The Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) is peripheral neuropathy genetically inherited most common worldwide. The most cases of CMT can be classified into two major categories of the nature of the primary nerve injury: CMT type 1 and type 2. The main clinical symptoms are muscle weakness and decreased sensation in the legs and feet, changes in gait and balance. The objectives of this study were to conduct a systematic review of the balance and functionality of individuals with the disease of Charcot-Marie-Tooth (CMT), as well as assess the muscle strength, balance and functionality of individuals with the disease of Charcot-Marie-Tooth type 2 ( CMT2). Methods: A comprehensive literature search was performed using as a database MEDLINE, PubMed, Web of Science, Scopus (1980- 2015). Furthermore, an observational and cross-sectional study was conducted through interviews and clinical evaluation of individuals with CMT2 disease in the city Tobias Barreto. The sample consisted of a group of 15 patients with CMT2 (GCMT2) and a control group (CG), with healthy subjects matched for age and gender with CMT2 group. Individuals with CMT were classified by Neuropathic scale of Charcot-Marie-Tooth disease (Neuropathy Scale Charcot-Marie-Tooth - CMTNS) that assesses the degree of severity of the disease. The muscle strength of the lower limbs was evaluated by a hand dynamometer. The balance was measured through footwork stabilometer and Berg Balance Scale. Functional assessment was measured by the Timed Up Go test (TUG). Results: In the systematic review were selected 18 articles, most of the cross-sectional and performed in Europe. The types of study were prevailed on assessment of balance and functionality, rehabilitation treatment and natural evolution of CMT disease. The number of participants per study ranged 6-211 affected individuals. In the second article, there was a statistically significant difference between the GCMT2 and GC for muscle strength of all assessed muscles (ankle extensor: p = <0.0001, plantarflexors: p = <0.0001, inverters: p = <0.0001, eversors: p = 0.0016).For the VCoPAP and DCopAP parameters stabilometry for open and closed eyes, respectively (p = 0.0123, p = 0.0183, p = 0.0132, p = 0.0129) for the Berg balance scale (p = 0.0066) and the TUG (p = 0.0003) test. The most evident correlations were between all variables and CMTNS. In addition, individuals with CMT2 have loss of balance in the anteroposterior direction and with increasing severity of the disease these individuals need more vision for maintaining balance. Conclusion: Most studies of the systematic review evaluating balance and /or functionality also included in their assessments to measure muscle strength and sensitivity. Furthermore, studies have shown that the distal muscle weakness, especially ankle extensor plantar flexors and is associated with loss of balance and dynamic activities in the stop position, respectively. Clinical evaluations, conducted in CMT2 group and control group, showed that patients with Charcot-Marie-Tooth have less balance and loss of functional activity as compared to healthy subjects. / A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) é a neuropatia periférica geneticamente herdada mais frequente em todo mundo. A maioria dos casos de CMT pode ser classificada em duas grandes categorias quanto à natureza da lesão primária do nervo: CMT tipo 1 e tipo 2. As principais manifestações clínicas são fraqueza muscular e diminuição da sensibilidade nas pernas e pés, alterações na marcha e equilíbrio. Os objetivos deste estudo foram realizar uma revisão sistemática sobre o equilíbrio e funcionalidade de indivíduos com a doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT), assim como avaliar a força muscular, o equilíbrio e funcionalidade de indivíduos com a doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2). Métodos: Uma pesquisa abrangente na literatura foi realizada utilizando como base de dados a MEDLINE-PubMed, Web of Science, Scopus (1980- 2015). Além disso, foi realizado um estudo observacional e transversal, por meio de entrevista e avaliação clínica de indivíduos com a doença de CMT2 no município de Tobias Barreto. A amostra foi composta por um grupo com 15 pacientes com CMT2(GCMT2) e um grupo controle (GC), com indivíduos saudáveis pareados por idades e gêneros com o grupo CMT2. Os indivíduos com CMT foram classificados pela escala neuropática de Charcot-Marie-Tooth (Charcot-Marie-Totth Neuropathy Score - CMTNS) que avalia o grau de severidade da doença. A força muscular foi avaliada através de um dinamômetro manual. O equilíbrio foi mensurado através do baropodômetro footwork e da escala de equilíbrio de Berg. A avaliação funcional foi mensurada pelo teste Timed Up Go (TUG). Resultados: Na revisão sistemática foram selecionados 18 artigos. Os tipos de estudo que prevaleceram foram sobre avaliação do equilibrio e funcionalidade, tratamento de reabilitação e evolução natural da doença de CMT. A maioria dos estudos encontrou que a fraqueza muscular e alterações da sensibilidade estavam relacionadas à perda de equilíbrio e menor desempenho das atividades funcionais. No segundo artigo, houve diferença estatisticamente significativa entre o GCMT2 e GC para força muscular de todos os músculos avaliados (dorsiflexores: p= < 0.0001, flexores plantares: p= < 0.0001, inversores: p= < 0.0001, eversores: p= 0.0016), para os parâmetros VCoPAP e DCopAP da estabilometria para olhos abertos e fechados respectivamente (p= 0,0123; p= 0,0183, p= 0,0132, p=0,0129), para a escala de equilíbrio de Berg (p=0,0066) e para o teste TUG ( p = 0.0003). As correlações mais evidentes foram entre todas as variáveis analisadas e o CMTNS. Além disso, indivíduos com CMT2 apresentam perda de equilíbrio no sentido ântero-posterior e com o aumento da severidade da doença esses indivíduos necessitam mais da visão para manutenção do equilíbrio. Conclusão: A maioria dos estudos da revisão sistemática que avaliaram equilibrio e/ou funcionalidade também incluiram em suas avaliações a mensuração da força muscular e sensibilidade. Além disso, os estudos mostraram que a fraqueza muscular distal, especialmente de dorsiflexores e flexores plantares, está associada à perda de equilíbrio em atividades dinâmicas e a posição estática, respectivamente. As avaliações clínicas, realizadas no grupo CMT2 e grupo controle, revelaram que pacientes com Charcot-Marie-Tooth têm menor equilíbrio e prejuízo das atividades funcionais quando comparados aos indivíduos saudáveis.

A doença de von Hippel-Lindau (VHL) é uma síndrome de câncer familial herdada de forma autossômica dominante que predispõe ao desenvolvimento de diversos tipos de neoplasias benignas e malignas. É causada por mutações germinativas e somáticas no gene VHL e tem uma incidência aproximada de um a cada 36.000 nascimentos. O gene VHL é um supressor tumoral e codifica a proteína VHL, a qual possui, entre outras funções, uma atividade ubiquitina-ligase, responsável pela poliubiquitinização e degradação proteassômica da subunidade alfa do fator induzido por hipóxia (HIF) na presença de oxigênio. As principais características da doença de VHL são: hemangioblastomas de sistema nervoso central (SNC), principalmente do cerebelo e medula espinhal; angiomas de retina e carcinoma renal de células claras. A probabilidade de desenvolver cada um desses tumores ao longo da vida é estimada em maior que 70%, podendo manifestar-se desde a infância até a fase adulta, principalmente entre a 2ª e 3ª décadas de vida. Classifica-se a doença de VHL conforme a ausência (tipo 1) ou presença de feocromocitoma (tipo 2). A doença do tipo 2 é causada, essencialmente, por mutações missense no gene VHL. As mutações podem ser grandes deleções (20%) ou pontuais (80%) do tipo missense, frameshift, nonsense ou em regiões de splicing. O teste genético é considerado padrão para o manejo clínico dos pacientes e dos familiares em risco, pois permite o diagnóstico e o tratamento precoce das neoplasias, melhorando assim a expectativa de vida. Técnicas de biologia molecular, como o seqüenciamento direto do DNA e o Southern blotting quantitativo, permitem a detecção de mutações germinativas em até 100% dos casos. Técnicas mais recentes, como o PCR quantitativo em tempo real e o MLPA, têm sido empregadas para uma detecção mais eficaz de grandes deleções no gene VHL. Os objetivos do presente estudo foram: (1) diagnosticar os pacientes com suspeita da doença de VHL; (2) identificar e caracterizar mutações germinativas pontuais no gene VHL nos pacientes e em seus parentes de 1º grau; (3) fornecer o aconselhamento genético pré e pós-teste. Dos 37 indivíduos com suspeita da doença de VHL, 14 pacientes de sete famílias diferentes preencheram os critérios diagnósticos. Um paciente apresentou hemangioblastoma cerebelar isolado e sete parentes de 1º grau estavam assintomáticos. Foram realizadas as técnicas de PCR, RFLP e seqüenciamento direto do DNA genômico e após clonagem. Foram identificadas quatro mutações pontuais na região codificadora do gene VHL em quatro famílias diferentes, sendo que duas delas haviam sido descritas na literatura [c.226_228delTTC (F76del), c.217C>T (Q73X)]. As outras duas mutações são descritas pela primeira vez neste estudo e afetam o sitio de splicing (IVS1-1 G>A, IVS2-1 G>C). É provável que as demais três famílias sejam portadoras de deleções germinativas no gene VHL. Em resumo, os resultados apresentados neste estudo ampliam o conhecimento da base molecular da doença de VHL e consiste na primeira pesquisa de pós-graduação produzida pelo ambulatório de aconselhamento genético do câncer do HCFMRP-USP. / Von Hippel-Lindau disease (VHL) is an autosomal dominant hereditary cancer syndrome that predisposes to the development of a variety of benign and malignant tumors. VHL is caused by germline and somatic mutations in the VHL gene and it has an incidence of approximately one in 36,000 livebirths. The VHL gene is a tumor suppressor that is translated into the VHL protein, which has many functions, mainly an ubiquitin-ligase activity, responsible for the polyubiquitylation and proteasomal degradation of the alpha subunit of the hipoxia-inducible factor (HIF) in the presence of oxygen. The main clinical features of VHL are: CNS hemangioblastomas, especially of the cerebellum and spinal cord; retinal angiomas and clear-cell renal carcinomas. The lifetime probability of developing one of these tumors is estimated at more than 70%, whichever may present since childhood until adulthood, more often during the 2nd and 3rd decades. VHL is classified into type 1 (without pheochromocytoma) and type 2 (with pheochromocytoma), the latter being mainly caused by missense mutations. VHL germline mutations may be rearrangements and large deletions (~20%) or point mutations (~80%), such as missense, frameshift, nonsense or in the splicing sites. VHL gene testing is considered standard for the clinical manegement of patients and relatives at risk, whereby it provides early diagnosis and treatment of tumors, improving their life expectancies. Molecular biology techniques such as sequencing and quantitative Southern blotting may detect virtually 100% of VHL germline mutations. More recent methods, such as quantitative real-time PCR and MLPA, have been shown to detect VHL gene gross deletions efficiently. The objectives of this study were: (1) to diagnose patients with VHL clinically; (2) to detect germline point mutations in the VHL gene in the patients and their close relatives at risk; (3) to provide pre and post-testing genetic counseling. Fourteen out of 37 patients from seven unrelated families fulfilled the VHL clinical diagnostic criteria, one patient presented a single cerebellar hemangioblastoma and seven at-risk relatives were still asymptomatic. The methods included: PCR, RFLP, genomic DNA direct sequencing and after cloning. Four germline point mutations in the coding region of the VHL gene were identified, two of whom had been described in literature [c.226_228delTTC (p.F76del), c.217C>T (p.Q73X)]. The other two mutations had not been described so far and affect the splicing sites (IVS1-1 G>A, IVS2-1 G>C). The other three families may carry gross germline deletions in the VHL gene. In conclusion, the outcome presented in this study provides with a greater knowledge of molecular basis of VHL disease and relies on the first post-graduation research carried out at the HCFMRP-USP cancer genetic counseling service.

O controle postural na doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) está subsidiado em estudos com adultos, nos quais deformidades distais, desequilíbrios musculares e aspectos maturacionais estão bem documentados. Para infância e adolescência, o controle postural permanece por ser explorado e pode contribuir para elucidar como um sistema neuromuscular imaturo lida com a doença em curso. Neste contexto, foi proposto um estudo de desenho transversal (Estudo 1) composto por crianças e adolescentes com CMT (encaminhados ao Ambulatório CMT-Infantil do Centro de Reabilitação do HCFMRP-USP; Grupo CMT) e seus pares saudáveis (Grupo Controle), e outro longitudinal (Estudo 2), composto exclusivamente de crianças e adolescentes com CMT. O Estudo 1 caracterizou a oscilação postural e explorou sua interação com variáveis musculoesqueléticas, a partir da comparação do Grupo CMT e Grupo Controle, sendo composto por 53 participantes de ambos os sexos, idade entre 6 e 18 anos, sendo 24 saudáveis e 29 com CMT. Foram coletados dados de massa, estatura, base de apoio, Índice Postural do Pé (IPP), amplitudes passivas de movimento, força muscular isométrica de membros inferiores, medidas de desempenho (teste de caminhada dos 6 min -T6, teste dos 10 m - T10, salto horizontal - SH) e de equilíbrio (estabilometria, Escala de Equilíbrio Pediátrica - EEP). A força muscular isométrica dos grupos musculares inversores, eversores, dorsiflexores, flexores plantares, flexores e extensores de joelho e extensores de quadril foi medida bilateralmente com um dinamômetro manual (Lafayette, modelo 01163). Para avaliação estabilométrica foi usada uma plataforma de força (Bertec, modelo FP 4060-08), com frequência de amostragem de 100 Hz, tempo de registro de 30 s por tentativa. As 4 condições de teste (olhos abertos/superfície rígida; olhos abertos/superfície deformável; olhos fechados/superfície rígida; olhos fechados/superfície deformável) foram repetidas aleatoriamente por 3 vezes, intervaladas por 30 s, perfazendo 12 tentativas. Foram extraídas a área da elipse de confiança, velocidade (total, mediolateral e anteroposterior), frequência (total, mediolateral e anteroposterior) e o Quociente de Romberg (QRv) por meio do programa MATLAB (R2014a), usando um filtro digital Butterworth passa-baixa de 4a ordem, com frequência de corte de 7 Hz. O programa SPSS (versão 17) foi usado para análise estatística (nível de significância de 5%). No aspecto musculoesquelético (amplitude de dorsiflexão, ângulo poplíteo e força muscular da maioria dos grupos testados) e nos testes de desempenho (T10, T6 e SH), os resultados mostraram que o grupo CMT exibiu valores inferiores ao Controle (p<0,05). Quanto ao controle postural, comparações intragrupo das condições de teste no grupo CMT evidenciaram incremento na área e velocidades do centro de pressão (CP), mas não nas frequências, conforme a complexidade da tarefa. Nas comparações intergrupos, tanto a EEP quanto a estabilometria evidenciaram menor equilíbrio no grupo CMT quando comparado ao Controle (aumento da área de confiança da elipse e das velocidades, associadas a um decréscimo da frequência do CP) (p<0,05). As interações mais relevantes entre fatores musculoesqueléticos e equilíbrio sugerem melhor controle postural para indivíduos com pés são planos e amplitudes de dorsiflexão reduzidas. O Estudo 2 buscou detectar alterações no controle postural nos participantes que foram seguidos por 6 e 12 meses consecutivos, sendo 22 com CMT de ambos os sexos, idade entre 6 e 18 anos. Registros da oscilação postural, das variáveis musculoesqueléticas e de desempenho foram analisados em intervalos de 6 meses (AV1, AV2 e AV3). Os programas SPSS (versão 17) e R Core Team (2016) foram usados para análise estatística. O teste de Wilcoxon foi usado para comparar variáveis estabilométricas do seguimento semestral e anual e para uma análise complementar, considerando os subgrupos de 6 a 9 anos (n=8) e de 10 a 17 anos (n=9). O comportamento das variáveis musculoesqueléticas foi analisado com o modelo linear de efeitos mistos. O teste t de Student para amostras pareadas foi usado para analisar T10, T6 e SH. O IPP e EEP foram analisados com o teste exato de Fisher. Os resultados mostraram que não houve mudanças significativas na estabilometria entre AV1 e AV2 ou AV1 e AV3. Nas comparações entre AV1 e AV2, houve aumento significativo no ângulo poplíteo, na força dos grupos musculares eversores de tornozelo e extensores de quadril, no SH e a força muscular dos extensores de joelho sofreu decréscimo (p<0,05). Nas comparações entre AV1 e AV3, houve aumento significativo da força muscular dos grupos inversores, eversores, dorsiflexores e extensores de joelho (p<0,05). A análise complementar do seguimento anual identificou reduções significativas na amplitude de dorsiflexão, velocidade mediolateral (condições olhos abertos/superfície rígida e olhos fechados/superfície rígida) e velocidade total (condições olhos abertos/superfície rígida e olhos fechados/superfície rígida) no subgrupo de crianças (n=8) (p<0,05). No subgrupo de adolescentes (n=9), houve aumento significativo da força muscular de inversores, dorsiflexores e extensores de joelho (p<0,05) enquanto a estabilometria permaneceu inalterada. Em suma, os resultados do Estudo 1 e 2 permitem concluir que o controle postural ii deficitário de crianças e adolescentes com CMT é mensurável com base nas variáveis estabilométricas extraídas da análise global; é expresso por grandes e rápidas oscilações do CP, nas quais a frequência não distingue as condições de teste quando comparadas aos seus pares saudáveis. A velocidade do CP parece refletir as mudanças na estabilidade postural quando crianças e adolescentes são analisados como subgrupos distintos. Além disso, seguimentos anuais parecem ser suficientes para detectar mudanças no controle postural, nas variáveis musculoesqueléticas e de desempenho. / Postural control in Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) is supported in studies with adults, in which distal deformities, muscular imbalances and maturational aspects are well documented. For childhood and adolescence, standing balance remains to be explored and may contribute to elucidate how an immature neuromuscular system deals with the ongoing disease. In this context, a crosssectional study (Study 1) composed of children and adolescents with CMT (referred to the CMTInfantile Ambulatory of the HCFMRP-USP Rehabilitation Center, CMT Group) and their healthy peers (Control Group), and another longitudinal (Study 2), composed exclusively of children and adolescents with CMT were proposed. Study 1 characterized the postural oscillations and explored its interaction with musculoskeletal variables from the comparison of the CMT Group and Control Group, being composed of 53 participants of both sexes, age between 6 and 18 years, being 24 healthy and 29 with CMT. Mass, height, base of support, foot postural index (PPI), passive amplitudes of movement, isometric muscle strength of lower limbs, performance measures (6-min walk test -T6, 10- T10, horizontal jump - SH) and balance (stabilometry, Pediatric Balance Scale - EEP) were collected. The isometric muscle strength of the inversion, dorsiflexion, plantarflexion, knee extension, knee flexion and hip extension was measured bilaterally with a manual dynamometer (Lafayette, model 01163). Stabilometric evaluationused a force platform (Bertec, model FP 4060-08), with sampling frequency of 100 Hz, recording time of 30 s per trial. The 4 test conditions (open eyes / hard surface, open eyes / deformable surface, closed eyes / hard surface, closed eyes / deformable surface) were randomly repeated 3 times, intervals for 30 s, making 12 trials. The confidence ellipse area, velocity (total, mediolateral and anteroposterior), frequency (total, mediolateral and anteroposterior) and the Romberg Quotient (QRv) were extracted using MATLAB program (R2014a), adopting a 4th order Butterworth digital low-pass filter and a cut-off frequency of 7 Hz. Statistical analysis used the SPSS program (version 17) and it was adopted level of significance of 5%. In the musculoskeletal aspect (amplitude of dorsiflexion, popliteal angle and muscular strength of most of the groups tested) and performance tests (T10, T6 and SH), CMT group showed values lower than Control (p <0.05). For balance, intragroup comparisons of the test conditions in the CMT group evidenced an increased area and velocities of the pressure center (CP), but not the frequencies, according to the complexity of the task. In the intergroup comparisons, EEP and stabilometry showed less postural control in the CMT group when compared to the Control (increased confidence ellipse area and velocities associated with a decrease in CP frequency) (p <0.05). The most relevant interactions between musculoskeletal and oscillations of CP suggest better postural control for subjects the flat feet and reduced dorsiflexion amplitudes. Study 2 comprised 22 participants with CMT of both sexes, aged between 6 and 18 years and it sought to detect changes in postural oscillations in CMT with 6 and 12 consecutive months of follow-up. Postural oscillations, musculoskeletal and performance variables were analyzed at 6-month intervals (AV1, AV2 and AV3). SPSS (version 17) and R Core Team (2016) programs were used for statistical analysis. The Wilcoxon test was used to compare stabilometric variables of the bi-annual and annual follow-up and to a complementary analysis, considering the subgroups of 6 to 9 years (n = 8) and 10 to 17 years (n = 9). The linear mixed effects model analyzed the musculoskeletal variables. Student\'s t-test for paired samples was used to analyze T10, T6 and SH. The Fisher\'s exact test analyzed the IPP and EEP. The results showed no significant changes in the stabilometry between AV1 and AV2 or AV1 and AV3. Comparisons between AV1 and AV2 showed significant increase in the popliteal angle strength of the ankle evertors and hip extensors SH while the muscle strength of knee extensors decreased (p <0.05). Comparisons between AV1 and AV3, showed a significant increase in the muscular strength for inversion, eversion, dorsiflexion and knee extension groups (p <0.05). The complementary analysis of the annual follow-up identified significant reductions in dorsiflexion amplitude, mediolateral velocity (open eyes / rigid surface and closed eyes / rigid surface) and total velocity (open eyes / rigid surface and closed eyes / rigid surfaces) in the subgroup of children (n = 8) (p <0.05). Subgroup of adolescents (n = 9) showed a significant increase in the muscular strength of inverters, dorsiflexors and knee extensors (p <0.05) while the stabilometry remained unchanged. In summary, the results of Study 1 and 2 allow us to conclude that the poor postural control of children and adolescents with CMT is measurable based on the stabilometric variables extracted from the global analysis; is iv expressed by large and rapid CP oscillations, in which frequency does not distinguish the test conditions when compared to their healthy counterparts. The velocity of CP seems to reflect changes in postural stability when children and adolescents are analyzed as distinct subgroups. In addition, annual follow-up appears to be sufficient to detect changes in postural control, musculoskeletal and performance variables.

Apresentamos um estudo das álgebras de incidência que são hereditárias por partes, as quais denominamos Phias, piecewise hereditary incidence algebras. Através da aljava com relações, descrevemos as Phias de tipo Dynkin e introduzimos uma nova família de Phias de tipo Dynkin extendido chamada família ANS, em referência a Assem, Nehring e Skowronski. Nessa descrição, o importante método foi o dos cortes em extensões triviais, os quais inspiraram a elaboração de um programa que concebe exatamente os cortes na extensão trivial dada que resultam em álgebras de incidência. Abordamos as Phias &#922\\&#916 de tipo feixes, estudando o &#922\\&#916-módulo sincero canônico M e a álgebra de extensão por um ponto &#922\\&#916[&#924]. Demonstramos que se &#922Q/I é uma álgebra sincera, quase-inclinada canônica de tipo aljava e tipo de representação infinito, então os &#922Q/I-módulos sinceros são excepcionais. Essa conclusão permite construir uma gama de Phias &#922\\&#916[&#924] de tipo selvagem. Exploramos as Phias simplesmente conexas, provando uma resposta positiva para o problema de Skowronski para &#922\\&#916 uma Phia de tipo H, com grafo de objetos inclinantes &#922_D^b (&#919) conexo: o grupo &#919^1(&#922\\&#916) é trivial se, e somente se, a álgebra &#922\\&#916 é simplesmente conexa. Na área homológica, determinamos um limitante superior da dimensão global forte das Phias; mais ainda, ampliamos esse resultado para as álgebras sinceras provando que dada uma álgebra sincera e hereditária por partes, sua dimensão global forte é menor ou igual a três. / We present a study of incidence algebras that are piecewise hereditary, which we denominate Phias. By means of the quiver with relations, we describe Phias of Dynkin type and introduce a new family of Phias of extended Dynkin type, which we call ANS family, in reference to Assem, Nehring, and Skowronski. In this description, the important method was the one of cuts on trivial extensions, inspiring the writing of a program that shows exactly the cuts on the given trivial extension that result on incidence algebras. We approach sheaves type Phias &#922\\&#916, studying the canonical sincere &#922\\&#916-module M and the one-point extension algebra &#922\\&#916[&#924]. We show that if &#922Q/I is a sincere, quasi-tilted canonical algebra of quiver type and infinite representation type, then sincere &#922Q/I-modules are exceptional. This conclusion allows the construction of a wide range of Phias &#922\\&#916[&#924] wild type. We explore the simply conectedeness of Phias, proving a positive answer of the so called Skowronski problem for &#922\\&#916 a Phia H type, with connected quiver of tilting objects &#922_D^b (&#919): the group &#919^1(&#922\\&#916) is trivial if, and only if, &#922\\&#916 is a simply connected algebra. On homology, we determine an upper bound for the strong global dimension of Phias; furthermore, we extend this result for sincere algebras proving that the strong global dimension of a sincere piecewise hereditary algebra is less or equal to three.

INTRODUÇÃO: Considerando que a dor é multifacetada e levando em conta a importância em realizar uma aproximação às vivências de pessoas acometidas por enfermidades relacionadas à cronicidade deste adoecimento, este trabalho buscou contribuir para o conhecimento a respeito do fenômeno da dor enfatizando o discurso tanto de doentes submetidos à redução aguda da nocicepção por cirurgia, como também de pessoas com neuropatia periférica congênita. MÉTODOS: O acompanhamento dos 15 participantes com dor crônica (pacientes com cordotomia cervical por dor oncológica refratária e rizotomia trigeminal percutânea por neuralgia do trigêmeo) se deu no ambulatório de Neurologia do Hospital das Clínicas ao longo de 12 meses, em três momentos distintos: pré-operatório (V1), pós-operatório imediato (V2) e pós-operatório posterior (V3) (após 4 meses da intervenção). Para a avaliação quantitativa do fenômeno da dor, foram aplicados instrumentos utilizados habitualmente no Departamento: o Questionário Sociodemográfico e o Protocolo de Modulação Condicionada da Dor (MCD) somente no primeiro momento; e o Questionário para Diagnóstico de Dor Neuropática 4 (DN4), o Inventário de Sintomas de Dor Neuropática (NPSI), o Inventário Breve de Dor (BPI), o McGill Breve, a Escala de Catastrofismo Associado à Dor (PCS) e a Escala Hospitalar de Ansiedade e de Depressão (HADS). As entrevistas abertas foram realizadas em três momentos, embasando-se no método fenomenológico hermenêutico. Para enriquecer a compreensão de que a nocicepção é um dos fatores, mas não o único que influência a ocorrência do fenômeno da dor e se aproximar do aspecto do sofrimento, também foram entrevistadas duas pessoas acometidas por Neuropatias Hereditárias Sensoriais Autonômicas (HSAN), que não apresentam sensibilidade à dor. Estes participantes foram acompanhados em momento único, no qual, além da realização da entrevista, foram aplicados o Questionário Sociodemográfico e a Escala Hospitalar de Ansiedade e de Depressão (HADS). RESULTADOS: Percebeu-se através da análise quantitativa das escalas aplicadas que, no geral, houve uma tendência de diminuição da dor e dos índices de ansiedade após a realização do procedimento cirúrgico. Esta redução se apresentou de maneira mais significativa entre os pacientes com câncer. Os escores do DN4 (6,9±2,3; 2,7±2,2; 5,5±2,5) foram significantes nos diferentes momentos e diminuíram entre as visitas V1 e V2. Para o NPSI os valores foram significantes apenas entre as visitas V1 e V2, apresentando os respectivos valores (65,6±12; 26,4±13,7). O valor da média de interferência do BPI mostrou-se diferente entre os momentos V1 e V2 com valores médios de (60,3±14,1; 15,7±13,3). Os valores do questionário McGill Breve para dor foram (6,1±1,5 e 2,0±1,0) respectivamente para V1 e V2 no componente sensitivo, para o componente afetivo os valores foram (2,8±1,8; 0,3±0,6) respectivamente. Para escala de humor os padrões mantiveram-se semelhantes aos das escalas de dor, houve uma queda dos valores entre a visita 1 e 2 para a escala PCS que se manteve na visita 3. Não houve significância entre os momentos para a escala HADS depressão. Já para a HADS ansiedade houve uma queda nos valores entre V1 e V2, assim como entre as visitas V1 e V3. Ou seja, não houve significância entre V2 e V3. As entrevistas foram analisadas a partir de Unidades de Sentido que emergiram a partir do discurso dos participantes. Para o momento V1, foram consideradas as unidades: Tempo de Procura por um Diagnóstico, Relação com o Cônjuge e Família, Trabalho, Relação com a Morte e Expectativa de Melhora. Nos momentos V2 e V3, as mesmas unidades foram mantidas, com exceção de \"Tempo de Procura por Diagnóstico\". Na análise dos doentes com insensibilidade à dor, foram mantidas as mesmas Unidades de Sentido do outro grupo de participantes, com exceção de \"Relação com a morte\" e \"Expectativas de melhora\". O aspecto da escuta apresentou-se como de extrema importância para a compreensão dos doentes com dor crônica entendendo-os antes da realização de procedimento neurocirúrgico, imediatamente após a neurocirurgia e em momento posterior. Também se tornou possível a escuta do relato das pessoas que, por possuírem uma condição de insensibilidade à dor, apresentam uma experiência diferenciada de sofrimento frente ao aspecto da dor / INTRODUCTION: Considering that pain is multifaceted and acknowledging the importance to approach the experiences of people affected by illness related to its chronicity, this work sought to contribute to the knowledge about the phenomenon of pain emphasizing the discourse of both patients submitted to acute reduction of nociception by surgery, and also of people with congenital peripheral neuropathy. METHODS: The follow-up of the 15 participants with chronic pain (patients with cervical cordotomy for refractory oncologic pain and percutaneous trigeminal rhizotomy for trigeminal neuralgia) occurred at the Neurology outpatient clinic of the Hospital das Clínicas during 12 months at three different moments: preoperative (V1), immediate postoperative (V2) and late postoperative (V3) (after 4 months of intervention). For the quantitative evaluation of pain phenomenon, instruments commonly used in the Department were applied: the Sociodemographic Questionnaire and the Conditioned Pain Modulation (CPM) protocol only at the first moment; and the Questionnaire for Diagnosis of Neuropathic Pain (DN4), the Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI), the Brief Pain Inventory (BPI), the McGill Pain Questionnaire, the Pain Catastrophizing Scale (PCS) and Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). The open interviews were carried out in three moments, based on the hermeneutic phenomenological method. To enrich the understanding that nociception is one of the factors, but not the only one that influences the occurrence of pain phenomenon and to approach the aspect of suffering, two people affected by Autonomic Sensorial Hereditary Neuropathies (HSAN) were also interviewed. These participants were followed in a single moment, in which, in addition to the interview, the Sociodemographic Questionnaire and the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) were applied. RESULTS: It was noticed through the quantitative analysis of the scales that, in general, there was a tendency to decrease pain and anxiety indexes after performing the surgical procedure. This reduction was more significant among cancer patients. The DN4 scores (6,9±2,3; 2,7±2,2; 5,5±2,5) were significant at different moments and decreased between visits V1 and V2. For NPSI values were significant only between visits V1 and V2, presenting the respective values (65,6±12; 26,4±13,7). The mean value of BPI interference was different between moments V1 and V2 with mean values of (60,3±14,1; 15,7±13,3). The values of McGill questionnaire for pain were (6,1±1,5 e 2,0±1,0) respectively for V1 and V2 in the sensory component, and for the affective component the values were (2,8±1,8; 0,3±0,6) respectively. For mood scales the patterns remained similar to those of the pain scales, there was a decrease in the values between visit 1 and 2 for the scale PCS that remained at visit 3. For HADS Depression scale there was no significance between the different moments. Considering the HADS Anxiety scale there was a decrease in the values between V1 and V2, as well as between visits V1 and V3, but there was no significance between V2 and V3 moments. The interviews were analyzed from Units of Meaning that emerged from the discourse of the participants. For the V1 moment, the following units were considered: Search Time for a Diagnosis, Relationship with Spouse and Family, Work, Relationship with Death and Expectation of Improvement. At moments V2 and V3, the same units were maintained, except for \"Search Time for a Diagnosis\". In the analysis of patients with HSAN condition the same Units of Meaning were kept, except for \"Relationship with Death\" and \"Expectation of Improvement\". The listening aspect was extremely important for the understanding of patients with chronic pain in the three different moments, before performing a neurosurgical procedure, immediately after neurosurgery and at a later time. It also brought the opportunity to listen to the ones with HSAN condition who present a differentiated experience of suffering towards pain

Orientador: Edi Lúcia Sartorato / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-25T22:58:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Miranda_PauloMauriciodoAmorDivino_D.pdf: 3949549 bytes, checksum: 8cd1e0647087ac34cd2bc0ed5d096d0b (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A Neuropatia Óptica Hereditária de Leber (LHON) e a Atrofia Óptica Autossômica Dominante (ADOA ou OPA1) são doenças caracterizadas pela perda da visão bilateral, devido a uma degeneração do nervo óptico. Ambas as doenças apresentam também acuidade visual reduzida, discromatopsia, palidez do nervo óptico e escotoma central ou centrocecal. A LHON é causada por mutações no DNA mitocondrial (mtDNA), onde três dessas mutações representam 95% dos casos (mutações primárias principais G11778A, T14484C e G3460A) e as mutações subsequentes representam apenas 5% do total (mutações raras). A ADOA é causada por mutações (mais de 300) no gene nuclear OPA1. Embora os mecanismos moleculares precisos envolvidos no desenvolvimento das duas doenças ainda não são bem compreendidos, foi demonstrado que LHON e ADOA possuem um defeito comum de acoplamento da fosforilação oxidativa. Nesses dois casos, a hipótese é de que as mutações no mtDNA e no gene OPA1 afetariam a integridade mitocondrial, resultando em uma diminuição do fornecimento de energia para os neurônios do nervo óptico. É possível que no Brasil a presença e frequência das alterações da relacionadas à LHON e ADOA sejam diferentes das encontradas em outras partes do mundo. Por isso, o presente estudo teve como principais objetivos rastrear mutações e haplogrupos associadas à LHON e detectar mutações no gene OPA1 em pacientes brasileiros com hipótese diagnóstica de LHON e com Neuropatia Óptica de etiologia a esclarecer. Também foi objetivo otimizar o método de PCR Multiplex Alelo-Específico e padronizar as plataformas de alto rendimento TaqMan® OpenArray® e Iplex Gold/Maldi TOF MS para o rastreamento da LHON. Foram avaliados 101 pacientes, sendo 67 com hipótese diagnóstica de LHON e 34 com neuropatia óptica de etiologia a esclarecer. As mutações da LHON foram detectadas por meio de PCR-RFLP e PCR Multiplex Alelo-Específico. As mutações raras da LHON e do gene nuclear OPA1 (10 principais éxons) foram rastreadas por sequenciamento direto. Foram encontradas mutações da LHON em 36 casos (83.3% com a mutação G11778A e 16.7% com a mutação T14484C). Não foi encontrada a mutação G3460A. Também não foram encontradas mutações raras da LHON e nem mutações relacionadas à ADOA. Haplogrupos de origem africana (L1/L2 e L3) foram mais frequentes no estudo. Foi otimizado o método de PCR Multiplex Alelo-Específico e padronizadas as plataformas TaqMan® OpenArray® e Iplex Gold/Maldi TOF, os quais se mostraram reprodutivos, eficientes e eficazes. A análise molecular das mutações da LHON e do OPA1 foi importante para a confirmação do diagnóstico de 35% dos casos clínicos típicos de LHON e para a elucidação 35% casos de neuropatia óptica de etiologia a esclarecer / Abstract: The Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON) and Autosomal Dominant Optic Atrophy (ADOA) are diseases characterized by loss of vision in both eyes due a degeneration of the optic nerve. Both diseases also exhibit reduced visual acuity, dyschromatopsia, optic nerve and central scotoma or centrocecal. The LHON is caused by mutations in mitochondrial DNA (mtDNA), where three of these mutations account for 95% of cases (major primary mutations G11778A, T14484C and G3460A) and subsequent mutations account for only 5% of the total (rare mutations). The ADOA is caused by mutations (more than 300) in the nuclear gene OPA1. Although the precise molecular mechanisms involved in the development of the two diseases are not well understood, it was shown that LHON and ADOA have a common defect coupling of oxidative phosphorylation. In both cases, the hypothesis is that mutations in mtDNA and OPA1 gene affect mitochondrial integrity, resulting in a decrease in the supply of energy to the neurons of the optic nerve. It is possible that in Brazil the presence and frequency of changes related to LHON and ADOA be different from those found in other parts of the world. Therefore, the present study had two main objectives track haplogroups and mutations associated with LHON and detect mutations in the OPA1 gene in Brazilian patients with a diagnosis of LHON and optic neuropathy of unknown etiology. Another objective was to optimize the method of PCR Multiplex allele-specific and standardize platforms high throughput TaqMan® OpenArray® and Iplex Gold/Maldi TOF MS for screening of LHON. 101 patients were evaluated, 67 with a diagnosis of LHON and 34 with optic neuropathy of unknown etiology. LHON mutations were detected by PCR-RFLP and allele-specific multiplex PCR. Rare mutations of LHON and nuclear gene OPA1 (top 10 éxons) were screened by direct sequencing. LHON mutations were found in 36 cases (83.3% with the G11778A mutation and 16.7% with the T14484C mutation). Not the G3460A mutation. Nor rare mutations of LHON and ADOA or related mutations were found. Haplogroups of African origin (L1/L2 and L3) were more frequent in the study. The method of allele-specific multiplex PCR was optimized and standardized the TaqMan® OpenArray® and iPLEX Gold/Maldi TOF platforms which are shown reproductive, efficient and effective. Molecular analysis of mutations of LHON and ADOA was important to confirm the diagnosis of 35% of the typical clinical cases of LHON and to elucidate 35% cases of optic neuropathy of unknown etiology. Besides being useful also in the prognosis of each patient, for the phenotypic expression of the LHON and ADOA may vary with different genetic background in our population of individuals / Doutorado / Genetica Animal e Evolução / Doutor em Genetica e Biologia Molecular

Orientador: Edi Lucia Sartorato / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T07:24:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AmaralFernandes_MarcelaScabello_D.pdf: 2548021 bytes, checksum: 4a1e103fa460381f99df5a845fdfec67 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) é uma doença mitocondrial, com herança materna, caracterizada pela perda (sub) aguda, indolor e bilateral da visão, escotoma central ou cecocentral e discromatopsia, devido à degeneração do nervo óptico por apoptose das células parvo ganglionares da retina. As três mutações primárias G11778A, T14484C e G3460A são responsáveis por 90 a 95% dos casos da LHON e acometem subunidades dos genes MT-ND4, MT-ND6 e MT-ND1, respectivamente, que codificam proteínas para o complexo I da cadeia respiratória. Somente 5% dos pacientes possuem uma das demais mutações secundárias. A presença da mutação é fundamental para que LHON ocorra, no entanto, a penetrância incompleta e predileção pelo gênero masculino sugerem que fatores genéticos, epigenéticos e ambientais possam modular a expressão fenotípica da doença. O objetivo deste estudo foi analisar clínica e molecularmente para LHON 63 pacientes com neuropatia óptica, sendo 25 com quadro clínico típico de Leber (grupo I) e 38 com neuropatia óptica de etiologia a esclarecer (grupo II), assim como verificar a relação entre os agentes tóxicos tabaco e álcool e uma possível suscetibilidade genética entre os pacientes que faziam uso abusivo destes agentes. Estes pacientes foram submetidos à avaliação oftalmológica completa no ambulatório de neuroftalmologia do HC-UNICAMP e tiveram suas amostras de sangue coletadas e analisadas no CBMEG. A pesquisa das três mutações primárias foi realizada pelas técnicas de restrição enzimática e sequenciamento direto, e confirmada pelo PCR-multiplex e Plataforma Sequenom. Os pacientes que não apresentaram uma das mutações primárias foram rastreados pelo sequenciamento direto e pela Plataforma Sequenom, para oito principais mutações secundárias: G3733A e C4171A (MT-ND1), T10663C (MT-ND4L) e G14459A, C14482G, C14482A, A14495G e C14568T (MT-ND6). Os haplogrupos dos pacientes mutantes foram pesquisados pela Plataforma Sequenom. Dos 63 pacientes com neuropatia óptica foram encontrados 18 pacientes mutantes, sendo 14 do grupo I (11 com G11778A e 3 com T14484C) e 4 do grupo II (3 com G11778A e 1 com T14484C). Os haplogrupos encontrados nestes pacientes mutantes foram: C, D, M, U, e, principalmente L1/L2 e L3, que mostra a presença de ancestral comum de origem asiática, européia e, predominantemente, africana. Nenhum dos pacientes apresentou a mutação primária G3460A, assim como não foi encontrada nenhuma das 8 mutações secundárias rastreadas. Na análise estatística das variáveis estudadas houve diferença significativa para recorrência familiar materna, campo visual e presença de mutação, dentre os 63 pacientes com neuropatia óptica, sendo que achados mostraram que o quadro clínico clássico da doença descrito por Leber há mais de um século tem boa confiabilidade. Ao comparar as mesmas variáveis entre os 14 mutantes do grupo I com os 4 mutantes do grupo II, não houve diferença estatisticamente significativa para nenhuma das variáveis, evidenciando que o diagnóstico de LHON é molecular, através do rastreamento das mutações (inicialmente as primárias). Não foi possível estabelecer relação entre o uso abusivo do tabaco e álcool e uma suscetibilidade genética de base, isto é, a mutação da LHON, entre os pacientes com neuropatia óptica de etiologia a esclarecer e com consumo abusivo destes agentes / Abstract: Leber hereditary optic neuropathy (LHON) is maternally inherited mitochondrial disease, characterized by painless, bilateral, (sub) acute loss of vision, central or cecocentral scotoma and dyschromatopsia, due to the degeneration of optic nerve by the apoptosis of the p-retinal ganglion cells. The three primary mutations G11778A, T14484C and G3460A account for 90 to 95% of the cases of LHON and affect subunits of genes MT-ND4, MT-ND6 and MT-ND1, respectively, which encode proteins of the complex I of the respiratory chain. Only 5% of patients have one of the other secondary mutations. The mutation in mtDNA is essential for LHON occurs, however, the incomplete penetrance and the male predominance of the disease suggests that genetic, epigenetic and environmental factors may modulate the phenotypic expression of LHON. The aim of this study was to analyze clinical and molecularly for LHON 63 patients with optic neuropathy, 25 with classical clinical symptoms of Leber (group I) and 38 with optic neuropathy of unknown etiology (group II), as well as to investigate the relationship between toxic agents tobacco and alcohol and a possible genetic susceptibility among patients who were abusing these agents. These patients underwent complete ophthalmologic evaluation in the Neuro-Ophthalmoloy Outpatient HC-UNICAMP, had their blood samples collected and analyzed in CBMEG. The research of the three primary mutations was performed by restriction analysis and direct sequencing and confirmed by multiplex-PCR and Sequenom Platform. Patients who did not have one of the primary mutations were screened by direct sequencing and by Sequenom Platform for 8 major secondary mutations: G3733A and C4171A (MT-ND1), T10663C (MT-ND4L) and G14459A, C14482G, C14482A, A14495G and C14568T (MT -ND6). The haplogroups of mutant patients were screened by Sequenom Platform. Of 63 patients with optic neuropathy 18 patients were found to be mutants, 14 in group I (11 with G11778A and 3 with T14484C) and 4 in group II (3 with G11778A and 1 with T14484C). The haplogroups found in these mutants patients were: C, D, M, U, and especially L1/L2 and L3, which shows the presence of the common ancestor of Asian, European and, predominantly, African. None of the patients had a primary mutation G3460A, and nor it was found any of the eight secondary mutations screened. Statistical analysis of the variables studied showed significant differences for maternal familial recurrence, visual field and the presence of mutation among the 63 patients with optic neuropathy, demonstrating a good reliability to the classical clinical picture of the disease described by Leber over a century ago. When comparing the same variables among 14 mutants of group I with 4 mutants of group II, there was no statistically significant difference for any of the variables, indicating that the diagnosis of LHON is molecular, by tracking the mutations (initially the primaries ones). No relationship between abusive use of tobacco and alcohol and a genetic-based susceptibility, that is, the mutation for LHON could be correlated in patients with optic neuropathy of unknown etiology and history of heavy consumption of these agents / Doutorado / Oftalmologia / Doutora em Ciências Médicas

Orientador: Carmen Silvia Bertuzzo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T16:42:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Viana_DaniloVilela_D.pdf: 5689445 bytes, checksum: ecee0316f70f957068dbfd39107b9161 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Há muito tempo reconhece-se a importância de fatores hereditários na oncogênese. Dentre os genes associados ao câncer, um importante grupo é formado por aqueles direta ou indiretamente relacionados ao reparo do DNA, entre os quais está um grupo de genes pertencentes ao sistema de reparo de erros de pareamento de bases do DNA (mismatch repair - MMR), do qual fazem parte hMLH1, hMSH2, hMSH6 e hPMS2. Quando mutações monoalélicas nesses genes são herdadas, elas são responsáveis pela síndrome de Lynch, que cursa com predisposição ao câncer de cólon e endométrio, entre outros, geralmente na terceira ou quarta década de vida. A ocorrência de câncer na infância ou de tumores hematológicos não é comum na síndrome de Lynch. Nos últimos anos, entretanto, foram relatados diversos casos de pacientes que, na primeira ou segunda década de vida, apresentam tumores de sistema nervoso central, gastrintestinais, hematológicos, alguns deles com manifestações cutâneas semelhantes à neurofibromatose tipo 1. Nesses pacientes, foram identificadas mutações bialélicas nos genes do sistema MMR. O presente estudo propôs-se a analisar os tecidos tumorais de uma série retrospectiva de pacientes de zero a 35 anos de idade (inclusive), com diagnóstico de câncer de sistema nervoso central, visando a identificação de pacientes com mutações bialélicas nos genes do sistema MMR e a caracterização de seu quadro clínico. Teve por objetivos específicos: identificar os casos com instabilidade de microssatélites (MSI); determinar a proporção de tumores instáveis e o genótipo para os genes do sistema MMR nos casos que foram instáveis; correlacionar as mutações encontradas com o fenótipo e história familial. Um total de 79 pacientes foram incluídos no estudo. O diagnóstico era de glioma em 42 e meduloblastoma em 37. Inicialmente foi realizada a pesquisa de MSI nos tumores de todos os pacientes, seguido de avaliação clínica e coleta de sangue para pesquisa de mutações deletérias nos genes do sistema MMR, naqueles que apresentavam instabilidade. Foi encontrada baixa MSI (MSI-L) em sete casos de glioma e oito casos de meduloblastoma. Esses pacientes foram convocados para avaliação quanto à história clínica, exame físico e história familial. Seis pacientes atenderam ao convite, foram avaliados e tiveram sequenciamento e pesquisa de deleções por meio da técnica de MLPA realizados para os genes hMLH1, hMSH2, hMSH6. Não foram encontradas mutações deletérias em nenhum desses indivíduos. Procedeu-se, ainda, a determinação do intervalo de variação quase monomórfico para a população estudada, após o qual, cinco dos pacientes com diagnóstico de meduloblastoma, originalmente classificados como MSI-L, foram reclassificados como sendo estáveis (MSS). No presente estudo demonstrou-se que 8,3% dos pacientes com diagnóstico de meduloblastoma e 17,5% daqueles com gliomas possuíam MSI-L. A correlação do genótipo com o fenótipo e história familial não pôde ser realizada, visto não terem sido encontradas mutações deletérias. Sugere-se que sejam realizados estudos adicionais, preferencialmente prospectivos, para estabelecer a frequência de mutações nos genes do sistema MMR em pacientes pediátricos e adultos jovens com tumores de sistema nervoso central e instabilidade de microssatélites, uma questão importante para o aconselhamento genético, e, possivelmente, para implantação de uma rotina de rastreamento com pesquisa de MSI nessa população de pacientes / Abstract: Lynch syndrome (LS) is an autosomal dominant hereditary cancer predisposition disorder characterized by early onset of cancer (mean age, approximately 40-45 years), especially edometrium and/or colorectal cancer in the absence of gastrointestinal polyposis, and which, in addition, shows increased frequency of carcinomas of the ovary, small intestine, ureter, renal pelvis, stomach, among others. Its molecular hallmark is a type of genetic instability known as miscrosattelite instability (MSI) that affects short sequences of DNA repeats (miscrosattelites) found throughout the genome, leading to accumulation of genetic alterations. In LS, Cancer predisposition is due almost exclusively to heterozygous germline mutations in one of the DNA MMR genes (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, and hMSH6). Childhood cancers and hematological neoplasia generally do not belong to the Lynch tumour spectrum. However, over the past few years there have been reports of children that have presented with the constellation of early onset gastrointestinal cancers, along with features of neurofibromatosis type-1 and/or hematologic malignancies, and/or neurological tumors due to homozygous mutations in the mismatch repair genes. The present study analyzed a retrospective series of central nervous system tissue from patients with 0 to 35 years of age, with the aim to identify biallelic mutations in MMR genes and characterization of its clinical tumor spectrum. The aims of this study were to analyze: the frequency of microsattelite instability in tumors; the genotype and the frequency of germline mutations in MMR genes in patients who had MSI; its correlation to the phenotype and family history. A total of 42 gliomas and 37 medulloblastomas were analyzed. Initially, they were screened for microsatellite instability (MSI), followed by clinical evaluation, family history taking and sequence analysis of DNA obtained from blood lymphocytes. Low MSI (MSI-L) was found in seven gliomas and eight meduloblastomas. These patients were invited for clinical examination, family history taking and blood drawing. Six attended the clinical evaluation and had their sequence analysis done for hMLH1, hMSH2, hMSH6. No deleterious mutations were found among these patients. In adition, the quasi-monomorphic variation range was determined for this population, a important step previously not investigated in Brazilian population, that showed that with the proper values for the target population, 5 from the original MSI-L medulloblastomas were reclassified as stable (MSS). In clonclusion, the present study showed that 8,3% of the medulloblastomas and 17,5% of gliomas had MSI-L. The correlation of the genotype with clinical characteristics and family history could not be done, as no deleterious mutations were found. It was suggestd that new prospective studies are necessary to properly address the issue of the frequency of biallelic mutations in pediatric and young adults patients with MSI-L tumors of the CNS / Doutorado / Genetica Medica / Doutor em Ciências Médicas

Orientadores: Maria de Fatima Sonati, Munir Salomão Skaf / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T23:13:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Jorge_SusanElisabethDominguesCosta_D.pdf: 8714965 bytes, checksum: 3191d67be1e9be2f9782ce3483bcfd3a (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: O resumo poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: The complete abstract is available with the full electronic document / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutora em Ciências Médicas

Orientadores: Antonia Paula Marques de Faria, Luis Alberto Magna / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T01:20:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rim_PriscilaHaeHyun_D.pdf: 2205542 bytes, checksum: edfaaae7ed2a5aac688ce4f677a0d05a (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma das principais causas de cegueira no mundo desenvolvido, acometendo indivíduos com mais de 65 anos. É uma condição multifatorial degenerativa e progressiva, ocasionando perda da visão central de um ou ambos os olhos e afetando a independência do idoso. Vários fatores de risco estão associados com essa condição incluindo fatores oculares, genéticos, demográficos, nutricionais, médicos e ambientais, mas não há estudo sistemático dos mesmos na população brasileira. Seria oportuno conhecê-los, considerando estabelecer eventuais estratégias para prevenção e diagnóstico precoce, pois apesar dos notáveis avanços na terapêutica da DMRI, o impacto socioeconômico dessa condição e de suas complicações tenderá a aumentar com o envelhecimento da população. Objetivos: Identificar os fatores de risco associados ao desenvolvimento e progressão da DMRI em uma população brasileira. Métodos: Realizado estudo transversal com grupo controle envolvendo 236 participantes com idade >50 anos incluindo 141 indivíduos afetados e 95 controles sem DMRI, todos pacientes assistidos no serviço de Oftalmologia do Hospital de Clínicas da Unicamp. Todos os participantes foram submetidos a exame oftalmológico completo incluindo fundoscopia, retinografia e angiografia e responderam a um questionário contendo perguntas sobre fatores demográficos, antecedentes médicos e oculares, história familial de DMRI, estilo de vida, hábitos de tabagismo e etilismo. Resultados: Dos 141 portadores de DMRI, 99 (71%) indivíduos apresentavam DMRI da forma avançada em pelo menos um dos olhos (57% DMRI neovascular e 13% atrofia geográfica) e 42 (30%) da forma inicial da doença (DMRI seca leve ou moderada). Os indivíduos afetados apresentaram acuidade visual (média de 20/200) significativamente menor do que os controles (média de 20/40) e mais de 50% dos pacientes com DMRI eram portadores de cegueira ou visão subnormal, (RR 9,89; 95%CI 3,79-25,81). Houve diferença significativa em relação aos fatores como: idade (RR 1.51; 95% CI: 0,88-2,58), história familial de DMRI (RR 6,58; 95% CI: 1,94-22,31), presença de doença cardiovascular (DCV) (RR 2,39; 95% CI: 1,08-5,28), altos níveis de colesterol plasmático (RR 1,49; 95% CI: 0,84-2,65) e sedentarismo (RR 1,39; 95% CI: 0,82-2,37). Não houve diferença significativa em relação ao sexo, IMC, catarata e/ou cirurgia de catarata, cor da pele, cor da íris, exposição solar, uso de antioxidantes, hipertensão arterial sistêmica, diabetes, tabagismo e etilismo na comparação entre pacientes e controles. Quanto ao tipo de DMRI, foi observada associação significativa em relação à presença de doença cardiovascular e a DMRI avançada (RR 2,29; 95% CI: 0,81-6,44). O nível de colesterol nos portadores de DMRI inicial foi mais alto que os de DMRI avançada (RR 1,67; 95% CI: 1,09-4,80). A correlação de 0,351 foi obtida na análise discriminante (stepwise), onde os fatores antecedentes familiais, idade, sedentarismo e dislipidemia foram considerados. Conclusão: Verificou-se na amostra estudada que os principais fatores de risco para DMRI são: idade, história familial de DMRI, doença cardiovascular, dislipidemia e sedentarismo. Entre estes fatores, indivíduos com DCV apresentaram risco aumentado para o desenvolvimento da forma avançada da DMRI e a hipercolesterolemia foi predominante naqueles com DMRI inicial. Como a DCV e a DMRI na forma avançada aparentemente apresentam vários fatores de risco em comum, foi feita recomendação final de que poderiam ser prevenidas conjuntamente por meio de programas de promoção da saúde do idoso envolvendo combate a fatores como hipertensão arterial, diabetes, obesidade (alto IMC), tabagismo, etilismo e maus hábitos alimentares, embora isoladamente não fossem estatisticamente significativos no presente estudo. Também foi destacado o papel da hereditariedade desta condição e a perspectiva de que membros das famílias de portadores sejam informados sobre risco de recorrência e medidas preventivas / Abstract: Background: Age-related macular degeneration (AMD) is one of the leading causes of irreversible blindness among individuals 65 years of age or older in developed countries. It is a degenerative and complex condition causing lost of central vision that impacts the independence of the elderly. A number of major risk factors for AMD have been identified worldwide, including genetic, demographic, nutritional, lifestyle, medical, environmental, and ocular factors, but there are no systematic studies on Brazilian population until now. The knowledge of these factors will lead to the elaboration of early diagnostic and preventive strategies taking into account that despite remarkable developments in therapy, the socio-economic burden of the disease is likely to increase worldwide as the population ages. Purpose: To identify risk factors associated with the onset and progression of age-related macular degeneration in a Brazilian population aiming the assessment of possible preventive measures based in the profile of these patients. Methods: A cross-sectional study with control group was performed in 236 participants aged 50 years or older including 141 affected individuals and 95 controls without disease, all current patients from the Department of Ophthalmology-Otorhinolaryngology of Clinical Hospital, Faculty of Medical Sciences-Unicamp. Ocular examinations were performed including color stereoscopic fundus photographs and data including demographic factors, ocular and medical history, family history of AMD, lifestyle, smoking and drinking habits was obtained by questionnaire from all participants. Results: Of the 141 AMD cases, 99 (71%) had late AMD in at least one eye (57% neovascular AMD and 13% geographic atrophy) and 42 (30%) had early AMD. The visual acuity of the AMD patients (mean of 20/200) was substantially lower than controls (mean of 20/40). More than 50% of AMD cases had visual impairment among (RR 9.89; 95%CI: 3.79-25.81). Age (RR 1.51; 95% CI: 0.88-2.58), positive family history of AMD (RR 6.58; 95% CI: 1.94-22.31); presence of cardiovascular disease (CVD) (RR 2.39; 95% CI: 1.08-5.28), low physical activity level (RR 1.39; 95% CI: 0.82-2.37) and high serum cholesterol (RR, 1.49; 95% CI: 0.84-2.65) were associated to increased risk for AMD. There was no significant association with sex, IMC, cataract/cataract surgery, skin color, iris color, sunlight exposure, antioxidants intake, history of hypertension, diabetes, smoking status and alcohol consumption between the groups of AMD patients and controls. Comparing data between affected individuals, there was a significant association with history of CVD and incidence of late AMD (RR 2.29; 95% CI 0.81-6.44). There were higher levels of serum cholesterol among subjects with early AMD than those with late AMD (RR 1.67; 95% CI: 1.09-4.80). A correlation of 0.351 was obtained in discriminant analysis (stepwise), where factors such as family history, age, low physical activity and high serum cholesterol were considered. Conclusions: This findings show that the main risk factors associated to AMD in this population are: age, family history, cardiovascular disease (CVD), high level of cholesterol and low physical activity. Among these factors, patients with history of CVD were associated with increased risk to advanced AMD and higher levels of plasma cholesterol were found among individuals with early AMD. As CVD and late AMD apparently share multiple risk factors, final recommendation was made that both conditions could be prevented jointly through programmes of health promotion for the elderly. The targets include combat of hypertension, diabetes, obesity (high BMI), smoking, alcoholism and bad eating habits, although in isolation were not statistically significant in this study. The role of heredity in this condition was also highlighted as well as the prospect of family members of affected individuals to be informed about risk of recurrence and preventive measures / Doutorado / Oftalmologia / Doutor em Ciências Médicas