Dados recentes do nosso laboratório sugerem que a enzima dipeptidil peptidase IV (DPPIV), uma serino-protease que pode ser encontrada ancorada na membrana celular de diversos tipos celulares ou na forma solúvel no plasma, possui um papel importante na fisiopatologia da insuficiência cardíaca (IC). Mais especificamente, demonstramos que a atividade da DPPIV circulante está associada com piores desfechos cardiovasculares em modelo experimental e pacientes com IC. Ademais, observamos que a inibição crônica da DPPIV atenua o desenvolvimento e/ou a progressão da IC em ratos submetidos à injúria do miocárdio. Entretanto, não é sabido se a inibição desta peptidase é capaz de reverter a disfunção cardiorrenal em ratos com IC estabelecida. Assim, este trabalho teve como objetivo testar a hipótese que a inibição da DPPIV exerce efeitos terapêuticos em ratos com IC. Para tal, ratos com IC foram tratados diariamente com o inibidor da DPPIV Vildagliptina (80 ou 120 mg/kg/dia) ou veículo (HF) durante quatro semanas. Ratos Sham não-tratados foram utilizados como controle. Análises ecocardiográficas demonstraram que ratos HF exibiram área fracional (FAC) menor e tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) maior que ratos Sham. Por sua vez, o tratamento com a dose maior de Vildagliptina foi capaz de aumentar a FAC e diminuir o TRIV. Esta melhora funcional foi acompanhada por melhoras estruturais, visto que a inibição da DPPIV foi capaz de reduzir a hipertrofia cardíaca e a deposição de colágeno intersticial no miocárdio remanescente de ratos tratados com Vildagliptina em comparação aos ratos HF. Adicionalmente, ratos com IC exibiram maior teor de água nos pulmões, menor excreção urinária de sódio, menor fluxo urinário e menor ritmo de filtração glomerular em comparação ao grupo Sham. Por sua vez, o manuseio renal de sal e água foi completamente restaurado pelo tratamento crônico com 120 mg/kg/dia Vildagliptina. A normalização da função renal induzida pela inibição crônica da DPPIV foi associada com um aumento da expressão do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e maior ativação da proteína cinase A em córtex renal, isto é, da via de sinalização deflagrada pela ligação GLP-1/GLP-1R. Além disso, os níveis pós-prandiais do GLP-1, principal substrato da DPPIV que exerce ações insulinotrópicas, cardio e renoprotetoras, estavam mais baixos em ratos HF que em ratos Sham. Esta diminuição dos níveis circulantes de GLP-1 (ativo e total) em ratos HF foi acompanhada de intolerância à glicose bem como de maiores níveis plasmáticos de insulina. A inibição da DPPIV com Vildagliptina melhorou a biodisponibilidade e a secreção de GLP-1 após carga oral de glicose. Em conjunto, estes resultados sugerem que a inibição da DPPIV melhora a função cardiorrenal e metabólica de ratos com IC. Além disso, a secreção e a biodisponibilidade do GLP-1 encontram-se prejudicadas em ratos com IC e o tratamento com Vildagliptina é capaz de restaurar a sinalização mediada por este peptídeo. Assim, os inibidores da DPPIV podem ser eficazes não apenas para a prevenção, mas também para o tratamento da insuficiência cardíaca em ratos / Recent data from our laboratory suggest that the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), a serine protease that can be found anchored in the cell membrane of different cell types or in the soluble form in plasma, plays an important role in the pathophysiology of heart failure (HF). More specifically, we have demonstrated that the activity of circulating DPPIV is associated with poorer cardiovascular outcomes in an experimental model and patients with HF. In addition, we have found that chronic inhibition of DPPIV attenuates the development and/or progression of HF in rats with myocardial injury. However, it is unknown whether the inhibition of this peptidase is able to reverse the cardiorenal dysfunction in rats with established HF. Therefore, this study aimed to test the hypothesis that inhibition of DPPIV exerts therapeutic effects in rats with HF. To this end, HF rats were treated daily with the DPPIV inhibitor vildagliptin (80 or 120 mg/kg/day) or vehicle (HF) for four weeks. Untreated Sham rats were used as controls. Echocardiographic analysis demonstrated that HF rats exhibit lower fractional area change (FAC) and higher isovolumetric relaxation time (IVRT) than Sham rats. On the other hand, treatment with the highest dose of vildagliptin was able to increase FAC and decrease IVRT. These functional improvements were accompanied by structural improvements, since inhibition of DPPIV was also able to reduce cardiac hypertrophy and interstitial collagen deposition in the remaining myocardium of rats treated with vildagliptin rats compared to HF. In addition, HF rats exhibited higher water content in the lungs, lower urinary sodium excretion, lower urinary flow and lower glomerular filtration rate compared to the Sham group. In turn, the renal handling of salt and water was completely restored by chronic treatment with vildagliptin 120 mg/kg/day. Normalization of the renal function induced by chronic inhibition of DPPIV was associated with an increase in the expression of the glucagon like peptide-1 receptor (GLP-1R) and enhanced protein kinase A activation in the renal cortex, the signaling pathway triggered by bind between GLP-1/GLP-1R. In addition, the postprandial levels of GLP-1, the main substrate of DPPIV that exerts insulinotropic, cardio and renoprotective actions, were lower in HF rats than in Sham. This decrease in circulating levels of GLP-1 (active and total) in HF rats was accompanied by impaired glucose tolerance and higher plasma insulin levels. The inhibition of the DPPIV with vildagliptin improved the bioavailability and secretion after an oral glucose load. Taken together, these results suggest that the inhibition of DPPIV ameliorates the cardiorenal and metabolic function of rats with HF. Furthermore, bioavailability and secretion of GLP-1 are impaired in HF rats and vildagliptin is able to restore the signaling mediated by this peptide. Therefore, DPPIV inhibitors can be effective not only in preventing but also for the treatment of HF in rats

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Diese Arbeit beinhaltet Untersuchungen zu den unterschiedlichen Isoformen des Leptinrezeptors und dessen Regulation in primären humanen Hepatozyten. Leptin und der Leptinrezeptor nehmen in der Physiologie des menschlichen Energiehaushaltes eine wesentliche Funktion ein und sind an der Pathogenese der Adipositas mit Folgeerkrankungen wie der Entwicklung einer Fettleber beteiligt. Es wird erstmalig geprüft inwieweit das Modellsystem primärer humaner Hepatozyten für Analysen der Leptinrezeptor-Expression und der Abspaltung von löslichem Leptinrezeptor geeignet ist. Weiterhin werden untersucht, welchen Einfluss endokrine Regulatoren wie Dexamethason, Leptin und Glucagon auf die isoformspezifischen Rezeptormengen in primären Hepatozyten haben und wie der Rezeptor unter Apoptose reguliert ist, welche durch die lipotoxischen Effekte der freien Fettsäure Palmitat und den Apoptoseinduktor Staurosporin induziert wird. Hierdurch können Rückschlüsse auf eine möglicherweise veränderte Wirksamkeit des Leptins in der Leber gezogen werden.

No tratamento do diabetes mellitus tipo 2, busca-se a otimização do controle glicêmico para evitar as complicações da doença. Quando a combinação mais utilizada (sulfoniluréia e biguanida) falha em manter o controle glicêmico, um terceiro agente é associado, podendo ser a insulina ou outro hipoglicemiante oral. O objetivo deste estudo foi comparar os efeitos da sitagliptina (droga inibidora da enzima dipeptidil-peptidase-4) com os da insulina NPH ao deitar, como terceira droga no tratamento do diabetes mellitus tipo 2, em pacientes inadequadamente controlados com glibenclamida e metformina. Trinta e cinco pacientes, com dados clínicos, demográficos e laboratoriais semelhantes, foram randomizados para receber sitagliptina (grupo Sitagliptina, n= 18) ou insulina NPH ao deitar (grupo Insulina, n= 17) e reavaliados após 24 semanas. Amostras sanguíneas foram coletadas para dosagens de hemoglobina glicada (HbA1c), colesterol total e frações, ácido úrico, transaminases, proteína C reativa (PCR) e grelina em jejum. No teste de tolerância à dieta de 500 calorias, foram determinadas as concentrações de glicose, triglicérides, ácidos graxos livres (AGL), peptídeo glucagon-símile tipo 1 ativo (GLP-1a), glucagon, peptídeo C, pró-insulina e insulina. Monitorização ambulatorial da pressão arterial e ecocardiografia com Doppler tecidual também foram realizados. Decorridas 24 semanas, ambos os tratamentos promoveram reduções semelhantes das concentrações de HbA1c. A insulina NPH ao deitar foi superior à sitagliptina, ao promover redução da glicemia de jejum e das concentrações de triglicérides após a refeição. Diminuição das concentrações de glucagon pós-prandiais e aumento das concentrações de GLP-1 ativo de jejum e após a refeição foram observados somente no grupo Sitagliptina. Concentrações de peptídeo C não se alteraram após o tratamento com sitagliptina, porém diminuíram após a terapia com insulina. Os dois tratamentos reduziram as concentrações de pró-insulina pós-prandiais e de grelina de jejum. Nenhum deles alterou as concentrações de PCR, colesterol, ácido úrico e enzimas hepáticas, exceto a de fosfatase alcalina, que diminuiu em ambos os grupos. Peso, índice de massa corpórea, relação cintura/quadril e pressões arteriais sistólicas e diastólicas permaneceram inalterados. Avaliação cardíaca, realizada em 29 pacientes, mostrou disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE), sinal pré-clínico da cardiomiopatia diabética, em 53 % e 64 % dos pacientes que foram incluídos nos grupos Sitagliptina e Insulina, respectivamente. Melhora da função diastólica de VE foi observada em 40,0% (6/15) dos pacientes do grupo Sitagliptina e em 7,0% (1/14) dos pacientes do grupo Insulina (p=0,049). Esta melhora da função cardíaca pareceu não depender do controle glicêmico, da PA e do status inflamatório. Concluindo, ambos os tratamentos foram efetivos, promovendo redução semelhante da HbA1c. Ambas as drogas parecem melhorar a função das células b, observada pela diminuição das concentrações de pró-insulina. A insulina NPH ao deitar foi mais efetiva na redução da glicemia de jejum e das concentrações de triglicérides após a refeição. Entretanto, melhora na função diastólica de VE foi superior no grupo Sitagliptina. Assim, o inibidor da DPP-4 parece ser uma droga promissora para a prevenção da cardiomiopatia diabética / The main goal of the treatment of type 2 diabetes mellitus is to achieve normal glucose levels in order to prevent diabetic complications. When two oral agents (sulfonylurea plus biguanide) fail to maintain target-level control, a third oral agent must be added or insulin must be started. The aim of this study was to compare sitagliptin, a dipeptidyl-peptidase-4 enzyme inhibitor, with bedtime NPH insulin as a third-line agent in type 2 diabetes mellitus patients inadequately controlled with metformin plus glyburide combined therapy. Thirty-five patients with similar clinical, demographic and basal laboratory characteristics were randomized to receive sitagliptin (Sitagliptin group, n=18) or bedtime NPH insulin (Insulin group, n=17) and reassessed after 24 weeks. Fasting blood samples were collected for determinations of glycated hemoglobin (HbA1c), total- LDL- and HDL-cholesterol, uric acid, liver enzymes, C-reactive protein and ghrelin levels. Determinations of blood glucose, triglycerides, free fatty acids, active glucagon-like peptide 1 (GLP-1), glucagon, C-peptide, pro-insulin and insulin levels was made during the meal tolerance test. Ambulatory blood pressure monitoring and tissue Doppler echocardiography were also performed. After 24 weeks, both treatments resulted in similar HbA1c levels. Bedtime NPH insulin was superior to sitagliptin in reducing fasting plasma glucose and postprandial triglyceride levels. Decreased postprandial glucagon and increased active GLP-1 levels were only observed in the Sitagliptin group. C-peptide levels did not change after treatment with sitagliptin, but decreased following insulin therapy. Both treatments reduced postprandial pro-insulin and fasting ghrelin levels. Neither treatment changed C-reactive protein, cholesterol, uric acid or liver enzymes, except alkaline phosphatase, which decreased in both. Weight, body mass index, waist-hip ratio and systolic and diastolic blood pressures remained unchanged. Cardiac evaluation was performed in 29 patients and showed basal left ventricular diastolic dysfunction, the pre-clinical signal of diabetic cardiomyopathy, in 53% and in 64% of patients in the Sitagliptin and Insulin group, respectively. Left ventricular diastolic function improved in 40% (6/15) of patients receiving sitagliptin and in 7% (1/14) of patients receiving bedtime NPH insulin (p= 0.049). This improvement did not seem to be influenced by glycemic control, blood pressure or inflammatory status. In conclusion, both treatments were effective in reducing HbA1c and seemed to similarly improve b-cell function, as shown by reduced pro-insulin levels. Bedtime NPH insulin was more effective in reducing fasting plasma glucose and postprandial triglyceride levels. However, improvement in left ventricular diastolic function was higher in the Sitagliptin group. Therefore, sitagliptin seems to be a promising drug for the prevention of diabetic cardiomyopathy

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Three capsules a mix of herbal medicines were administered, containing 112 mg of yerba mate, guarana 95 mg and 36 mg of damiana, or three placebo capsules containing 100 mg of lactose. The herbal extract was administered 15 minutes before a standardized breakfast (494.50 kcal, carbohydrates 52.67%, 12.91% protein and 34.5% lipid) and a standard lunch (632.05 kcal, 61, 67% carbohydrates, 16.97% protein and 21.44% lipid) for all patients. Food not eaten by the participants was weighed to evaluated food intake. Blood samples were collected at baseline and on days 45, 60, 90, 150, 210 minutes after breakfast in the morning and lunch for determination of plasma glucose concentrations, acylated ghrelin and peptide similar to glucagon 1. To compare the differences of the mean energy food intake and macronutrient was performed paired t-test, for the behavior of hormones was performed ANOVA and was calculated area under the curve and to determine the differences between the areas was performed Student's t test. Results: In the supplemented group, there was significant reduction in energy intake at lunch and macronutrients in both meals (p <0.05). The acylated ghrelin concentrations were lower after breakfast (p <0.05) and glucagon-like peptide 1 were higher (p <0.05) after breakfast in the supplemented group. Conclusion: Supplementation with herbal mix reduced energy intake and macronutrients by the modulating hormones glucagon-like 1 and acylated ghrelin in overweight and obesity women. / O excesso de peso se relaciona com a ingestão alimentar excessiva, decorrente de alterações nas produções de hormônios gastrointestinais. Objetivos: Avaliar o efeito de um extrato de ervas oriundos de espécies nativas da América do Sul sobre a ingestão alimentar, as concentrações de grelina acilada e peptídeo semelhante ao glucagon 1. Material e métodos: Ensaio clínico randomizado cego, crossover com intervenção em dois dias, com intervalo (washout) de sete dias, composto por 20 mulheres adultas com excesso de peso. Foram administradas três cápsulas de um extrato de ervas, contendo 112 mg de erva-mate, 95 mg de guaraná e 36 mg de damiana, ou três cápsulas de placebo, contendo 100 mg de lactose. O extrato de ervas foi administrado 15 minutos antes de um desjejum padronizado (494,50 kcal, 52,67% carboidratos, 12,91% proteínas e 34,5% lipídios) e de um almoço padronizado (632,05 kcal, 61,67% carboidratos, 16,97% proteínas e 21,44% lipídios) para todas pacientes. Os alimentos não ingeridos pelos participantes foram pesados para avaliar a ingestão alimentar. Foram coletadas amostras de sangue no início do estudo e nos tempos de 45, 60, 90, 150, 210 minutos após o café-da-manhã e almoço para determinação das concentrações plasmáticas de glicose, grelina acilada e peptídeo semelhante ao glucagon 1. Para comparar as diferenças das médias da ingestão alimentar energética e de macronutrientes foi realizado o teste t pareado, para o comportamento dos hormônios foi realizado ANOVA e foi calculado a área abaixo da curva e para determinar as diferenças entre as áreas foi realizado teste T de Student. Resultados: No grupo suplementado, foi observada redução significativa da ingestão energética no almoço e de macronutrientes em ambas as refeições (p < 0,05). As concentrações de grelina acilada foram menores após o almoço (p <0,05) e de peptídeo semelhante ao glucagon 1 foram maiores (p < 0,05) após o desjejum no grupo suplementado. Conclusão: A administração do extrato de ervas reduziu a ingestão calórica e de macronutrientes sugerindo que possa ter ocorrido por meio da modulação da ação dos hormônios peptídeo semelhante ao glucagon 1 e grelina acilada em mulheres com sobrepeso e obesidade.

Novos agentes terapêuticos que preservem as células <font face=\"Symbol\">&#946 do pâncreas e o controle do peso são importantes para o diabetes melittus tipo 2 (DM-2), constituindo uma importante área de investimento farmacêutico. Com o objetivo de contribuir com a toxinologia comparada de venenos de répteis e com a eventual descoberta de novos agentes insulinotrópicos, o presente estudo realizou a prospecção de compostos hipoglicemiantes análogos à exendina-4 (isolada de lagartos Heloderma) ou inibidores da dipeptidil-peptidase IV (DPP-IV) no veneno da serpente Bothrops jararaca. A espectrometria de massas identificou uma K49 Fosfolipase A2 inédita neste veneno. Inibidores da DPP-IV não foram encontrados. Porém, a existência de frações polipeptídicas deste veneno sem similares estruturais descritos, sem efeito na pressão arterial média, imunologicamente similares à exendina-4 e com efeito hipoglicemiante e provável capacidade de ligação ao receptor do peptídeo glucagon-símile tipo 1, caracterizaram, pela primeira vez, a ação de veneno de serpente sobre o metaboloma. / New therapeutic agents that protect pancreatic <font face=\"Symbol\">&#946 cells and regulate body mass are important to diabetes mellitus type 2 (DM-2). The search for these agents is one of the main objectives of investments made by pharmaceutical industries. To contribute to the comparative toxinology studies of reptile venoms and to reveal new insulinotropic agents, the present investigation searched for hypoglycemiant compounds such as exendin-4 analogues (isolated from Heloderma lizards) or dipeptidyl-peptidase IV (DPP-IV) inhibitors in the venom of the snake Bothrops jararaca. The mass spectrometry analysis identified a novel K-49 Phospholipase A2 in this venom. DPP-IV inhibitors were not found. However, the existence of polypeptide fractions from this venom without structural similarity with reported compounds, without effect on mean arterial blood pressure and with immunological similarity with exendin-4 and probable ability to bind to glucagon-like peptide type 1 receptor, led to the first characterization of snake venom activity on metaboloma.

Introdução: A sitagliptina, inibidor da dipeptidil-peptidase IV, impede a degradação do GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), um dos principais hormônios incretínicos. A dieta interfere na secreção de GLP-1, no entanto, a interação das drogas que aumentam o GLP-1 e os macronutrientes da dieta é pouco estudada. Objetivo e Métodos: Determinar o efeito da sitagliptina, na secreção de GLP-1, glucagon, insulina, peptídeo-C, ácidos graxos livres e na glicemia após três dietas, isocalóricas, de diferentes composições nutricionais em pacientes diabéticos tipo 2, recém-diagnosticados, virgens de tratamento, quando comparado a uso de placebo. Dezesseis indivíduos nessas condições foram submetidos a dietas hiperglicídica, hiperprotêica e hiperlipídica, isocalóricas entre si. Dosaram-se nos tempos 0, 30, 60, 120 e 180 minutos os parâmetros: glicose, insulina, peptídeo C, GLP-1, glucagon e AGL. Foi calculada média de área sob a curva e cálculo da área incremental, além de análise de variância para medidas repetidas. Resultados: Durante o teste de dieta hiperglicídica a glicemia foi maior em todos os tempos quando comparado aos testes com PTN e LPD independentemente do uso de sitagliptina (p<0,05). Sitagliptina diminuiu a glicemia em todos os tempos, quando comparado ao uso de placebo (p<0,05). Durante a dieta CHO, a secreção de glucagon foi menor que nas dietas LPD e PTN (p<0,05). Já a concentração de insulina foi maior com a dieta CHO em relação à dieta LPD (p<0,05). A concentração de insulina e peptídeo C foi maior em todos os tempos na dieta CHO (p<0,05). A concentração de GLP-1 foi significativamente maior durante o teste hiperlipídico em relação à dieta CHO. Durante a dieta LPD, a medida de GLP-1 foi maior em todos os tempos. A dieta CHO apresentou medida de GLP-1 menor em todos os tempos do que as outras dietas (p<0,05). A medida de GLP-1 no tempo foi maior (até 120\') com o uso de sitagliptina do que com o uso do placebo, apesar de não estatisticamente significativa. Os níveis de AGL no tempo foram maiores com o uso do placebo do que com o uso da sitagliptina, apesar de não estatisticamente significativo. Conclusão: Houve diminuição da glicemia em todos os tempos com sitagliptina, independentemente da dieta testada. Houve diminuição do efeito da sitagliptina durante o uso da dieta hiperglicídica / Background: Sitagliptin, a dipeptidil-peptidase IV inhibitor, prevents the degradation of GLP-1 (glucagon-like peptide 1), one of the incretin hormones. It is well-known that diet interferes in the GLP-1 secretion; however, the interaction between drugs that stimulates the release of GLP-1 and the macronutrients from diet is hardly studied. Objective and Methods: To demonstrate the effect of sitagliptin on glycemia, and on the secretion of GLP-1, glucagon, insulin, C-peptide, and free fatty acids after three isocaloric diets with different nutritional compositions, in drug-naïve patients, newly diagnosed with type 2 diabetes, when compared to the use of placebo. Sixteen individuals were subjected to a high-carbohydrate diet, a high-protein diet, and a high-fat diet, all of which with similar caloric values. At 0, 30, 60, 120 and180 minutes after the diet, glucose, insulin, C-peptide, GLP-1, glucagon, and AGL were measured. The mean area under the curve, the incremental area, and the variance for repeated measures were calculated. Results: During high-carbohydrate diet, glycemia was higher for all time points, when compared to the PTN and LPD diets, independently of sitagliptin (p<0,05). Sitagliptin reduced glycemia during three diets when compared to placebo (p<0,05). During CHO diet, secretion of glucagon was smaller than it was during the LDP and PTN diets (p<0,05). On the other hand, insulin concentration was higher than during the LPD diet (p<0,05). Concentrations of insulin and C-peptide were higher for all the time points during the CHO diet (p<0,05). GLP-1 concentration was significantly higher during the high-fat diet than during the high-carbohydrate diet. During the LPD diet, the quantity of the GLP-1 was larger for all time points. The CHO diet presented lower GLP-1 level, for all the time points, than the other diets (p<0,05). The GLP-1 level (up to 120min) with the use of sitagliptin was higher with LPD and PTN diet than it was with the CHO diet. The AGL levels for all time points were higher with placebo than with sitagliptin, although not statistically significant. Conclusion: There was a reduction in glycemia with sitagliptin, independently of the diet tested, for all time points. There was a reduction in sitagliptin effect during the use of the high-carbohydrate diet

[pt] O agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), melhora o controle glicêmico, reduz o apetite e o peso corporal, sendo usado para o tratamento de diabetes tipo 2 (DM2). Também se mostrou associado a alterações nas respostas cerebrais, relacionadas a estímulos alimentares. Entretanto, seus efeitos na conectividade funcional intrínseca do cérebro não são conhecidos. Com objetivo de melhor entender o papel do GLP-1 na conectividade intrínseca do cérebro em pacientes DM2, dados de ressonância magnética funcional (RMf) de redes do estado de repouso relevantes para o comportamento alimentar foram analisados em dois estudos. Em ambos, todas as imagens foram adquiridas após um jejum noturno (8-12 horas). O estudo 1 teve como meta investigar o efeito agudo do bloqueio de GLP-1 na conectividade funcional. Foram adquiridas imagens de RMf durante o estado de repouso, em dois dias separados, de 20 pacientes DM2 sem complicações e 20 controles saudáveis, primeiro sob infusão de solução salina e, posteriormente, sob a infusão de antagonista do receptor de GLP-1. Já o estudo 2 teve como objetivo investigar, em pacientes DM2, se haveria diferenças na conectividade intrínseca, quando comparados os tratamentos com agonista do GLP1 liraglutida e com insulina glargina. Os mesmos pacientes DM2, participantes do estudo 1, foram tratados, em ordem aleatória, por 12 semanas com liraglutida e por 12 semanas com insulina glargina. Os dados de RMf em estado de repouso foram coletados antes do início do tratamento, após 10 dias e após 12 semanas. As análises de neuroimagem foram corrigidas para múltiplas comparações com o Family-wise error, as correlações foram feitas com coeficiente de correlação de Pearson. Os resultados do estudo 1 mostraram que, durante a infusão da solução salina, pacientes DM2 apresentaram maior conectividade comparados a controles na ínsula esquerda e opérculo, relacionada à maior perda de peso, mediada pelo agonista de GLP-1 após 10 dias e 12 semanas. Além disso, a conectividade foi maior em pacientes DM2 versus controles no polo frontal, córtex frontal medial, no giro cingulado anterior e no giro paracingulado, a qual se correlacionou com menor perda de peso, mediada por agonista de GLP-1, após 10 dias (todos P(FWE) menor que 0,05). Não houve efeito da infusão do antagonista do receptor de GLP-1 ou do tratamento com agonista de GLP-1, na conectividade (todos P(FWE) maior que 0,05). Em conclusão, a conectividade basal em estado de repouso mostrou estar relacionada à mudança de peso, mediada pelo agonista do GLP-1, com maior conectividade frontal correlacionando com menos perda de peso durante o tratamento com agonista do GLP-1, enquanto maior conectividade na ínsula esquerda, correlacionou com maior perda de peso, mediada pelo GLP-1, indicando relação entre a conectividade intrínseca dessas redes e o efeito de perda de peso do tratamento com GLP-1. / [en] The glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist is used for the treatment of type 2 diabetes (DM2) as it improves glycemic control, reduces appetite and body weight. It is also related to altered brain responses to food stimuli, but its effects on intrinsic brain connectivity are unknown. With the goal of better understanding GLP-1 s role in the intrinsic brain connectivity of DM2 patients, functional resonance imaging (fMRI) data of resting-state networks relevant for eating behavior was analyzed in two studies. In both, all images were acquired after an overnight fast (8-12 hours). Study 1 aimed to investigate the acute effect of GLP1 blockade on functional connectivity. On two separate days, fMRI data was acquired from 20 DM2 patients and 20 healthy controls, first under saline infusion and thereafter under GLP-1 antagonist infusion. Study 2 aimed to investigate, in DM2 patients, if there were any between treatment differences in intrinsic connectivity when comparing GLP-1 receptor agonist liraglutide with insulin glargine. The same DM2 participants in study 1 were thus treated in random order for 12 weeks with liraglutide and insulin glargine, fMRI data was collected at the start of treatment, after 10 days and after 12 weeks. Study 1 results showed that, during saline infusion, DM2 patients had greater connectivity compared to controls in the left insula and operculum, which related to greater GLP-1 mediated weightloss after 10 days and 12 weeks. Also, connectivity was greater in DM2 patients versus controls in the frontal pole, frontal medial cortex, anterior cingulate and paracingulate giry, which related to less GLP-1 mediated weight-loss after 10 days (all P(FWE) less than 0.05). There was no effect on connectivity for GLP-1 antagonist, and no long-term differences between treatments (all P(FWE) less than 0.05). In conclusion, baseline resting-state connectivity was shown to be related to GLP-1 mediated weightchange, with greater frontal connectivity relating to less weight loss during GLP-1 treatment, while higher left insula connectivity correlated to greater weight loss during GLP-1 treatment, indicating a relationship between baseline intrinsic connectivity in these regions and weight loss during GLP-1 treatment.

<p>This thesis examines the effect of surgical weight loss on gut and adipose tissue peptides involved in appetite regulation and energy homeostasis in morbidly obese humans. Roux-en-Y gastric bypass (RYGBP) is the gold standard operation used for effective long-term weight loss and improved health. The exact mechanisms for this outcome are under investigation.</p><p>We measured ghrelin, a recently discovered hunger hormone, insulin, adiponectin and leptin along with anthropometry measures in 66 morbidly obese patients prior to and 6 and 12 months after RYGBP. Impressive weight loss occurred postoperatively as did alterations in the peptides. Consistent correlations were found between weight, leptin, ghrelin and insulin. The main findings were low ghrelin concentrations in obesity and an increase after RYGBP.</p><p>We explored inflammatory proteins C-reactive protein (CRP), serum amyloid A and interleukin-6 before and during massive weight loss 6 and 12 months after RYGBP in morbidly obese subjects. The studied proteins declined after surgery and a correlation between CRP and homeostatic model of assessment for insulin resistance, independent of BMI, strongly linked insulin resistance and inflammation. CRP declined most in insulin-sensitive subjects.</p><p>We examined the excluded stomach mucosa and vagus nerve by measuring gastrin, pepsinogen I (PGI), pancreatic polypeptide (PP) and ghrelin levels during week 1 and year after RYGBP. Ghrelin levels rose with weight loss but declined 24-hours after surgery, like PP, indicating transient vagal nerve damage. Low levels of gastrin and PGI suggest a resting mucosa.</p><p>We evaluated gut peptides: peptide YY (PYY), glucaogon like peptide-1 (GLP-1), pro-neurotensin (pro-NT) and PP, in lean (young and middle-aged), obese and postoperative RYGBP subjects pre- and postprandially. RYGBP subjects had exaggerated levels of PYY and GLP-1 postprandially and higher basal proNT levels, implying a ‘satiety peptide tone’ that may contribute to the maintenance of weight loss.</p><p>In summary, RYGBP results in marked weight loss and alterations in gut and adipose tissue peptides involved in appetite regulation and energy homeostasis. These postoperative peptide changes may contribute to impressive weight loss observed after RYGBP.</p>

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