de genes, levando a variações nos níveis de produção de citocinas, como os da região promotora da interleucina-18 (IL-18 -607 C/A e IL-18 -137 C/G) e do gene do interferon gama (IFN- +874 T/A). Diante disso, esse estudo tipificou os polimorfismos da IL-18 e do IFN- em 88 pacientes portadores do HIV com a SL, em 79 portadores do HIV sem a SL, todos sob terapia anti-retroviral e em 133 indivíduos saudáveis, por meio da técnica de reação em cadeia da polimerase com iniciadores de seqüência específica. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa. A presença do alelo -607A e do genótipo -607AA na IL-18 estava significativamente aumentada nos pacientes portadores do HIV com SL quando comparados aos sem a SL, conferindo susceptibilidade ao desenvolvimento da síndrome. De maneira oposta, o alelo -607C e o genótipo -607CC estavam significativamente aumentados em pacientes portadores do HIV sem SL quando comparados aos com a SL, conferindo proteção ao desenvolvimento da síndrome. Os haplótipos -137G/-607A and -137C/-607A, que comportam o alelo -607A, também estavam associados com a susceptibilidade à SL e o haplótipo -137G/-607C estava fortemente associado com proteção contra a SL. Nenhuma diferença significativa na distribuição alélica e genotípica da IL-18 -137 e do IFN- +874 foram observadas entre os grupos de pacientes e o grupo controle. Este é o primeiro estudo que avaliou o polimorfismo da IL-18 e do IFN- na SL e os resultados sugerem que a região promotora da IL-18 está associada com o desenvolvimento da SL em pacientes portadores do HIV. / The introduction of highly active antiretroviral therapy in the treatment of HIV infection significantly reduced the rates of morbidity and mortality related to immunodeficiency. However, the drug treatment is accompanied by various side effects, including the lipodystrophy syndrome (LD), characterized by morphological and metabolic changes. Although its pathogenesis is not totally clear, it is known that increased levels of some inflammatory cytokines are related to the development of LD. Several polymorphic sites have been described by influencing transcription of genes, leading the variations in the levels of cytokine production, such as the promoter region of interleukin-18 (IL-18 -607 C/A and IL-18 -137 C/G) and the interferon gamma gene (IFN- +874 T/A). Thus, this study typifies the polymorphism of the IL-18 and IFN- in 88 HIV-infected patients with LD, in 79 HIV-infected patients without LD, all under antiretroviral therapy and in 133 healthy controls, using the sequence-specific primers-polymerase chain reaction. This study was approved by the Ethics Committee at the place of study. The presence of -607A allele and -607AA genotype in IL-18 gene were significantly increased in HIV patients presenting LD as compared with HIV patients without LD, resulting in susceptibility to the development of LD. Conversely, the -607C allele and -607CC genotype were significantly increased in HIV patients without LD as compared with the HIV patients with LD, offering protection against LD. Haplotypes -137G/-607A and -137C/-607A, carrying the -607A allele, were also associated with susceptibility to LD. The haplotype -137G/-607C was strongly associated with protection against LD. No significant differences in IL-18 -137 and IFN- +874 genotype and allele distribution were observed in patients when compared to a control group. This is the first study evaluating the IL-18 and IFN- polymorphisms in LD and the results suggest that the promoter region of the IL-18 gene is associated with LD development in HIV-infected patients.