No description available.

Introdução: Apneia obstrutiva do sono (AOS) é uma doença comum em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (CMH) e está associada de forma independente a piora nos seus parâmetros cardíacos. O tratamento da AOS com CPAP (continuous positive airway pressure) é considerado benéfico em pacientes sem CMH. Contudo, o CPAP pode agudamente piorar o desempenho cardíaco em pacientes com CMH e obstrução na via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE). Métodos: Foram estudados 26 pacientes com CMH, estáveis, divididos em 12 não-obstrutivos (CMHN-Obst) e 14 obstrutivos (CMHObst), de acordo com seu gradiente de VSVE menor ou maior que 30mmHg, respectivamente. Pacientes foram continuamente monitorados pela pressão arterial (PA) batimento-a-batimento e eletrocardiograma, em vigília e posição supina. Um ecocardiograma bidimensional foi realizado durante o repouso (Basal) a após 20 minutos de CPAP nas pressões de 1,5cmH2O e 10cmH2O, que foram aplicadas em ordem randomizada, interpostas por 10 minutos de intervalo sem CPAP. Em outra data os pacientes foram submetidos a uma polissonografia completa para diagnóstico de AOS. Resultados: Variáveis hemodinâmicas como PA, débito cardíaco, volume sistólico, frequência cardíaca, fração de ejeção do ventrículo esquerdo e gradiente de VSVE permaneceram estáveis ao longo do estudo em ambos os grupos. Em pacientes não-obstrutivos, o CPAP em 10cmH2O reduziu área do átrio direito, a complacência do ventrículo esquerdo, bem como o relaxamento de ambos os ventrículos. Nos pacientes obstrutivos, o CPAP em 10cmH2O provocou efeitos similares no coração direito e também elevou as pressões na artéria pulmonar. No coração esquerdo, houve uma redução na área e volume do átrio esquerdo, com aumento nas áreas e volumes do jato e frações regurgitantes. A polissonografia completa demonstrou que a AOS (índice de apneia e hipopneia >= 15 eventos/hora) estava presente em 58% dos pacientes. Conclusões: O CPAP se mostrou uma alternativa segura para tratar AOS em pacientes com CMH, pois não alterou agudamente a hemodinâmica. Contudo, provocou algumas alterações na dinâmica cardíaca de pacientes obstrutivos, que devem ser considerados com cautela / Background: Obstructive sleep apnea (OSA) is a common disease and is independently associated with a worse in cardiac parameters among patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM). The treatment of OSA with CPAP (Continuous positive airway pressure) is beneficial among patients without CMH. However, CPAP may acutely impair cardiac performance in patients with HCM and left ventricular outflow tract (LVOT) obstruction. Methods: We studied 26 stable HCM patients divided in 12 nonobstructive-HCM and 14 obstructive-HCM according to their LVOT pressure gradient lower or higher than 30 mmHg, respectively. Patients were continuously monitored by beatto- beat blood pressure (BP) and electrocardiogram in the supine position while awake. A 2-dimensional echocardiography was performed at resting (Baseline) and after 20 minutes of nasal CPAP at 1.5cmH2O and 10cmH2O, that was applied in a random order interposed by 10 minutes without CPAP. In another day all patients underwent full Polysomnography for OSA diagnosis. Results: Hemodynamic variables such as BP, cardiac output, stroke volume, heart rate, left ventricular ejection fraction and LVOT gradient did not change along the study period in both groups. CPAP at 10cmH2O in nonobstructive-HCM patients decreased right atrial area, left ventricular compliance, right and left ventricular relaxation. In obstructive-HCM patients, CPAP at 10cmH2O promoted similar effects in the right heart, and also raised pulmonary artery pressure. In the left heart, there was a decrease in left atrial area and volume with increased area and volume of both, regurgitant jet and regurgitant fraction. Full Polysomnography showed that OSA (apneahypopnea index >=15 events/h) was present in 58% of HCM patients. Conclusions: CPAP showed to be safe to treat OSA and did not acutely change hemodynamics in patients with HCM. However, CPAP may acutely impair cardiac dynamics in obstructive-HCM patients and this finding should be carefully considered

Introdução: Apneia obstrutiva do sono (AOS) é uma doença comum em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (CMH) e está associada de forma independente a piora nos seus parâmetros cardíacos. O tratamento da AOS com CPAP (continuous positive airway pressure) é considerado benéfico em pacientes sem CMH. Contudo, o CPAP pode agudamente piorar o desempenho cardíaco em pacientes com CMH e obstrução na via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE). Métodos: Foram estudados 26 pacientes com CMH, estáveis, divididos em 12 não-obstrutivos (CMHN-Obst) e 14 obstrutivos (CMHObst), de acordo com seu gradiente de VSVE menor ou maior que 30mmHg, respectivamente. Pacientes foram continuamente monitorados pela pressão arterial (PA) batimento-a-batimento e eletrocardiograma, em vigília e posição supina. Um ecocardiograma bidimensional foi realizado durante o repouso (Basal) a após 20 minutos de CPAP nas pressões de 1,5cmH2O e 10cmH2O, que foram aplicadas em ordem randomizada, interpostas por 10 minutos de intervalo sem CPAP. Em outra data os pacientes foram submetidos a uma polissonografia completa para diagnóstico de AOS. Resultados: Variáveis hemodinâmicas como PA, débito cardíaco, volume sistólico, frequência cardíaca, fração de ejeção do ventrículo esquerdo e gradiente de VSVE permaneceram estáveis ao longo do estudo em ambos os grupos. Em pacientes não-obstrutivos, o CPAP em 10cmH2O reduziu área do átrio direito, a complacência do ventrículo esquerdo, bem como o relaxamento de ambos os ventrículos. Nos pacientes obstrutivos, o CPAP em 10cmH2O provocou efeitos similares no coração direito e também elevou as pressões na artéria pulmonar. No coração esquerdo, houve uma redução na área e volume do átrio esquerdo, com aumento nas áreas e volumes do jato e frações regurgitantes. A polissonografia completa demonstrou que a AOS (índice de apneia e hipopneia >= 15 eventos/hora) estava presente em 58% dos pacientes. Conclusões: O CPAP se mostrou uma alternativa segura para tratar AOS em pacientes com CMH, pois não alterou agudamente a hemodinâmica. Contudo, provocou algumas alterações na dinâmica cardíaca de pacientes obstrutivos, que devem ser considerados com cautela / Background: Obstructive sleep apnea (OSA) is a common disease and is independently associated with a worse in cardiac parameters among patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM). The treatment of OSA with CPAP (Continuous positive airway pressure) is beneficial among patients without CMH. However, CPAP may acutely impair cardiac performance in patients with HCM and left ventricular outflow tract (LVOT) obstruction. Methods: We studied 26 stable HCM patients divided in 12 nonobstructive-HCM and 14 obstructive-HCM according to their LVOT pressure gradient lower or higher than 30 mmHg, respectively. Patients were continuously monitored by beatto- beat blood pressure (BP) and electrocardiogram in the supine position while awake. A 2-dimensional echocardiography was performed at resting (Baseline) and after 20 minutes of nasal CPAP at 1.5cmH2O and 10cmH2O, that was applied in a random order interposed by 10 minutes without CPAP. In another day all patients underwent full Polysomnography for OSA diagnosis. Results: Hemodynamic variables such as BP, cardiac output, stroke volume, heart rate, left ventricular ejection fraction and LVOT gradient did not change along the study period in both groups. CPAP at 10cmH2O in nonobstructive-HCM patients decreased right atrial area, left ventricular compliance, right and left ventricular relaxation. In obstructive-HCM patients, CPAP at 10cmH2O promoted similar effects in the right heart, and also raised pulmonary artery pressure. In the left heart, there was a decrease in left atrial area and volume with increased area and volume of both, regurgitant jet and regurgitant fraction. Full Polysomnography showed that OSA (apneahypopnea index >=15 events/h) was present in 58% of HCM patients. Conclusions: CPAP showed to be safe to treat OSA and did not acutely change hemodynamics in patients with HCM. However, CPAP may acutely impair cardiac dynamics in obstructive-HCM patients and this finding should be carefully considered

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença geneticamente determinada, caracterizada por hipertrofia ventricular primária, com prevalência estimada de 0.2% na população geral. Qualquer portador tem 50% de chance de transmitir esta doença para seus filhos, o que torna cada vez mais relevante a importância do estudo genético dos indivíduos acometidos e de seus familiares. Já foram descritas diversas mutações genéticas causadoras de CMH, a maioria em genes que codificam proteínas do sarcômero, e algumas mutações mais raras em genes não sarcoméricos. O objetivo desse estudo é sequenciar as regiões exônicas de genes candidatos, incluindo os principais envolvidos na hipertrofia miocárdica, utilizando o sequenciamento de nova geração (Generation Sequencing); testar a aplicabilidade e viabilidade deste sistema para identificar mutações já confirmadas e propor as prováveis novas mutações causadoras de CMH. Métodos e resultados: 66 pacientes não aparentados portadores de CMH foram estudados e submetidos à coleta de sangue para obtenção do DNA para analisar as regiões exômicas de 82 genes candidatos, utilizando a plataforma MiSeq (Illumina). Identificou-se 99 mutações provavelmente patogênicas em 54 pacientes incluídos no estudo (81,8%) relacionadas ou não a CMH, e distribuídas em 42 genes diferentes. Destas mutações 27 já haviam sido publicadas, sendo que 17 delas descritas como causadoras de CMH. Em 28 pacientes (42,4%) identificou-se mutação nos três principais genes sarcoméricos relacionados à CMH (MYH7, MYBPC3, TNNT2). Encontrou-se também um grande número de variantes não sonôminas de efeito clínico incerto e algumas mutações relacionadas a outras enfermidades. Conclusão: a análise da sequencia dos exônos de genes candidatos, demonstrou ser uma técnica promissora para o diagnóstico genético de CMH de forma mais rápida e sensível. A quantidade de dados gerados é o um fator limitante até o momento, principalmente em doenças geneticamente complexas com envolvimento de diversos genes e com sistema de bioinformática limitado. / Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) is a genetically determined disease, estimated prevalence of 0.2% in the general population. Any of its carriers has 50% likelihood to pass it on to their children, and that makes the genetic study of these individuals and their relatives even more relevant. There have been several studies describing genetic mutations that cause HCM - the vast majority in genes responsible for sarcomere protein coding - and other rarer mutations in non-sarcomeric genes. The aim of this research is study exonic areas of specific genes, including the most important ones related to myocardial hypertrophy, identifying the genetic mutations that have already been documented, and possible new pathogenic mutations, using the high throughput DNA sequencing (NGS); testing the pplicability and viability to identify HCM-causing mutations. Methods and results: 66 unrelated patients with CM were studied and subject to blood sample in order to extract their genomic DNA to analyze exomic regions of 82 candidates genes, using the high throughput sequencing technology on MiSeg (Illumina) platform. In this study we identified 99 possible damaging mutations in 54 patients (81.8%) that could be related or not to HCM, and distributed in 42 different genes. 27 of this variants have already been published, and 17 of them have been described as HCM causes. 42,4% of the patients (28 individuals) have genetic mutations in the three main sarcomeric genes related to HCM (MYH7, MYBPC3, TNNT2). We also identified a large number of non-synonymous variants of uncertain clinical significance and some mutations related to other diseases. Conclusion: The exome analysis in candidates genes using NGS has demonstrated to be promising for the genetic diagnosis of HCM, in a short time with sensivity. The amount of data obtained in a short period of time is the main limiting factor, especially for genetically complex diseases that involve multiple genes.

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença geneticamente determinada, caracterizada por hipertrofia ventricular primária, com prevalência estimada de 0.2% na população geral. Qualquer portador tem 50% de chance de transmitir esta doença para seus filhos, o que torna cada vez mais relevante a importância do estudo genético dos indivíduos acometidos e de seus familiares. Já foram descritas diversas mutações genéticas causadoras de CMH, a maioria em genes que codificam proteínas do sarcômero, e algumas mutações mais raras em genes não sarcoméricos. O objetivo desse estudo é sequenciar as regiões exônicas de genes candidatos, incluindo os principais envolvidos na hipertrofia miocárdica, utilizando o sequenciamento de nova geração (Generation Sequencing); testar a aplicabilidade e viabilidade deste sistema para identificar mutações já confirmadas e propor as prováveis novas mutações causadoras de CMH. Métodos e resultados: 66 pacientes não aparentados portadores de CMH foram estudados e submetidos à coleta de sangue para obtenção do DNA para analisar as regiões exômicas de 82 genes candidatos, utilizando a plataforma MiSeq (Illumina). Identificou-se 99 mutações provavelmente patogênicas em 54 pacientes incluídos no estudo (81,8%) relacionadas ou não a CMH, e distribuídas em 42 genes diferentes. Destas mutações 27 já haviam sido publicadas, sendo que 17 delas descritas como causadoras de CMH. Em 28 pacientes (42,4%) identificou-se mutação nos três principais genes sarcoméricos relacionados à CMH (MYH7, MYBPC3, TNNT2). Encontrou-se também um grande número de variantes não sonôminas de efeito clínico incerto e algumas mutações relacionadas a outras enfermidades. Conclusão: a análise da sequencia dos exônos de genes candidatos, demonstrou ser uma técnica promissora para o diagnóstico genético de CMH de forma mais rápida e sensível. A quantidade de dados gerados é o um fator limitante até o momento, principalmente em doenças geneticamente complexas com envolvimento de diversos genes e com sistema de bioinformática limitado. / Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) is a genetically determined disease, estimated prevalence of 0.2% in the general population. Any of its carriers has 50% likelihood to pass it on to their children, and that makes the genetic study of these individuals and their relatives even more relevant. There have been several studies describing genetic mutations that cause HCM - the vast majority in genes responsible for sarcomere protein coding - and other rarer mutations in non-sarcomeric genes. The aim of this research is study exonic areas of specific genes, including the most important ones related to myocardial hypertrophy, identifying the genetic mutations that have already been documented, and possible new pathogenic mutations, using the high throughput DNA sequencing (NGS); testing the pplicability and viability to identify HCM-causing mutations. Methods and results: 66 unrelated patients with CM were studied and subject to blood sample in order to extract their genomic DNA to analyze exomic regions of 82 candidates genes, using the high throughput sequencing technology on MiSeg (Illumina) platform. In this study we identified 99 possible damaging mutations in 54 patients (81.8%) that could be related or not to HCM, and distributed in 42 different genes. 27 of this variants have already been published, and 17 of them have been described as HCM causes. 42,4% of the patients (28 individuals) have genetic mutations in the three main sarcomeric genes related to HCM (MYH7, MYBPC3, TNNT2). We also identified a large number of non-synonymous variants of uncertain clinical significance and some mutations related to other diseases. Conclusion: The exome analysis in candidates genes using NGS has demonstrated to be promising for the genetic diagnosis of HCM, in a short time with sensivity. The amount of data obtained in a short period of time is the main limiting factor, especially for genetically complex diseases that involve multiple genes.

Introdução: A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é definida, como a hipertrofia miocárdica ocorrida na ausência de doença cardíaca ou sistêmica, sendo a mais prevalente das cardiopatias de transmissão genética e a principal causa de morte súbita em jovens e atletas. A única opção de tratamento para prevenção dessa complicação é a indicação do cardiodesfibrilador implantável (CDI). Alguns marcadores de risco foram identificados, como: pacientes que sobreviveram à parada cardíaca por fibrilação ventricular, episódio de taquicardia ventricular sustentada; história familiar precoce de MSC; síncope inexplicada; espessura septal >= 30 mm; taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) no Holter; queda da pressão sistólica (PAS) > 20 mmHg ou aumento < 20 mmHg no esforço. Entretanto, a sensibilidade e especificidade desses critérios são limitadas, tornando necessário o conhecimento de novos métodos diagnósticos com capacidade de predizer MSC. A micro-alternância da onda T (MAOT) é utilizada como ferramenta diagnóstica na estratificação de pacientes com riscos de desenvolver arritmias ventriculares malignas e MSC auxiliando na indicação do CDI. Na CMH há poucos estudos realizados com objetivos e resultados diferentes e, atualmente, uma nova metodologia na realização desses exames foi desenvolvida, não sendo testada nesta população. Os objetivos do presente estudo foram: caracterizar os valores da MAOT pela metodologia Média Móvel Modificada (MMM) e avaliar a associação de seus resultados com os fatores de risco clínicos para MSC. Metodologia: Foram selecionados 132 pacientes com CMH que foram divididos em dois grupos: 1) Alto Risco, 67 pacientes, que apresentavam, pelo menos, um fator de risco para morte súbita cardíaca (história familiar de morte súbita; síncope inexplicada; espessura septal do miocárdio >=30 mm; taquicardia ventricular não sustentada; queda da pressão sistólica no teste de esforço) e 2) Baixo Risco, 65 pacientes, sem fatores de risco. A idade média foi de 37 ± 11,3 anos, sendo 63% do sexo masculino. A média da espessura de septo interventricular foi 23,9 ± 6,2 mm, da fração de ejeção 72 ± 8,1% e 26% apresentavam forma obstrutiva da doença. A MAOT foi avaliada pelo teste ergométrico com protocolo Naughton modificado, com dois fatores de atualização (FaT) 1/8 e 1/32, de forma quantitativa e qualitativa (positivo e negativo) e com três formas de análises: considerando todas as derivações do eletrocardiograma (plano periférico, frontal e ortogonal); desconsiderando os resultados do plano periférico e desconsiderando as derivações ortogonais. Resultados: A aferição da MAOT com FaT 1/8 apresentou maior sensibilidade em comparação com FaT 1/32 (FaT 1/8 MAOTméd. = 69,2 uV a 78,2 uV vs FaT 1/32 MAOTméd. = 33,2 uV a 38,7 uV, p < 0,01), resultando nas análises quantitativas de valores maiores da micro-alternância (MAOTmáx. - FaT 1/8 = 528 uV vs 124 uV = FaT 1/32, p < 0,01) e na análise qualitativa maior número de exames positivos (MAOT positiva - FaT 1/8 = 57,5% vs 19,0% = FaT 1/32). Os pacientes do grupo Alto risco apresentavam maiores valores de MAOT (Alto Risco MAOT média = 101,4 uV vs 54,3 uV Baixo Risco, p < 0,001) e 84% apresentavam exame positivo (56/67). A MAOT mostrou associação significativa com os fatores de risco para MSC: espessura septal >= 30 mm (p < 0,001), TVNS no Holter 24 h (p = 0,001), história familiar de MSC (p = 0,006) e queda da pressão arterial no esforço (p = 0,02). No rastreamento de pacientes de Alto risco, com ponto de corte de 53 uV o teste apresentou sensibilidade e especificidade de 84% e 71%, com acurácia de 0,77 (IC de 95%: 0,69 a 0,86). Conclusões: Os melhores resultados da MAOT pela metodologia Média Móvel Modificada foram encontrados analisando todas as derivações eletrocardiográficas (plano periférico, horizontal e derivações ortogonais), realizados de forma quantitativa, com Fator de Atualização 1/8 e ponto de corte para positividade 53 uV. A MAOT demonstrou associação significativa com a maioria dos fatores de risco clínicos apresentando boa acurácia no rastreamento dos pacientes de Alto Risco para MSC / Introduction: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is defined as the myocardial hypertrophy in the absence of cardiac or systemic disease, being the most common genetic transmission cardiopathy and responsible for sudden cardiac death (SCD) in young adults and athletes. The first-line treatment option for prevention of SCD is the implantable cardioverter-defibrillator (ICD). Some clinical factors have been identified as high risk for the occurrence of SCD: history of cardiac resuscitation for ventricular fibrillation, episode of sustained ventricular tachycardia, family history of premature SCD, unexplained syncope, ventricular septal thickness >= 30 mm; nonsustained ventricular tachycardia (NSVT) in Holter and inadequate response of blood pressure to exercise: decrease in systolic blood pressure (SBP) > 20 mmHg or increase < 20 mmHg during effort. These criteria, however, are limited in sensitivity and specificity and new diagnostic methods have been required. The microvolt T-wave alternans (MTWA) is used as a diagnostic tool to identify high-risk patients predisposed to malignant ventricular arrhythmias and SCD. Therefore, MTWA may be helpful to indicate ICD. There are no reports in the literature concerning the use of MTWA in HCM. This research aims to evaluate the values of MTWA by modified moving average (MMA) method and the association with clinical factors for SCD. Methods: We enrolled 132 patients with HCM that were divided into two groups: 1) High Risk (HR) group, 67 patients, that had at least one risk factor for sudden cardiac death (family history of SCD; unexplained syncope; ventricular septal thickness >= 30 mm; nonsustained ventricular tachycardia; inadequate response of blood pressure to exercise) and 2) Low Risk (LR) group, 65 patients, without risk factors. The most participants were male (63%) and their mean age was 37 (± 11.3) years. All individuals were evaluated by echocardiography: 23,9 ± 6,2 mm interventricular septal thickness; 72 ± 8.1% ejection fraction and 26% left ventricular outflow gradient of more than 30 mmHg. Patients performed exercise stress testing with modified Naughton Protocol. In the present study, MTWA was assessed with the MMA method, updating factor (UF) 1/8 and 1/32, quantitative and qualitative way (positive and negative). In addition, the values of the MTWA were evaluated in three ways: all the leads of electrocardiogram; disregarding the leads of peripheral plane; disregarding the orthogonal leads. Results: The analysis of MTWA with UF 1/8 showed greater sensitivity compared with UF 1/32 (Mean MTWA, UF 1/8 = 69.2 uV to 78.2 uV vs UF 1/32 = 33.2 uV to 38.7 uV, p < 0.01). Like this, in quantitative and qualitative (positive and negative) analysis of MTWA, the values were larger in the group of UF 1/8 (UF1/8 = 528 uV vs UF 1/32 = 124 uV, p < 0.01/ Positive MTWA, UF 1/8 = 57.5% vs UF 1/32 = 19.0%, p < 0.01). The patients of High Risk group presents higher values of MTWA (HR = 101.4 uV vs LR = 54.3 uV, p < 0.001) and 84% had the positive test. The MTWA was significantly associated with risk factors for SCD: ventricular septal thickness >= 30 mm (p < 0.001), NSVT (p = 0.001), family history of SCD (p = 0.006), inadequate response of blood pressure to exercise (p = 0.02). In the analysis of high risk group, using a cutoff value of 53 uV, we observed a sensitivity of 84%, specificity of 71% and accuracy of 0.77 (95% confidence interval: 0.69 to 0.86). Conclusions: The best results of MTWA by MMA method were found by analyzing all lead ECG (frontal and peripheral plane and orthogonal leads), using UF 1/8, quantitative analysis and cut-off value 53 uV. The MTWA was significantly associated with clinical risk factors, showing a good accuracy, and can be used to effectively select high-risk patients for SCD

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Rare diseases represent a clinically and genetically heterogeneous group of diseases affecting various organs and presenting at different ages. Identification and functional characterization of genetic defects causing individual rare diseases represent unique opportunity to understand biological functions of human genes and gene products as well as to basic pathogenetic mechanisms of individual diseases. This knowledge is prerequisite for their effective diagnosis, specific treatment and prevention and it also opens up an avenue for better understanding of complex diseases. My thesis documents basic conceptual and methodological developments of biochemical genetics, functional cloning, genetic mapping, positional cloning, DNA microarrays and genomic sequencing, which have provided a universal framework for effective characterization of the genetic architecture of almost all human diseases. This conceptual and technological developments are demonstrated on several cases of rare genetic diseases - adenylosuccinate lyase deficiency, mucopolysacharidosis type IIIC, Rotor syndrome, deficiency of ATP synthase, neuronal ceroid lipofuscinosis, GAPO syndrome and X -linked restrictive cardiomyopathy, which genetic and molecular basis I have helped to elucidate.

Introdução: A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é definida, como a hipertrofia miocárdica ocorrida na ausência de doença cardíaca ou sistêmica, sendo a mais prevalente das cardiopatias de transmissão genética e a principal causa de morte súbita em jovens e atletas. A única opção de tratamento para prevenção dessa complicação é a indicação do cardiodesfibrilador implantável (CDI). Alguns marcadores de risco foram identificados, como: pacientes que sobreviveram à parada cardíaca por fibrilação ventricular, episódio de taquicardia ventricular sustentada; história familiar precoce de MSC; síncope inexplicada; espessura septal >= 30 mm; taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) no Holter; queda da pressão sistólica (PAS) > 20 mmHg ou aumento < 20 mmHg no esforço. Entretanto, a sensibilidade e especificidade desses critérios são limitadas, tornando necessário o conhecimento de novos métodos diagnósticos com capacidade de predizer MSC. A micro-alternância da onda T (MAOT) é utilizada como ferramenta diagnóstica na estratificação de pacientes com riscos de desenvolver arritmias ventriculares malignas e MSC auxiliando na indicação do CDI. Na CMH há poucos estudos realizados com objetivos e resultados diferentes e, atualmente, uma nova metodologia na realização desses exames foi desenvolvida, não sendo testada nesta população. Os objetivos do presente estudo foram: caracterizar os valores da MAOT pela metodologia Média Móvel Modificada (MMM) e avaliar a associação de seus resultados com os fatores de risco clínicos para MSC. Metodologia: Foram selecionados 132 pacientes com CMH que foram divididos em dois grupos: 1) Alto Risco, 67 pacientes, que apresentavam, pelo menos, um fator de risco para morte súbita cardíaca (história familiar de morte súbita; síncope inexplicada; espessura septal do miocárdio >=30 mm; taquicardia ventricular não sustentada; queda da pressão sistólica no teste de esforço) e 2) Baixo Risco, 65 pacientes, sem fatores de risco. A idade média foi de 37 ± 11,3 anos, sendo 63% do sexo masculino. A média da espessura de septo interventricular foi 23,9 ± 6,2 mm, da fração de ejeção 72 ± 8,1% e 26% apresentavam forma obstrutiva da doença. A MAOT foi avaliada pelo teste ergométrico com protocolo Naughton modificado, com dois fatores de atualização (FaT) 1/8 e 1/32, de forma quantitativa e qualitativa (positivo e negativo) e com três formas de análises: considerando todas as derivações do eletrocardiograma (plano periférico, frontal e ortogonal); desconsiderando os resultados do plano periférico e desconsiderando as derivações ortogonais. Resultados: A aferição da MAOT com FaT 1/8 apresentou maior sensibilidade em comparação com FaT 1/32 (FaT 1/8 MAOTméd. = 69,2 uV a 78,2 uV vs FaT 1/32 MAOTméd. = 33,2 uV a 38,7 uV, p < 0,01), resultando nas análises quantitativas de valores maiores da micro-alternância (MAOTmáx. - FaT 1/8 = 528 uV vs 124 uV = FaT 1/32, p < 0,01) e na análise qualitativa maior número de exames positivos (MAOT positiva - FaT 1/8 = 57,5% vs 19,0% = FaT 1/32). Os pacientes do grupo Alto risco apresentavam maiores valores de MAOT (Alto Risco MAOT média = 101,4 uV vs 54,3 uV Baixo Risco, p < 0,001) e 84% apresentavam exame positivo (56/67). A MAOT mostrou associação significativa com os fatores de risco para MSC: espessura septal >= 30 mm (p < 0,001), TVNS no Holter 24 h (p = 0,001), história familiar de MSC (p = 0,006) e queda da pressão arterial no esforço (p = 0,02). No rastreamento de pacientes de Alto risco, com ponto de corte de 53 uV o teste apresentou sensibilidade e especificidade de 84% e 71%, com acurácia de 0,77 (IC de 95%: 0,69 a 0,86). Conclusões: Os melhores resultados da MAOT pela metodologia Média Móvel Modificada foram encontrados analisando todas as derivações eletrocardiográficas (plano periférico, horizontal e derivações ortogonais), realizados de forma quantitativa, com Fator de Atualização 1/8 e ponto de corte para positividade 53 uV. A MAOT demonstrou associação significativa com a maioria dos fatores de risco clínicos apresentando boa acurácia no rastreamento dos pacientes de Alto Risco para MSC / Introduction: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is defined as the myocardial hypertrophy in the absence of cardiac or systemic disease, being the most common genetic transmission cardiopathy and responsible for sudden cardiac death (SCD) in young adults and athletes. The first-line treatment option for prevention of SCD is the implantable cardioverter-defibrillator (ICD). Some clinical factors have been identified as high risk for the occurrence of SCD: history of cardiac resuscitation for ventricular fibrillation, episode of sustained ventricular tachycardia, family history of premature SCD, unexplained syncope, ventricular septal thickness >= 30 mm; nonsustained ventricular tachycardia (NSVT) in Holter and inadequate response of blood pressure to exercise: decrease in systolic blood pressure (SBP) > 20 mmHg or increase < 20 mmHg during effort. These criteria, however, are limited in sensitivity and specificity and new diagnostic methods have been required. The microvolt T-wave alternans (MTWA) is used as a diagnostic tool to identify high-risk patients predisposed to malignant ventricular arrhythmias and SCD. Therefore, MTWA may be helpful to indicate ICD. There are no reports in the literature concerning the use of MTWA in HCM. This research aims to evaluate the values of MTWA by modified moving average (MMA) method and the association with clinical factors for SCD. Methods: We enrolled 132 patients with HCM that were divided into two groups: 1) High Risk (HR) group, 67 patients, that had at least one risk factor for sudden cardiac death (family history of SCD; unexplained syncope; ventricular septal thickness >= 30 mm; nonsustained ventricular tachycardia; inadequate response of blood pressure to exercise) and 2) Low Risk (LR) group, 65 patients, without risk factors. The most participants were male (63%) and their mean age was 37 (± 11.3) years. All individuals were evaluated by echocardiography: 23,9 ± 6,2 mm interventricular septal thickness; 72 ± 8.1% ejection fraction and 26% left ventricular outflow gradient of more than 30 mmHg. Patients performed exercise stress testing with modified Naughton Protocol. In the present study, MTWA was assessed with the MMA method, updating factor (UF) 1/8 and 1/32, quantitative and qualitative way (positive and negative). In addition, the values of the MTWA were evaluated in three ways: all the leads of electrocardiogram; disregarding the leads of peripheral plane; disregarding the orthogonal leads. Results: The analysis of MTWA with UF 1/8 showed greater sensitivity compared with UF 1/32 (Mean MTWA, UF 1/8 = 69.2 uV to 78.2 uV vs UF 1/32 = 33.2 uV to 38.7 uV, p < 0.01). Like this, in quantitative and qualitative (positive and negative) analysis of MTWA, the values were larger in the group of UF 1/8 (UF1/8 = 528 uV vs UF 1/32 = 124 uV, p < 0.01/ Positive MTWA, UF 1/8 = 57.5% vs UF 1/32 = 19.0%, p < 0.01). The patients of High Risk group presents higher values of MTWA (HR = 101.4 uV vs LR = 54.3 uV, p < 0.001) and 84% had the positive test. The MTWA was significantly associated with risk factors for SCD: ventricular septal thickness >= 30 mm (p < 0.001), NSVT (p = 0.001), family history of SCD (p = 0.006), inadequate response of blood pressure to exercise (p = 0.02). In the analysis of high risk group, using a cutoff value of 53 uV, we observed a sensitivity of 84%, specificity of 71% and accuracy of 0.77 (95% confidence interval: 0.69 to 0.86). Conclusions: The best results of MTWA by MMA method were found by analyzing all lead ECG (frontal and peripheral plane and orthogonal leads), using UF 1/8, quantitative analysis and cut-off value 53 uV. The MTWA was significantly associated with clinical risk factors, showing a good accuracy, and can be used to effectively select high-risk patients for SCD

Cardiotrophin-1 ist ein Zytokin der Familie Interleukin-6-Familie, zu der auch IL-11, CNTF, OSM und LIF gehören. Diese Substanzen wirken über die gemeinsame Rezeptoruntereinheit gp130. CT-1 induziert die Hypertrophie von Kardiomyozyten und inhibiert die Apoptose kardialer und Zellen. In verschiedenen Tiermodellen der Herzinsuffizienz konnte eine gesteigerte myokardiale CT-1 Expression beobachtet werden. Kardiomyopathien sind wiederum kardiale Erkrankungen, die mit einer Hypertrophie und Apoptose einhergehen und zu einer Herzinsuffizienz führen können. Man geht davon aus, dass 25-50 Prozent der familiär sind. Hierbei handelt es sich um eine monogenetische Erkrankung, die überwiegend autosomal-dominant vererbt werden. Daneben konnten aber auch modifizierende Polymorphismen in neurohumoralen Faktoren identifiziert werden. Basierend auf diesen Ergebnissen war das Ziel dieser Arbeit die Analyse der möglichen Beteiligung genetischer Varianten der kodierenden sowie der regulatorischen Region an der Pathogenese der Hypertrophen bzw. Dilatativen Kardiomyopathie. Zusätzlich sollte die mRNA-Expression von CT-1 in Myokardbiopsien von Patienten mit Herzinsuffizienz quantifiziert werden. Hierfür musste zunächst die Sequenzen der 5´-flankierenden Region identifiziert und bezüglich ihrer regulatorischen Eigenschaften analysiert werden. Es konnten 1,1 kb der 5´-flankierenden Region sequenziert werden. Die anschließende Luciferase-Reportergen-Analyse wies regulatorische Aktivitäten für den gesamten Bereich nach. Diese Region enthält zahlreiche cis-aktive DANN-Sequenzen aber keine TATA-Box. Für die Mutationssuche wurden 64 Patienten mit DCM, 53 Patienten mit HCM sowie 100 Kontrollpersonen mittels PCR-SSCP-Analyse untersucht. Es konnte eine kodierende Variante A92T bei jeweils einem DCM- bzw. HCM-Patienten identifiziert werden. Diese Substitution liegt in einem Bereich, der zwischen verschiedenen Spezies (Ratte, Maus, Mensch) konserviert ist. Diese Mutation könnte eine Veränderung der Sekundärstruktur bewirken und liegt in einem möglichen funktionellen Bereich. Die Promotorregion wies eine Basenpaarsubstitution bei -130 (G/T) sowie eine Deletion der Basen CTTT zwischen -992 und -995 auf. Der Polymorphismus an Position -130 fand sich tendenziell häufiger bei Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie. Die CTTT-Deletion konnte nur bei einer Patientin mit HCM nachgewiesen werden. Für die Quantifizierung der CT-1 mRNA wurden rechtsventrikuläre Endomyokardbiopsien von 6 Patienten mit eingeschränkter LVEF (CHI), 5 Patienten nach Herztransplantation (TX) sowie 3 Kontrollpatienten (KO) eingesetzt. Es konnte ein relativer Anstieg der CT-1 Expression um 82% bei den Patienten mit eingeschränkter LVEF festgestellt werden. Interessanterweise besteht eine enge Korrelation zur Schwere der eingeschränkten Herzfunktion sowie zur Zunahme der Hypertrophie. / Cardiotrophin-1 is a cytokine, which belongs to the interleukin-6 family, which includes IL-11, CNTF, OSM and LIF. These factors act via the receptor subunit gp130. CT-1 induces the hypertrophy of cardiomyocytes and inhibits the apoptosis of cardiac cells. Studies in animal models of congestive heart failure showed an enhanced expression of CT-1 in the myocardium. Cardiomyopathies are cardiac diesorders, which are charakterized by hypertrophy and apoptosis and which can terminate with congestive heart failure. About 25-50 percent of all cases are familial. It is a monogenetic mendelian disorder with an autosomal-dominant inheritance in most cases. Beside this, modifying polymorphisms in neurohunoral factors could be identified. Based on these facts, the aim of this study was to identify genetic variants within the coding and regulatory region of the CT-1 gene, which could influence the pathogenesis of hypertrophic or dilated cardiomyopathy. Additionally, the mRNA-expression of CT-1 in myocardial biopsies of heart failure patients should be quantified. First, it was necessary to sequence the 5´-untranslated region and to analyse its regulatory function. We could sequence 1.1 kb of the 5´-UTR. The luciferase reportergene assay showed a significant promoter activity for the whole region. The region contains various cis-active DNA sequences but no TATA-box.The TRANSFAC-analysis identified different binding sites for transcription factors but no TATA-box. The genetic material of 64 DCM and 53 HCM patients and 100 controls was screened for mutaions by using a PCR-based SSCP-analysis. A coding variant A92T could be identified for a patient with DCM and for an HCM patient. This mutation lies within a region which is conserved between different species (rat, mouse, human). This variant could disturb the secondary structure and lies in a probable functional region. Within the promoter we could identify a basepair substitution at position -130 (G/T) and a 4-basepair deletion between -992 and -995 (CTTTdel). The polymorphism at -130 showed a tendency for a higher occurrence in DCM patients. One HCM patient was heterozygous for the CTTT-deletion. To quantify the CT-1 mRNA we used endomyocardial biopsies of 6 patients with reduced LVEF (CHI), 5 patients after heart transplantation (TX) and 3 controls (KO). We performed a semiquantitative analysis by using HPLC and an external standard (PDH mRNA). We found an increased expression of CT-1 by 82% for patients with heart failure. Interestingly, we saw a tight correlation with to the reduction in LV function and to the degree of hypertrophy.