Le système de l’immunité innée cérébrale module le fonctionnement du cerveau et les processus comportementaux tout au long de la vie d'un individu. Parmi les différents protagonistes de ce système de l'immunité innée cérébrale, les cellules gliales jouent un rôle majeur notamment en régulant la synthèse de facteurs inflammatoires tels que les cytokines. Ces dernières, outre leur rôle dans la coordination de l'action des différents partenaires cellulaires de ce système, modifient l'activité neuronale. Lors d'un épisode inflammatoire, le système de l'immunité innée s'active et l'ensemble des signaux mis en place par les processus immunitaires est regroupé sous le terme de neuroinflammation. Plus particulièrement, les cytokines proinflammatoires et l’ATP libérés dans ce cadre ont été décrits comme étant capables de moduler la plasticité synaptique d'une part et les capacités d’apprentissages et de mémorisation d'autre part. Cependant, la compréhension de l’impact d’un épisode inflammatoire sur le système nerveux central et les capacités d’apprentissage n’est pas totale. Une cible potentielle de ces facteurs est le système de neurotransmission glutamatergique. En effet, les facteurs proinflammatoires peuvent augmenter ou diminuer l’expression ou l’activité de certaines sous-unités des récepteurs glutamatergiques. Mon objectif a été de déterminer dans quelle mesure la transmission glutamatergique est altérée en condition neuroinflammatoire et comment cela pouvait induire des altérations des capacités d’apprentissage chez le rongeur. Pour cela nous avons choisi comme tâche comportementale l’aversion gustative conditionnée, dont les mécanismes moléculaires nécessaire à sa mise en place sont connus et reposent sur la transmission glutamatergique dans une structure corticale particulière chez les rongeurs: le cortex insulaire. Notre étude visait à déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels une inflammation localisée à ce cortex peut induire des modifications comportementales et biochimiques. Nous avons pu montrer que l’infusion de lipopolysaccharide, un puissant agent inflammatoire, dans le cortex insulaire induisait une augmentation de l'aversion conditionnée. Ceci était corrélé à une augmentation d’expression des récepteurs AMPA au glutamate dans cette structure, plus particulièrement dans le compartiment synaptique. Nous avons également pu montrer que l’infusion de LPS dans le cortex insulaire induisait la synthèse et la libération de cytokines proinflammatoires localement, sans stimuler le système de l’immunité périphérique. Même si ces cytokines sont connues comme étant des agents modulateurs de la neurotransmission glutamatergique, leur infusion dans le cortex insulaire n’a pas reproduit dans notre cas les effets de l’infusion du LPS. Par contre, nous avons montré que l’ATP était impliqué dans les effets du LPS sur l’apprentissage aversif, puisque le blocage des récepteurs purinergiques dans le cortex insulaire a permis de reverser les effets du LPS sur l’acquisition de l’aversion gustative. En conclusion, nos résultats suggèrent qu'une inflammation localisée dans le cortex insulaire conduit à la libération et à l'action d’ATP sur les cellules gliales et/ou neuronales, aboutissant à une hausse de l’acquisition de l’aversion gustative conditionnée. / The cerebral innate immune system is activated under pathophysiological conditions and can consequently modulate brain functioning and cognitive processes. This modulation is exerted by signals produced by immune-like processes grouped under the term of neuroinflammation and involving neuro-glial communication within the brain. In particular, proinflammatory cytokines and ATP, all produced during this immune system activation have been directly linked to modulation of synaptic plasticity and/or learning and memory functions in animals models. However, the cellular mechanisms by which neuroinflammation modulates neural plasticity and cognitive processes are still unclear. One candidate is the glutamatergic system. Indeed, pro-inflammatory factors can increase or decrease glutamatergic receptors expression and/or activity. Our study was dedicated at deciphering to what extent glutamatergic transmission is altered under neuroinflammation and how this may lead to learning and memory alteration. To this aim, we used the conditioned taste aversion, a task highly dependent on glutamatergic transmission into the insular cortex. Indeed, blockade of NMDA or AMPA receptors in this cortical area before acquisition greatly impairs conditioned taste aversion. The aim of our study was thus to investigate the behavioral and cellular impact of an inflammation restricted to the insular cortex on glutamatergic receptors expression and CTA memory formation. Here we show that a cortical inflammation, induced by LPS infusion into the insular cortex, prior to CTA acquisition enhances the aversion strength presumably through LPS-induced increase of glutamatergic AMPA, but not NMDA, receptor expression/trafficking at the insular synapses. Moreover, we show that ATP release, but not pro-inflammatory cytokines, is responsible for LPS-induced CTA enhancement. In conclusion we propose that inflammation restricted to the insular cortex enhances CTA acquisition through an ATP-dependent mechanism presumably involving an increase of glutamatergic AMPA receptor expression at the neuronal synapses.

Les deux aspects essentiels de la mémoire sont la formation de la trace et la rétention du souvenir à long terme. Afin de comprendre ces processus, nous avons étudié leur mise en place au cours de l'ontogenèse. Chez le raton, nous avons montré que : 1) ERK1/2 et la synthèse de nouvelles protéines sont nécessaires à la consolidation et reconsolidation dès 3 jours postnatals ; 2) les cinétiques de stabilisation de la mémoire raccourcissent au cours du développement post-natal ; 3) une mémoire précoce peut s'inverser avec l'âge ; 4) la capacité de rétention à très long terme apparaît pendant une période critique (une semaine avant le sevrage). Il semble donc que la mémoire précoce implique des mécanismes moléculaires similaires à ceux observés chez l'adulte, mais sa dynamique évolue au cours du développement post-natal.

Le comportement alimentaire des primates varie en fonction de la disponibilité des ressources donc des saisons, et du choix de l'animal, facteur lié à des paramètres individuels. Les aliments consommés sont choisis en fonction de leur chimie (présence de nutriments, de composés toxiques...), et c'est le système gustatif qui permet de faire le lien entre un primate et les aliments qu'il consomme. Les tannins, toxiques à forte dose, sont les composés secondaires des plantes les plus répandus. Le Lemur catta, primate emblématique de Madagascar y est confronté dans son milieu naturel. <br />L'étude de lémurs catta captifs, confrontés à des plantes de climat tempéré riches en tannins (chênes, saules, ronces) montre qu'ils consomment spontanément des tannins dont le goût est perçu comme répulsif (dès 0,1 g/L pour l'acide tannique, seuil déterminé par le « two-bottle test »). Les quantités de tannins consommés et la concentration en tannins du régime varient en fonction des saisons alors que la perception du goût de l'acide tannique ne varie pas. Par contre, les différences individuelles de consommation de tannins sont expliquées par les différences de perception gustative : les animaux les plus sensibles aux tannins en sont les plus gros consommateurs.<br />La consommation de terre observée quasi-quotidiennement (principalement le matin, souvent à jeun) est corrélée avec celle de plantes à tannins, la géophagie serait alors un moyen de protection utilisé par les lémurs catta, les argiles ayant la capacité d'adsorber les tannins. Les tannins condensés consommés pourraient jouer un rôle dans la diminution avec le temps du parasitisme des individus. La semi-liberté associée à un accès à des plantes variées apporte de nombreux avantages aux lémuriens captifs car elle leur permet de diversifier leur alimentation et d'avoir accès à certaines activités pratiquées par les lémuriens sauvages.

Les personnes en surcharge pondérale semblent préférer une alimentation riche en graisse. Face à l'épidémie d'obésité qui touche nos Sociétés tant urbaines que rurales, élucider les mécanismes de la détection des lipides alimentaires devient un enjeu majeur. Il avait précédemment été admis que la glycoprotéine CD36 exprimée dans les papilles caliciformes de souris, est impliquée dans la perception oro-gustative des lipides alimentaires. Dans ce travail, nous avons montré que l'acide linoléique (LA), en activant les phospholipases A2, sPLA2, cPLA2 et iPLA2 via CD36, produit de l'acide arachidonique (AA) et la lyso-phosphatidylcholine (lyso-PC). LA déclenche un influx calcique dans les cellules CD36-positives et induit la production du facteur CIF (Calcium Influx Factor). CIF, AA et lyso-PC exercent différentes actions sur l'ouverture des canaux SOC (Stored Operated Calcium Channel) constitués de protéines Orai et contrôlés par STIM1. Stim1 est un senseur calcique situé sur la membrane du réticulum endoplasmique activé par la déplétion du calcium intracellulaire. Nous avons utilisé la technologie siRNA et des modèles de souris transgéniques pour montrer que CIF et lyso-PC activent des canaux calciques homodimériques composés de protéines Orai1 tandis qu'AA active des canaux hétéro-pentamériques composés d'Orai1 et Orai3. Nous avons également montré que STIM1 régule la production de CIF dans les cellules stimulées par la thapsigargine et l'acide linoléique ainsi que l'ouverture de deux types de canaux calciques. Par ailleurs les souris au phénotype Stim1-/- perdent la préférence spontanée pour les lipides observé chez les animaux de type sauvage. D'un autre côté les cellules CD36-positive de souris Stim1-/- sont incapables de libérer la sérotonine dans l'environnement extracellulaire. Nos résultats suggèrent que des acides gras à longue chaine (AGLC) induisent la signalisation calcique régie par STIM1 via CD36. La perception oro-gustative des lipides alimentaires détermine la préférence spontanée pour les lipides observée chez les mammifères

Les perceptions sensorielles et hédoniques résultent de processus complexes d’intégration, qui ne sont pas seulement rationnels, mais aussi fondés sur des sentiments, des émotions et des souvenirs. Afin d'appréhender au mieux le comportement du consommateur, il est devenu indispensable de mesurer les émotions afin de comprendre leur rôle fondamental dans la prise de décision. En science du consommateur, les émotions sont principalement mesurées par questionnaire. Malheureusement, cette mesure reste subjective et limitée car les sujets ont du mal à exprimer précisément leurs émotions par des mots. L’objectif de cette thèse était de contribuer à la compréhension de l’influence des émotions sur les perceptions hédoniques en développant un outil de mesure objectif fondé sur la pupillométrie. Ce travail de thèse a permis le développement d’une méthodologie adaptée à la situation de dégustation. Il a également permis de mettre en évidence que toute stimulation gustative même dépourvue d’émotion entraînait une dilatation pupillaire, mettant l’accent sur l’intérêt de comparer des stimuli similaires ou d’avoir une situation contrôle. Ensuite, différentes expérimentations ont permis de montrer que les différents éléments du contexte alimentaire avaient des pouvoirs émotionnels différents. Notamment les odeurs comme celles de boissons alcoolisées sont de fort vecteurs émotionnels tout comme les stimuli auditifs lorsqu’ils affectent directement le sujet. Enfin, la mesure en parallèle de l’appréciation hédonique nous a permis de montrer que la préférence n’est pas l’unique déterminant des émotions et de confirmer que les émotions peuvent impacter l’appréciation hédonique. / Sensory and hedonic perceptions are the result of complex integration processes that are not only rational but that are also based on sentiments, emotions and memories. In order to better understand consumer behavior, it has become essential to measure emotions in order to understand their fundamental role in decision-making. In the field of consumer science, emotions are generally measured using questionnaires. Unfortunately, this measurement remains subjective and limited because it is difficult for subjects to precisely express their emotions through words. The aim of this thesis was to contribute to the understanding of the influence of emotions on hedonic perceptions by developing an objective measurement tool based on pupillometry. This PhD research made it possible to develop a methodology adapted to tasting situations and to show that all gustative stimulation, even that lacking emotion, leads to pupillary dilation, emphasizing the interest in comparing similar stimuli or having a control situation. Finally, different experiments revealed that the different elements within the food context had different emotional powers. In particular, smells, like those of alcoholic beverages, are strong emotional vectors, just like auditory stimuli when they directly affect the subject. Finally, by measuring the hedonic assessment at the same time, we were able to show that preference is not just determined by emotions and to confirm that emotions can have an impact on the hedonic assessment.

Face à une population vieillissante et à la prévalence du risque de dénutrition, cette thèse s’est intéressée à comprendre comment développer des produits nutritionnellement et sensoriellement adaptés à l’alimentation des personnes âgées en s’appuyant sur les outils sensoriels.Grâce à une enquête comparative multidisciplinaire réalisée dans 5 pays européens, nous avons mis en évidence trois grands profils d’habitudes et de préférences alimentaires chez des personnes âgées dépendantes pour leur alimentation (n=405). Malgré ces différences, nous fournissons une liste de fruits et légumes consensuels dans les pays étudiés.Chez 130 personnes âgées de plus de 65 ans, nous confirmons la variabilité des performances sensorielles.Nous apportons des résultats originaux quant à la discrimination gustative encore très peu étudiée. Elle resterait stable avant 80 ans mais semblerait diminuer ensuite. Enfin, aucun lien n’a été trouvé entre perceptions sensorielles et appréciation de différentes purées de pommes. Dans un contexte d’innovation, nos résultats précisent un cahier des charges en recommandant des plages de variations possibles pour les concentrations de sucre et d’acide utilisées en purées de pommes.Enfin, avec un panel expert et 344 personnes âgées,nous montrons qu’un enrichissement vitaminique ne modifie pas la perception de smoothies ; alors qu’une supplémentation en protéines (pois et blé) dégrade des purées de carottes sur le plan sensoriel et hédonique.Nos résultats illustrent l’importance des outils sensoriels dans un processus de développement produit ainsi que leur intégration dans une démarche d’innovation / In a context of aging population and rising prevalence of malnutrition, the aim of this PhD thesis was to understand how to develop innovative food products that are nutritionally and sensorially adapted to elderly people’s diet using sensory tools. A comparative multidisciplinary survey was performed in 5 European countries. We highlighted three main patterns of food habits and preferences in elderly people with culinary dependency (n=405). Despite those differences, we deliver a list of consensual fruit and vegetables (in the studied countries). With 130 elderly people aged over 65 years old, we confirm the variability of sensory performances. We report original findings about gustatory discrimination abilities in which very few is known. Gustatory discrimination ability seems to remain stable before 80 years old but may decrease after. No link was found between sensory perceptions and appreciation for different apple purees. In a context of innovation, our results precise specifications by providing recommendations about possible ranges for sugar and acid concentrations to be used in apple purées. Finally, using a sensory expert panel and 344 elderly people, we show that smoothies were not affected by the addition of vitamins. However, a protein supplementation (pea and wheat) significantly decreases sensory characteristics and hedonic evaluation of carrot purées. Our results highlight the importance of sensory tools in a product development approach. It is important to include them all along the process of innovation.

Le goût et ses différentes caractéristiques sont des parties fondamentales de notre alimentation et sont des agents régulateurs qui permettent d’identifier les nutriments et d’évaluer le contenu alimentaire. Par cette capacité, l’humain est capable d’orienter ses comportements alimentaires en fonction de ses perceptions gustatives. L’âge, le sexe ainsi que la présence de différentes carences, de différents traitements pharmacologiques, de différents virus ou de maladies neurodégénératives font tous partie des paramètres qui peuvent influencer nos perceptions gustatives. De récentes évidences suggèrent que l'obésité pourrait aussi être liée à des altérations gustatives, avec une sensibilité réduite et une perception accrue du goût sucré chez les personnes avec un indice de masse corporelle plus élevée. Les personnes qui vivent avec des altérations gustatives sont exposées à plus de risques d’avoir un apport énergétique inadéquat en plus de favoriser à la fois une possible suralimentation ou même sous-alimentation en fonction de leur profil. L’activité physique semblerait être une possible piste de prévention et de traitements pour différents problèmes liés au goût. Mon projet de thèse vise donc à : 1) Faire une recension des écrits sur le lien entre l'activité physique pratiquée de façon aiguë et chronique et son impact sur le goût, 2) Étudier les changements aigus du goût lors d’une condition d’activité physique dans une population sous-étudiée, soit les jeunes, et 3) Identifier quel est l'impact de l'intensité de l'activité physique, mais aussi du statut pondéral et du sexe, sur le goût lorsque pratiqué sur une base régulière. Les études réalisées ont permis de mettre en lumière que l’activité physique peut influencer le goût, favorisant les goûts sucré et umami, réduisant le salé et l'acide. Des différences entre l'activité physique aiguë et chronique, des variations entre hommes et femmes et pour différents statuts pondéraux ont également été notées. Ces résultats pourraient permettre d'adopter des changements au mode de vie pour potentiellement améliorer le goût, et ainsi améliorer l’impact de l’activité physique sur le profil alimentaire. Dans l'ensemble, ces données ouvrent la voie vers des études qui auront pour but d’optimiser et de promouvoir un mode de vie actif comme un élément clé dans la prévention et le traitement des troubles liés au goût. / Taste and its different characteristics are fundamental parts of our diet and are regulatory agents that allow the identification of nutrients and the assessment of food content. Through this ability, humans can direct their eating behaviours based on their taste perceptions. Age, sex, as well as the presence of various deficiencies, pharmacological treatments, viruses, or neurodegenerative diseases are all parameters that can influence our taste perceptions. Recent evidence suggests that obesity might also be related to taste alterations, with a reduced sensitivity and an increased perception of sweet taste in people with a higher body mass index. Individuals living with taste alterations are exposed to a higher risk of having inadequate energy intake, in addition to promoting both possible overeating or undernutrition depending on their profile. Physical activity seems to be a possible prevention and treatment approach for various taste-related issues. Therefore, my thesis project aims to: 1) Review the literature on the link between physical activity performed acutely and chronically and its impact on taste, 2) Study the acute changes in taste during a condition of physical activity in an understudied population, namely the youth, and 3) Identify the impact of the intensity of physical activity, but also of the weight status and sex, on taste when practised on a regular basis. The conducted studies have highlighted that physical activity can influence taste, favouring sweet and umami tastes, reducing salty and sour ones. Differences between acute and chronic physical activity, variations between men and women, and for different weight statuses have also been reported. These results could allow the adoption of lifestyle changes to potentially improve taste function, and thus improve the impact of physical activity on the dietary profile. Overall, these data could pave the way for studies that aim to optimize and promote an active lifestyle as a key element in the prevention and treatment of taste-related disorders.

Les personnes en surcharge pondérale semblent préférer une alimentation riche en graisse. Face à l'épidémie d'obésité qui touche nos Sociétés tant urbaines que rurales, élucider les mécanismes de la détection des lipides alimentaires devient un enjeu majeur. Il avait précédemment été admis que la glycoprotéine CD36 exprimée dans les papilles caliciformes de souris, est impliquée dans la perception oro-gustative des lipides alimentaires. Dans ce travail, nous avons montré que l'acide linoléique (LA), en activant les phospholipases A2, sPLA2, cPLA2 et iPLA2 via CD36, produit de l'acide arachidonique (AA) et la lyso-phosphatidylcholine (lyso-PC). LA déclenche un influx calcique dans les cellules CD36-positives et induit la production du facteur CIF (Calcium Influx Factor). CIF, AA et lyso-PC exercent différentes actions sur l'ouverture des canaux SOC (Stored Operated Calcium Channel) constitués de protéines Orai et contrôlés par STIM1. Stim1 est un senseur calcique situé sur la membrane du réticulum endoplasmique activé par la déplétion du calcium intracellulaire. Nous avons utilisé la technologie siRNA et des modèles de souris transgéniques pour montrer que CIF et lyso-PC activent des canaux calciques homodimériques composés de protéines Orai1 tandis qu’AA active des canaux hétéro-pentamériques composés d’Orai1 et Orai3. Nous avons également montré que STIM1 régule la production de CIF dans les cellules stimulées par la thapsigargine et l’acide linoléique ainsi que l'ouverture de deux types de canaux calciques. Par ailleurs les souris au phénotype Stim1-/- perdent la préférence spontanée pour les lipides observé chez les animaux de type sauvage. D’un autre côté les cellules CD36-positive de souris Stim1-/- sont incapables de libérer la sérotonine dans l'environnement extracellulaire. Nos résultats suggèrent que des acides gras à longue chaine (AGLC) induisent la signalisation calcique régie par STIM1 via CD36. La perception oro-gustative des lipides alimentaires détermine la préférence spontanée pour les lipides observée chez les mammifères / The lipid-binding glycoprotein CD36, expressed by circumvallate papillae (CVP) of the mouse tongue, has been shown to be implicated in oro-gustatory perception of dietary lipids. We demonstrate that linoleic acid (LA) by activating sPLA2, cPLA2 and iPLA2 via CD36, produced arachidonic acid (AA) and lyso-phosphatidylcholine (Lyso-PC) which triggered Ca2+ influx in CD36-positive taste bud cells (TBC), purified from mouse CVP. LA induced the production of Ca2+ influx factor (CIF). CIF, AA and Lyso-PC exerted different actions on the opening of store-operated Ca2+ (SOC) channels, constituted of Orai proteins and regulated by STIM1, a sensor of Ca2+ depletion in the endoplasmic reticulum. We used siRNA technology and transgenic mice models and observed that CIF and Lyso-PC opened Orai1 channels whereas AA-opened Ca2+ channels were composed of Orai1/Orai3. STIM1 was found to regulate LA-induced CIF production and opening of both kinds of Ca2+ channels. Furthermore, Stim1–/– mice lost the spontaneous preference for fat, observed in wild-type animals. The CD36-positive TBC from Stim1–/– mice also failed to release serotonin into extracellular environment. Our results suggest that fatty acid-induced Ca2+ signaling, regulated by STIM1 via CD36, might be implicated in oro-gustatory perception of dietary lipids and the spontaneous preference for fat

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L'amertume fait partie intégrante de notre alimentation. Elle est par exemple fortement représentée dans certaines boissons (ex: café) ou dans certains légumes tels les crucifères. Néanmoins, la perception de l'amertume varie entre les individus et certains aliments considérés comme bénéfiques pour la santé peuvent être rejetés en raison de leur goût amer. Des facteurs génétiques (ex : polymorphisme génétique des récepteurs du goût amer) ou environnementaux (ex : âge, prise de médicaments) expliquent en partie les variations interindividuelles dans la perception de l'amertume. Cependant, d'autres facteurs péri-récepteurs pourraient intervenir, notamment la composition salivaire. Afin d'investiguer dans un premier temps le lien existant entre le protéome salivaire propre à un individu et sa sensibilité à l'amertume, le seuil de détection du goût amer de la caféine a été mesuré sur 29 hommes sains. Leur salive au repos a été étudiée par électrophorèse mono- et bidimensionnelle. L'analyse par électrophorèse bidimensionnelle de la salive au repos des 6 sujets les plus sensibles et 6 les sujets les moins sensibles à la caféine a permis la détection de 255 spots, dont 26 étaient significativement différents entre hyper- et hyposensibles. L'identification de ces 26 spots a révélé la surexpression de fragments d'alpha amylase, de fragments d'albumine sérique, et de sous-unités alpha de l'immunoglobuline A ainsi que la sous-expression de cystatine SN chez les hypersensibles. Ce dernier résultat a été confirmé par Western Blot. Ceci a permis de formuler une hypothèse sur le rôle de la protéolyse en bouche sur la sensibilité à l'amertume. Dans un deuxième temps et afin d'étudier l'effet des molécules amères sur la composition salivaire, une étude in vitro a été menée sur la lignée cellulaire de glandes salivaires humaines HSG différenciées en acini ou non. Après une mise au point des conditions de différenciation (culture dite en 3D), la cystatine SN a été détectée dans les cellules HSG par Western blot après traitement des cellules à la caféine, à la quinine, et à l'urée. Après traitement à la caféine à 5, 50 ou 100µM, une quantification par ELISA a mis en évidence que la cystatine SN était toujours plus abondante dans les cellules HSG différenciées que dans les cellules non-différenciées. Spécifiquement dans les cellules différenciées, l'exposition à la caféine induisait une sur-expression de cystatine SN, la teneur maximale en cystatine SN étant observée avec la caféine à 50 µM. La présence de cystatine SN a également été détectée dans les milieux de culture