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Paclitaxel e metotrexato associados a uma nanoemulsão lipídica no tratamento da aterosclerose em coelhos / Paclitaxel and methotrexate associated with a lipidic nanoemulsion in the treatment of atherosclerosis in rabbitsVitório, Tatiana Solano 09 November 2009 (has links)
Em estudos anteriores, mostramos que uma nanoemulsão artificial (NEm) de composição semelhante à da lipoproteína de baixa densidade se liga a receptores de lipoproteínas de baixa densidade após sua injeção na corrente sanguínea. Como tais receptores estão superexpressos em células com altas taxas de proliferação, como ocorre no cancer e na aterosclerose, a NEm pode ser utilizada como veículo para direcionar drogas a estas células, diminuindo sua toxicidade e aumentando sua ação farmacológica. Recentemente, reportamos que a associação de um derivado do agente antiproliferativo paclitaxel, o oleato de paclitaxel (OPTX) à NEm reduziu em 60% a área lesionada de aortas de coelhos submetidos à dieta rica em colesterol. Neste estudo, testamos o efeito sinérgico da terapia combinada do OPTX-NEm com um derivado do metotrexato, o di-dodecil metotrexato (DMTX), também associado à NEm. O MTX, além de sua ação antiproliferativa, também possui propriedades imunossupressoras. Coelhos machos da raça Nova Zelândia foram submetidos à dieta enriquecida com 1% de colesterol durante 8 semanas. A partir da quinta semana de consumo da dieta, 8 animais foram injetados semanalmente com solução salina por via endovenosa (grupo controle) e 8 receberam o tratamento combinado de OPTX-NEm (4mg/Kg) com DMTX-NEm (4mg/Kg), por 4 semanas. Ao final das 8 semanas, os animais foram sacrificados. As aortas dos animais foram retiradas, abertas longitudinalmente, fixadas em formalina tamponada a 10% e coradas com Escarlate R para a análise macroscópica da lesão. Os arcos aórticos foram seccionados em fragmentos de 5mm, embebidos em parafina e os cortes realizados foram corados com hematoxilina-eosina, para a determinação da área das camadas íntima e média. O tratamento combinado de OPTX-NEm com DMTX-NEm reduziu a área das lesões em 82%, em comparação ao grupo controle, e a razão da área da lesão/área total diminuiu de 0,82±0,08 para 0,08±0,06 (p<0,01). Por meio das avaliações da variação do consumo de ração, peso corporal e contagem de leucócitos totais (p>0,05), pode-se afirmar que os tratamentos não apresentaram toxicidade significativa, exceto pela queda na contagem de eritrócitos (p<0,05). Como conclusão, a quimioterapia combinada de OPTX e DMTX associados à NEm como veículo mostrou-se eficaz na redução da área de lesão aterosclerótica em coelhos e a toxicidade relacionada aos fármacos foi nitidamente reduzida. / In previous studies we have shown that an artificial nanoemulsion (NEm) that resemble LDL composition are taken-up by LDL receptors after injection into the bloodstream. As those receptors are upregulated in cells with higher proliferation rates, as occurs in cancer and atherosclerosis, NEm can be used as vehicle to direct drugs against those cells, diminishing toxicity and increasing pharmacological action. Recently, we reported that association of antiproliferative agent paclitaxel derivative, paclitaxel oleate (OPTX) to NEm reduced by 60% the lesion area of cholesterol-fed rabbits. In this study, the combined chemotherapy of OPTX-NEm with a methotrexate derivative, di-dodecil methotrexate (DMTX), also associated with NEm, was tested for synergistic effects. MTX, besides antiproliferative action, has also immunosuppressant properties. Male New Zealand rabbits were fed a 1% cholesterol diet for 60 days. Starting from day 30, 8 animals were treated with 4 weekly I.V. saline solution injections (control group) and 8 with combined OPTX-NEm (4 mg/kg) plus DMTX-NEm (4 mg/kg) for additional 30 days. On day 60, the animals were sacrificed for analysis. Aorta was excised, open longitudinally, placed in 10% buffered formalin and stained in Scarlet R for lesion macroscopic analysis. Segments of 5mm of the aortic arch were embedded in paraffin and sections were taken and stained in hematoxylin-eosin for intima and media area measurement. In comparison with controls, treatment with combined OPTX-NEm plus DMTX-NEm reduced the lesion area by 82% and the lesion/total area ratio was decreased from 0,82±0,08 to 0,08±0,06 (p<0.01). Except for decrease in erythrocyte count (p<0.05), treatments were devoid of significant toxicity, as evaluated by food intake, body weight and leucocyte count (p>0.05). In conclusion, this novel approach consisting in combined chemotherapy of OPTX and DMTX using NEm as a drug-targeting vehicle showed effective lesion area regression in rabbits and marked toxicity reduction.
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Efeitos da imunossupressão sobre a depuração mucociliar de ratos: comparação entre dois esquemas de terapia tríplice / Effects of immunosuppression on mucociliary clearance of rats: comparison between two triple therapy regimensSilva, Maristela Prado e 05 April 2016 (has links)
INTRODUÇÃO: O transplante de pulmão é parte fundamental no tratamento das doenças terminais do pulmão, constituindo uma modalidade terapêutica eficaz para pacientes com doença pulmonar incapacitante, progressiva e em estágio final. No entanto, as drogas imunossupressoras usadas para evitar a rejeição do enxerto podem causar efeitos colaterais em diversos tecidos. O sistema mucociliar, presente nas vias aéreas, é um dos principais mecanismos de defesa do trato respiratório e pode ser alterado por ação das drogas imunossupressoras. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar o sistema mucociliar traqueobrônquico de ratos submetidos a dois esquemas de terapia tríplice imunossupressora. MÉTODOS: Foram utilizados 90 ratos machos Wistar distribuídos em 3 grupos conforme o tratamento: controle (C) = solução salina; terapia 1 (TI) = tacrolimus + micofenolato de mofetil + prednisona; terapia 2 (TII) = ciclosporina + azatioprina + prednisona. Após o período de tratamento (7, 15 ou 30 dias), os animais foram sacrificados e realizadas as seguintes medidas: transportabilidade do muco (TM), frequência de batimento ciliar (FBC), quantificação de muco neutro e ácido, velocidade de transporte mucociliar (VTMC), e contagem total e diferencial de células no lavado broncoalveolar (LBA). RESULTADOS: A TM não foi afetada pelas terapias em nenhum dos tempos estudados. Ambas as terapias causaram significativa redução da FBC dos animais tratados por 7 e 15 dias. A produção de muco neutro foi menor nos animais tratados com a TI por 7, 15 e 30 dias. Porém, com a TII, essa redução ocorreu apenas aos 7 dias. Por outro lado, a quantidade de muco ácido foi significativamente maior em todos os animais tratados com as duas terapias. Todos os animais tratados com as terapias imunossupressoras apresentaram redução da VTMC nos três tempos. Houve aumento do número total de células e de macrófagos e neutrófilos no grupo TI em 7 dias. CONCLUSÕES: Ambas as terapias imunossupressoras foram prejudiciais ao transporte mucociliar das vias aéreas de ratos, tanto pela redução da FBC e da VTMC, quanto pela maior produção de muco ácido e menor produção de muco neutro. A TI foi mais prejudicial ao sistema mucociliar em comparação à TII / INTRODUCTION: Lung transplantation is an essential part in the treatment of terminal lung diseases, providing an effective therapeutic modality for patients with disabling, progressive and final stage lung disease. However, the immunosuppressant drugs used to prevent graft rejection may cause side effects in several tissues. The mucociliary system, present in the airways, is a major defense mechanism of the respiratory tract and can be changed by action of immunosuppressive drugs. Thus, the aim of this study was to evaluate the tracheobronchial mucociliary system of rats submitted to two triple immunosuppressive therapy regimens. METHODS: We used 90 male Wistar rats divided into 3 groups according to treatment: control (C) = saline solution; therapy 1 (TI) = tacrolimus + mycophenolate mofetil + prednisone therapy; therapy 2 (TII) = cyclosporine + azathioprine + prednisone. After the period of treatment (7, 15, or 30 days), the animals were sacrificed and the following measures taken: mucus transportability (MT), ciliary beating frequency (CBF), quantification of neutral and acid mucus, mucociliary transport velocity (MCTV), and total and differential counting of cells in bronchoalveolar lavage (BAL). RESULTS: MT was not affected by treatments in any of the periods studied. Both therapies have caused significant reduction of CBF of animals treated for 7 and 15 days. The neutral mucus production was lower in animals treated with TI for 7, 15 and 30 days. But with TII, this reduction occurred only at 7 days. Moreover, the amount of acid mucus was significantly higher in all animals treated with both therapies. All animals treated with immunosuppressive therapies had reduced MCTV at the three times. There was an increase of total cells and macrophages and neutrophils in the TI group in 7 days. CONCLUSIONS: Both immunosuppressive therapies were harmful to the mucociliary clearance of the airways of rats, either by reducing the CBF and MCTV, as by the increased production of acid mucus and decreased production of neutral mucus. TI was more harmful to the mucociliary system in comparison to TII
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Síndrome de ativação macrofágica: diferenças clínicas e laboratoriais entre pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil versus adulto / Macrophage activation syndrome: a severe and frequent manifestation of acute pancreatitis in 362 childhood-onset compared to 1,830 adult-onset systemic lupus erythematosus patientsGormezano, Natali Weniger Spelling 15 August 2017 (has links)
Objetivo: Uma série de casos sugerindo uma possível associação de pancreatite aguda (PA) e síndrome de ativação macrofágica (SAM) em lúpus eritematoso sistêmico pediátrico (LESP) foi reportada em dez crianças no nosso serviço, no entanto, não existem dados relativos à comparação entre PA e SAM em grandes populações de LESP e LES adulto (LESA). Métodos: Este estudo incluiu 362 pacientes LESP e 1.830 pacientes LESA. SAM foi diagnosticada de acordo com os critérios diagnósticos preliminares e PA de acordo com a presença de dor abdominal e/ou vômitos associados a um aumento de enzimas pancreáticas e/ou alterações radiológicas pancreáticas nos exames de ultrassonografia e/ou tomografia abdominal. Dados demográficos, características clínicas, SLEDAI-2K, SLICC/ACR-DI e tratamento foram avaliados. Resultados: A frequência de PA foi significantemente aumentada no LESP em comparação ao LESA [12/362 (3,3%) vs. 20/1830 (1,1%), p=0,003], com similar duração da PA nos dois grupos [22 (6-60) vs. 15 (4-90), dias, p=0,534]. As frequências de SAM (85% vs 30%, p=0,003) e óbito (31% vs. 0%; p=0,017) foram significantemente elevadas em crianças com PA comparadas com adultos com PA. Na análise dos pacientes com PA e SAM em comparação com os com somente PA sem SAM demonstrou que a idade dos pacientes com PA e SAM foi significantemente menor em comparação com aqueles sem SAM [15 (8,8- 55) vs. 33,5 (10,2-45,7) anos, p=0,007]. As frequências de febre (94% vs. 37%, p=0,001), leucopenia (82% vs. 19%, p=0,0001), trombocitopenia (65% vs. 19%, p=0,013), hipertrigliceridemia (87% vs. 42%, p=0,037) e hiperferritinemia (93% vs. 37%, p=0,011) foram significantemente aumentadas nos pacientes com PA e SAM comparados aos pacientes com somente PA. A concomitância de febre e hiperferritinemia foi significantemente mais freqüente no primeiro grupo (86% vs. 12%, p=0,0015). Conclusões: Este estudo forneceu novos dados que evidenciaram que SAM ocorreu na maioria dos LESP com PA com uma maior mortalidade em comparação com LESA. Além disso, foram identificados em pacientes com PA e SAM, um conjunto de parâmetros clínicos e laboratoriais associado com as duas complicações / Objective: We previously reported a case series of acute pancreatitis (AP) and macrophage activation syndrome (MAS) in childhood (cSLE) patients, however there are no data regarding the comparison of AP and MAS in large populations of cSLE and adult SLE (aSLE). Methods: This study included 362 cSLE and 1,830 aSLE patients. MAS was diagnosed according to preliminary diagnostic guidelines and AP according to the presence of abdominal pain or vomiting associated to an increase of pancreatic enzymes and/or pancreatic radiological abnormalities. Demographic data, clinical features, SLEDAI-2K, SLICC/ACR-DI and treatment were assessed. Results: Higher and significant frequency of AP in cSLE compared to aSLE patients [12/362(3.3%) vs. 20/1830(1.1%), p=0.003], with similar AP duration [22(6- 60) vs. 15(4-90) days, p=0.534]. MAS (85% vs. 30%, p=0.003) and death by MAS complication (31% vs. 0%, p=0.017) were significantly higher in children with AP compared with aSLE with AP. Further analysis of patients with AP and MAS compared with AP without MAS demonstrated that age in MAS patients was significantly lower compared with those without this complication [15(8.8-55) vs. 33.5(10.2-45.7) years, p=0.007]. The frequencies of fever (94% vs. 37%,p=0.001), leucopenia (82% vs. 19%,p=0.0001), thrombocytopenia (65% vs. 19%,p=0.013), hypertriglyceridemia (87% vs. 42%,p=0.037) and hyperferritinemia (93% vs. 37%,p=0.011) were also more frequently observed in AP patients with MAS compared in AP patients without MAS. Fever and hyperferritinemia concomitantly were more frequent in the former group (86% vs. 12%, p=0.0015). Conclusions: This study provides novel data demonstrating that MAS occur in the majority of cSLE with AP with a higher mortality compared to aSLE. In addition, we identified in AP patients, a cluster of MAS clinical and laboratorial parameters more associated with this complication
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Parâmetros preditivos de resposta hematológica, recidiva, evolução clonal e sobrevida em pacientes com anemia aplástica severa tratados com terapia imunossupressora / Predictive parameters for hematologic response, relapse, clonal evolution and survival in severe aplastic anemia patients treated with immunosuppressive therapyScheinberg, Phillip 14 May 2018 (has links)
A anemia aplástica severa (AAS) pode ser tratada com sucesso na maioria dos casos com terapia imunossupressora (IS) ou transplante alogenêico de medula óssea (TMO). Os principais fatores que determinam a escolha da modalidade terapêutica são a idade e a disponibilidade de um doador HLA-histocompatível. Em pacientes mais jovens, o TMO de um doador aparentado é preferível, enquanto que em pacientes acima de 40-50 anos, a terapia IS é a modalidade terapêutica de escolha. Resposta hematológica é obtida em 60-75% dos casos com terapia IS na AAS, o que correlaciona com melhor sobrevida. Recidivas ocorrem em aproximadamente um terço dos respondentes e evolução clonal para mielodisplasia em 10-15% ao longo termo. A doença do enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) agudo ocorre em 30-40% dos casos sendo a forma crônica presente em 40-50%. Infecções são frequentes e podem complicar o transplante. Portanto, a refratariedade à terapia IS, recidivas e evolução clonal limitam o sucesso da terapia IS na AAS, enquanto rejeição do enxerto, GVHD, e infecções limitam o sucesso do TMO na clínica. Fatores preditivos dessas complicações seriam de grande valor na clínica, uma vez que poder-se-iam realizar decisões terapêuticas com base mais racional, onde pacientes fossem alocados a diferentes tratamentos com base no seu perfil de risco. Ou seja, pacientes com alta probabilidade de resposta e baixo risco de recidiva e evolução clonal se beneficiariam de terapia IS, enquanto àqueles com baixa probabilidade de resposta e alto risco de recidiva e/ou evolução clonal teriam mais benefícios do TMO, por exemplo. Com base nessa premissa, desenvolvemos estudos para investigar fatores que pudessem estar associados ao sucesso da terapia IS na AAS. Os principais achados de 3 análises distintas sobre o tema evidenciou: 1) crianças (< 18 anos) apresentam alta taxa de resposta à terapia IS (em torno de 75%) com uma excelente sobrevida geral em pacientes respondentes; 2) o número absoluto de reticulócitos e de linfócitos pré-tratamento correlaciona com resposta hematológica aos seis meses após terapia IS; e 3) o comprimento telomérico não está associado à resposta hematológica, porém, está associado a probabilidade de recidiva, evolução clonal, e sobrevida geral após terapia IS. Esses parâmetros identificados nesses estudos podem servir de base em algoritmos futuros onde faz-se estratificação de risco de cada paciente, a fim de alocar a modalidade terapêutica mais apropriada com base no perfil individual de risco. No que diz respeito ao comprimento telomérico, é provável que esse marcador biológico não só esteja associado ao processo de evolução clonal na AAS, mas que também participe na biologia da instabilidade genômica de células na medula óssea levando a aberrações cromossômicas e o desenvolvimento de mielodisplasia e leucemias. / Severe aplastic anemia (SAA) can be treated successfully in the majority of cases with immunosuppressive therapy (IST) or allogeneic bone marrow transplantation (BMT). The principal factors that determine the choice of treatment modalities are age and availability of an HLA-histocompatible donor. In younger patients, BMT from a related donor is preferred, while in patients over 40-50 years of age, IST is often employed. Hematologic response is achieved in 60-75% of cases with IST, which correlates with better survival. Relapses occur in approximately one third of responders and clonal evolution to myelodysplasia occurs in 10-15% of cases long-term. Acute graft-versus-host disease (GVHD) occurs in 30-40% of cases and chronic GVHD in 40-50%. Infections are common and complicate transplant outcomes. Therefore, refractoriness, relapses and clonal evolution limit the success of IST in SAA, while graft rejection, GVHD, and infections limited the success of BMT in the clinic. Predictors for these complications would be of great value in the clinic since one could make more rational treatment decisions where patients were allocated to different treatment modalities based on their risk profile. For example, patients with high probability of response and low risk of relapse and clonal evolution would benefit more from IST, while those with low probability of hematologic response and high risk of recurrence and/or clonal evolution most likely to benefit from BMT. Based on this premise, we developed studies to investigate factors that could be associated with the success of IST in SAA. The main findings of three separate analysis on the subject showed: 1) children ( < 18 years) have a high response rate to IST (around 75%) with an excellent long-term survival rate among responders; 2) the absolute number of reticulocytes and lymphocytes pre-treatment correlates with hematologic response at 6 months after IST, and 3) telomere length is not associated with hematologic response, but, associated with the likelihood of relapse, clonal evolution, and overall survival after IST. These parameters may serve as a basis for future algorithms allowing for risk stratification for each individual patient allowing for better treatment allocation. With respect to the telomere length, it is likely that it not only represents a biological marker but that it is involved in the process of clonal evolution contributing to genomic instability in bone marrow cells leading to the development of myelodysplasia and leukemia
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Validação do método imunonefelométrico para dosagem de cistatina C, como marcador de função renal / Validation of cystatin C measurement by particle-enhanced immunonephelometry as renal function markerNeri, Letícia Aparecida Lopes 29 January 2008 (has links)
A cistatina C sérica tem sido apontada como um marcador de filtração glomerular. Neste trabalho realizamos a validação de um método específico e automatizado, a imunonefelometria, mensurando os níveis séricos de cistatina C através do nefelômetro da empresa Behring (BN II). O ensaio perfaz o intervalo de referência de 0.23-7.25 mg/L, até sete vezes acima dos limites considerados normais. A imprecisão intra e interensaio foram de 8,73% and 5,38% , respectively. A recuperação analítica de cistatina C após adição de controle foi entre 86,7 % e 98% (média 92,3%). A estabilidade da cistatina C a temperatura ambiente, sob refrigeração e sob congelamento foi testada. A perda mais significativa foi encontrada nas amostras armazenadas sob temperatura ambiente, onde foi perdido até 10% da concentração inicial. Nós encontramos CV de 14,79 % para sensibilidade analítica. Durante todo o processo nós comparamos os resultados com o controle de qualidade e obtivemos bons resultados. Depois destes testes, nós comparamos as correlações em 3 grupos de pacientes transplantados renais sob diferentes esquemas de imunossupressão (n=197) [azatioprina (n=36), micofenolato mofetil (n=131) ou sirolimus (n=30)], entre as equações de estimativa de filtração glomerular( Cockroft Gault, Nankivell e MDRD) e cistatina C sérica ou creatinina sérica. Nós concluimos que o ensaio nefelométrico cistatina C pode perfeitamente ser adequado à nossa rotina laboratorial e as correlações entre creatinina sérica e as diferentes equações de estimativa de filtração glomerular são melhores do que quando comparamos as mesmas à cistatina C nos 3 grupos independentemente da terapia imunossupressora utilizada. / Serum cystatin C has been suggested as a marker of glomerular filtration rate (GFR). We describe a validation of an automated and rapid particle-enhanced nephelometric immunoassay (PENIA) for measuring serum cystatin C on the Behring nephelometer (BN II). The assay covers the range 0.23-7.25 mg/L, up to seven times the upper limit of normal. The intra- and interassay imprecision are 8,73% and 5,38% , respectively. The analytical recovery by cystatin C addition between 86,7% and 98% (mean 92,3%). The estability of cistatyn C room temperature, refrigerator temperature and frozen temperature was tested. The higher lost was when we stored sample in a room temperature, when we can lost until 10% of initial concentration. We found CV of 14,79 % for analytical sensibility. During all the process we compare the results with a quality control and we obtained good results. After this validation, we have compared the correlation, in 3 different patients groups after renal transplant (n=197) were using different imunossupressors [azatioprine (n=36), micophenolic acid (n=131) or sirolimus (n=30), between glomerular filtration equations (Cockroft Gault, Nankivell and MDRD) and cystatin C or creatinine serum levels. We concluded cystatin C assay may be perfectly used in our laboratory and the correlation between serum creatinine and glomerular filtration equations are better then cystatin C at the same groups independent of imunosupressor therapy.
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Efeitos do micofenolato de sódio no aparelho mucociliar: estudo experimental em ratos / Effects of mycophenolate on mucociliary clearance: experimental study in ratsJesus, Viviane Ferreira Paes e Silva de 15 December 2010 (has links)
O transplante pulmonar tem se tornado a opção de tratamento para os pacientes com doença pulmonar terminal. Maiores problemas associados são a rejeição e a infecção; por isso, a importância de se estudar os mecanismos de defesa do aparelho respiratório e o efeito de drogas imunossupressoras sobre o mesmo. O micofenolato de sódio é uma droga imunossupressora que inibe a proliferação dos linfócitos, envolvidos no mecanismo de defesa celular. Objetivo: Avaliar os efeitos do micofenolato de sódio versus solução salina no aparelho mucociliar de ratos. Métodos: Foram utilizados 60 ratos machos Wistar. Todos foram submetidos à cirurgia de secção e anastomose brônquica esquerda. Distribuídos aleatoriamente em dois grupos, um grupo de 30 ratos que recebeu solução salina, pulmão direito controle (S) e pulmão esquerdo operado (SC); enquanto que o segundo grupo recebeu, também por gavagem, micofenolato, pulmão direito controle (M) e pulmão esquerdo operado (MC); até o sacrifício no 7º, 15º e 30º dia de tratamento. Avaliados a frequência do batimento ciliar (FBC), velocidade do transporte mucociliar in vivo (VTMC); e a velocidade de transporte mucociliar in vitro (PLT). Resultados: A FBC é menor no grupo MC em relação ao grupo M, no período de 30 dias (p= 0, 003); e dentro do grupo MC, ao compararmos o 7º e o 30º (p=0, 0001) dia e o 15º e o 30º dia (p=0, 026) de tratamento notamos uma piora da FBC. Em relação à VTMC houve uma melhora no grupo SC no 7º e 30º dia (p=0, 003) e 15º e 30 º dia (p= 0, 005) de tratamento. Comparando o grupo SC e MC no período de 30 dias, verificamos que esta VTMC é menor no segundo grupo (p= 0, 0001). No PLT não houve diferença estatística entre os grupos. Conclusões: O micofenolato associado à secção brônquica diminui a FBC no decorrer do tempo; a VTMC no grupo que recebeu solução salina associado ao procedimento cirúrgico apresentou uma recuperação no decorrer do tempo, o mesmo não foi observado quando associado ao procedimento cirúrgico foi administrado micofenolato; e não houve alteração na qualidade do muco na amostra estudada / The lung transplantation has become the treatment option for the patients with terminal lung illness. Major problems associated are rejection and infection; that´s the reason the importance of studying the mechanism of respiratory system defense and the immunosuppressive drugs effects about itself. The sodium Mycophenolate is an immunosuppressive drug that inhibits the proliferation of lymphocytes, involved in cellular defense mechanism. Purpose: evaluating the sodium Mycophenolate effects versus salt solution in the mucociliary system of rats. Methods: sixty male Wistar rats were used. Every rat was submitted to section surgery and left bronchial anastomosis. The rats were randomly divided: a group of 30 rats which received saline solution; Right lung control (S) and operated Left lung (SC); meanwhile the second group received also by gavage Mycophenolate, Right lung control (M) and Left operated lung (MC); until the sacrifice at the seventh, fifteenth and thirtieth day of treatment. Ciliary beat frequency (CBF) has been evaluated, mucociliary transport speed in vivo (MCTS); and the Velocity of Transport of the Mucociliary in vitro (PLT). Results: the CBF is smaller in the MC group than M group, in thirty days (p=0,003), and inside MC group, when comparing with the seventh and the thirtieth (p=0, 0001) day and the fifteenth and the thirtieth day (p= 0,026) of the treatment we noticed a worsening of CBF. About the MCTS there was an improvement in the SC group in the seventh and the thirtieth day (p=0,003) and the seventh and the thirtieth day (p=0,005) of treatment. The comparing the SC and the MC groups in thirty days we noticed that this MCTS is smaller in the second group (p=0, 0001). In the PLT there were no statistic differences between those groups. Conclusions: the Mycophenolate associated to bronchial section reduces the CBF over time; the MCTS in the group that received salt solution associated to surgical procedure showed recovery, the same was not observed when associated to surgical procedure when submitted to Mycophenolate; and there was not any change in the quality of mucus in the studied sample
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Parâmetros preditivos de resposta hematológica, recidiva, evolução clonal e sobrevida em pacientes com anemia aplástica severa tratados com terapia imunossupressora / Predictive parameters for hematologic response, relapse, clonal evolution and survival in severe aplastic anemia patients treated with immunosuppressive therapyPhillip Scheinberg 14 May 2018 (has links)
A anemia aplástica severa (AAS) pode ser tratada com sucesso na maioria dos casos com terapia imunossupressora (IS) ou transplante alogenêico de medula óssea (TMO). Os principais fatores que determinam a escolha da modalidade terapêutica são a idade e a disponibilidade de um doador HLA-histocompatível. Em pacientes mais jovens, o TMO de um doador aparentado é preferível, enquanto que em pacientes acima de 40-50 anos, a terapia IS é a modalidade terapêutica de escolha. Resposta hematológica é obtida em 60-75% dos casos com terapia IS na AAS, o que correlaciona com melhor sobrevida. Recidivas ocorrem em aproximadamente um terço dos respondentes e evolução clonal para mielodisplasia em 10-15% ao longo termo. A doença do enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) agudo ocorre em 30-40% dos casos sendo a forma crônica presente em 40-50%. Infecções são frequentes e podem complicar o transplante. Portanto, a refratariedade à terapia IS, recidivas e evolução clonal limitam o sucesso da terapia IS na AAS, enquanto rejeição do enxerto, GVHD, e infecções limitam o sucesso do TMO na clínica. Fatores preditivos dessas complicações seriam de grande valor na clínica, uma vez que poder-se-iam realizar decisões terapêuticas com base mais racional, onde pacientes fossem alocados a diferentes tratamentos com base no seu perfil de risco. Ou seja, pacientes com alta probabilidade de resposta e baixo risco de recidiva e evolução clonal se beneficiariam de terapia IS, enquanto àqueles com baixa probabilidade de resposta e alto risco de recidiva e/ou evolução clonal teriam mais benefícios do TMO, por exemplo. Com base nessa premissa, desenvolvemos estudos para investigar fatores que pudessem estar associados ao sucesso da terapia IS na AAS. Os principais achados de 3 análises distintas sobre o tema evidenciou: 1) crianças (< 18 anos) apresentam alta taxa de resposta à terapia IS (em torno de 75%) com uma excelente sobrevida geral em pacientes respondentes; 2) o número absoluto de reticulócitos e de linfócitos pré-tratamento correlaciona com resposta hematológica aos seis meses após terapia IS; e 3) o comprimento telomérico não está associado à resposta hematológica, porém, está associado a probabilidade de recidiva, evolução clonal, e sobrevida geral após terapia IS. Esses parâmetros identificados nesses estudos podem servir de base em algoritmos futuros onde faz-se estratificação de risco de cada paciente, a fim de alocar a modalidade terapêutica mais apropriada com base no perfil individual de risco. No que diz respeito ao comprimento telomérico, é provável que esse marcador biológico não só esteja associado ao processo de evolução clonal na AAS, mas que também participe na biologia da instabilidade genômica de células na medula óssea levando a aberrações cromossômicas e o desenvolvimento de mielodisplasia e leucemias. / Severe aplastic anemia (SAA) can be treated successfully in the majority of cases with immunosuppressive therapy (IST) or allogeneic bone marrow transplantation (BMT). The principal factors that determine the choice of treatment modalities are age and availability of an HLA-histocompatible donor. In younger patients, BMT from a related donor is preferred, while in patients over 40-50 years of age, IST is often employed. Hematologic response is achieved in 60-75% of cases with IST, which correlates with better survival. Relapses occur in approximately one third of responders and clonal evolution to myelodysplasia occurs in 10-15% of cases long-term. Acute graft-versus-host disease (GVHD) occurs in 30-40% of cases and chronic GVHD in 40-50%. Infections are common and complicate transplant outcomes. Therefore, refractoriness, relapses and clonal evolution limit the success of IST in SAA, while graft rejection, GVHD, and infections limited the success of BMT in the clinic. Predictors for these complications would be of great value in the clinic since one could make more rational treatment decisions where patients were allocated to different treatment modalities based on their risk profile. For example, patients with high probability of response and low risk of relapse and clonal evolution would benefit more from IST, while those with low probability of hematologic response and high risk of recurrence and/or clonal evolution most likely to benefit from BMT. Based on this premise, we developed studies to investigate factors that could be associated with the success of IST in SAA. The main findings of three separate analysis on the subject showed: 1) children ( < 18 years) have a high response rate to IST (around 75%) with an excellent long-term survival rate among responders; 2) the absolute number of reticulocytes and lymphocytes pre-treatment correlates with hematologic response at 6 months after IST, and 3) telomere length is not associated with hematologic response, but, associated with the likelihood of relapse, clonal evolution, and overall survival after IST. These parameters may serve as a basis for future algorithms allowing for risk stratification for each individual patient allowing for better treatment allocation. With respect to the telomere length, it is likely that it not only represents a biological marker but that it is involved in the process of clonal evolution contributing to genomic instability in bone marrow cells leading to the development of myelodysplasia and leukemia
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Análise clínica evolutiva do uso do tacrolimus como droga imunossupressora em transplante cardíaco pediátrico / Clinical outcome of tacrolimus as maintenance immunosuppressive drug in pediatric heart transplantationKlébia Magalhães Pereira Castello Branco 28 February 2011 (has links)
O Tacrolimus é uma potente droga imunossupressora introduzida no transplante cardíaco no início da década de 90. Pacientes com rejeição refratária ou intolerância à ciclosporina podem responder à terapia de resgate com o tacrolimus. Os objetivos deste estudo foram: avaliar a evolução clínica das crianças submetidas ao transplante cardíaco que necessitaram da conversão de ciclosporina para tacrolimus por rejeição refratária, tardia ou efeitos adversos de difícil controle; avaliar a incidência de rejeição após a conversão para o tacrolimus e comparar a sobrevida dos pacientes em uso de tacrolimus e ciclosporina. Realizou-se estudo coorte, observacional, prospectivo, em 28 crianças submetidas ao transplante cardíaco no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e que foram submetidas à conversão da ciclosporina ao tacrolimus, no período de julho de 1999 a dezembro de 2009. Avaliou-se a incidência de episódios de rejeição e a sobrevida após a conversão. Realizou-se, também, a comparação entre os pacientes em uso de tacrolimus e os pacientes que permaneceram em uso de ciclosporina submetidos ao transplante cardíaco no mesmo período. A idade média no momento do transplante foi de 5,3 anos, e no momento da conversão de 8,2 anos. As causas de conversão foram efeitos adversos em 50% dos pacientes, rejeição tardia em 32% e rejeição refratária em 18%. O tempo médio de conversão e seguimento foram 36 meses e 74 meses, respectivamente. Observou-se resolução completa dos episódios de rejeição refratária e melhora dos efeitos adversos em todos os pacientes. A taxa de incidência (x100) de episódios de rejeição antes da conversão foi de 7,98 e após a conversão foi de 2,11 (p=0,0001). A taxa de episódios de infecção antes da conversão foi de 5,89 e após a conversão 4,18 (p=0,023). Pela análise das complicações pré e pós-conversão ao tacrolimus, não se evidenciou diferença estatisticamente significativa em relação a incidência de tumor, insuficiência renal, hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, litíase biliar, diabetes melito, anemia, alterações neurológicas, hirsutismo e hiperplasia gengival. Houve maior prevalência da doença vascular do enxerto após conversão para tacrolimus (p=0,004). Ao se comparar os pacientes com tacrolimus e os com ciclosporina, identificou-se diminuição significativa na taxa de incidência de episódios de rejeição (p=0,001), e na taxa de incidência de episódios de infecção (p=0,002), nos pacientes em uso de tacrolimus. Os pacientes convertidos ao tacrolimus apresentaram menor incidência de complicações neurológicas, hirsutismo e hiperplasia gengival, porém maior prevalência de anemia. Em relação à sobrevida, observou-se uma mortalidade de 25% nos pacientes em uso de tacrolimus, após um período médio de conversão de sessenta meses. Três óbitos foram secundários à rejeição, dos quais apenas um, no primeiro ano de transplante. Evidenciou-se menor sobrevida nos pacientes em uso de ciclosporina. O estudo clínico das crianças submetidas ao transplante cardíaco e que necessitaram de conversão do esquema de imunossupressão permitiu concluir que o tacrolimus foi eficaz como terapia de resgate para rejeição refratária e constitui opção terapêutica como droga imunossupressora de manutenção na faixa etária pediátrica / Tacrolimus is a potent calcineurin inhibitor that was introduced in heart transplantation therapy in the early 1990s. Organ transplant recipients with refractory rejection or intolerance to conventional immunosuppressant may respond to rescue therapy with tacrolimus. The aim of this study was to evaluate the clinical outcome of children undergoing heart transplantation who required conversion from a cyclosporine to a tacrolimus-based immunosuppressive regimen due to refractory rejection, late rejection or cyclosporine intolerance. We performed a prospective observational cohort study in 28 children who underwent cardiac transplantation at the Heart Institute (InCor) University of São Paulo Medical School and who required conversion from July 1999 to December 2009. The clinical outcome of the patients was evaluated after tacrolimus conversion. We also compared the patients on tacrolimus to the patients who remained on cyclosporine, and who had undergone heart transplantation during the same period. The mean age at the time of transplantation was 5.3 years and 8.2 years at the time of conversion. The causes of conversion were adverse side effects in 50% of patients, late rejection in 32% and refractory rejection in 18%. The mean time from heart transplant to conversion was 36 months and the mean follow-up period was 74 months. We observed complete resolution of refractory rejection episodes and adverse side effects in all patients. The incidence rate (x100) of rejection episodes before and after conversion was 7.98 and 2.11, respectively (p = <0.0001). The rate of infectious episodes before conversion was 5.89 and after conversion was 4.18 (p = 0.023). There was no statistically significant difference in relation to tumor, renal failure requiring dialysis, systemic arterial hypertension, dyslipidemia, gallstones, diabetes mellitus, anemia, neurological complications, hirsutism and gingival hyperplasia after conversion. A significant incidence of cardiac allograft vasculopathy after conversion to tacrolimus was found (p = 0.004). When comparing patients on tacrolimus to patients on cyclosporine, there was a significant decrease in the incidence of rejection (p = 0.001), and infectious episodes (p = 0.002) in patients using tacrolimus. Patients converted to tacrolimus when compared to patients on cyclosporine had lower neurological complications, hirsutism and gingival hyperplasia, but higher prevalence of anemia. There was a 25% mortality rate in patients using tacrolimus after a mean period of 60 months after conversion. Three deaths were secondary to rejection, and only one in the first year after transplant. Patients using tacrolimus showed greater survival rate when compared to patients taking cyclosporine. The clinical outcome of children undergoing heart transplantation and who required conversion of immunosuppressive regimen allowed us to conclude that tacrolimus is effective as rescue therapy for refractory rejection and is a therapeutic option in pediatric patients
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Análise clínica evolutiva do uso do tacrolimus como droga imunossupressora em transplante cardíaco pediátrico / Clinical outcome of tacrolimus as maintenance immunosuppressive drug in pediatric heart transplantationBranco, Klébia Magalhães Pereira Castello 28 February 2011 (has links)
O Tacrolimus é uma potente droga imunossupressora introduzida no transplante cardíaco no início da década de 90. Pacientes com rejeição refratária ou intolerância à ciclosporina podem responder à terapia de resgate com o tacrolimus. Os objetivos deste estudo foram: avaliar a evolução clínica das crianças submetidas ao transplante cardíaco que necessitaram da conversão de ciclosporina para tacrolimus por rejeição refratária, tardia ou efeitos adversos de difícil controle; avaliar a incidência de rejeição após a conversão para o tacrolimus e comparar a sobrevida dos pacientes em uso de tacrolimus e ciclosporina. Realizou-se estudo coorte, observacional, prospectivo, em 28 crianças submetidas ao transplante cardíaco no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e que foram submetidas à conversão da ciclosporina ao tacrolimus, no período de julho de 1999 a dezembro de 2009. Avaliou-se a incidência de episódios de rejeição e a sobrevida após a conversão. Realizou-se, também, a comparação entre os pacientes em uso de tacrolimus e os pacientes que permaneceram em uso de ciclosporina submetidos ao transplante cardíaco no mesmo período. A idade média no momento do transplante foi de 5,3 anos, e no momento da conversão de 8,2 anos. As causas de conversão foram efeitos adversos em 50% dos pacientes, rejeição tardia em 32% e rejeição refratária em 18%. O tempo médio de conversão e seguimento foram 36 meses e 74 meses, respectivamente. Observou-se resolução completa dos episódios de rejeição refratária e melhora dos efeitos adversos em todos os pacientes. A taxa de incidência (x100) de episódios de rejeição antes da conversão foi de 7,98 e após a conversão foi de 2,11 (p=0,0001). A taxa de episódios de infecção antes da conversão foi de 5,89 e após a conversão 4,18 (p=0,023). Pela análise das complicações pré e pós-conversão ao tacrolimus, não se evidenciou diferença estatisticamente significativa em relação a incidência de tumor, insuficiência renal, hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, litíase biliar, diabetes melito, anemia, alterações neurológicas, hirsutismo e hiperplasia gengival. Houve maior prevalência da doença vascular do enxerto após conversão para tacrolimus (p=0,004). Ao se comparar os pacientes com tacrolimus e os com ciclosporina, identificou-se diminuição significativa na taxa de incidência de episódios de rejeição (p=0,001), e na taxa de incidência de episódios de infecção (p=0,002), nos pacientes em uso de tacrolimus. Os pacientes convertidos ao tacrolimus apresentaram menor incidência de complicações neurológicas, hirsutismo e hiperplasia gengival, porém maior prevalência de anemia. Em relação à sobrevida, observou-se uma mortalidade de 25% nos pacientes em uso de tacrolimus, após um período médio de conversão de sessenta meses. Três óbitos foram secundários à rejeição, dos quais apenas um, no primeiro ano de transplante. Evidenciou-se menor sobrevida nos pacientes em uso de ciclosporina. O estudo clínico das crianças submetidas ao transplante cardíaco e que necessitaram de conversão do esquema de imunossupressão permitiu concluir que o tacrolimus foi eficaz como terapia de resgate para rejeição refratária e constitui opção terapêutica como droga imunossupressora de manutenção na faixa etária pediátrica / Tacrolimus is a potent calcineurin inhibitor that was introduced in heart transplantation therapy in the early 1990s. Organ transplant recipients with refractory rejection or intolerance to conventional immunosuppressant may respond to rescue therapy with tacrolimus. The aim of this study was to evaluate the clinical outcome of children undergoing heart transplantation who required conversion from a cyclosporine to a tacrolimus-based immunosuppressive regimen due to refractory rejection, late rejection or cyclosporine intolerance. We performed a prospective observational cohort study in 28 children who underwent cardiac transplantation at the Heart Institute (InCor) University of São Paulo Medical School and who required conversion from July 1999 to December 2009. The clinical outcome of the patients was evaluated after tacrolimus conversion. We also compared the patients on tacrolimus to the patients who remained on cyclosporine, and who had undergone heart transplantation during the same period. The mean age at the time of transplantation was 5.3 years and 8.2 years at the time of conversion. The causes of conversion were adverse side effects in 50% of patients, late rejection in 32% and refractory rejection in 18%. The mean time from heart transplant to conversion was 36 months and the mean follow-up period was 74 months. We observed complete resolution of refractory rejection episodes and adverse side effects in all patients. The incidence rate (x100) of rejection episodes before and after conversion was 7.98 and 2.11, respectively (p = <0.0001). The rate of infectious episodes before conversion was 5.89 and after conversion was 4.18 (p = 0.023). There was no statistically significant difference in relation to tumor, renal failure requiring dialysis, systemic arterial hypertension, dyslipidemia, gallstones, diabetes mellitus, anemia, neurological complications, hirsutism and gingival hyperplasia after conversion. A significant incidence of cardiac allograft vasculopathy after conversion to tacrolimus was found (p = 0.004). When comparing patients on tacrolimus to patients on cyclosporine, there was a significant decrease in the incidence of rejection (p = 0.001), and infectious episodes (p = 0.002) in patients using tacrolimus. Patients converted to tacrolimus when compared to patients on cyclosporine had lower neurological complications, hirsutism and gingival hyperplasia, but higher prevalence of anemia. There was a 25% mortality rate in patients using tacrolimus after a mean period of 60 months after conversion. Three deaths were secondary to rejection, and only one in the first year after transplant. Patients using tacrolimus showed greater survival rate when compared to patients taking cyclosporine. The clinical outcome of children undergoing heart transplantation and who required conversion of immunosuppressive regimen allowed us to conclude that tacrolimus is effective as rescue therapy for refractory rejection and is a therapeutic option in pediatric patients
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Síndrome de ativação macrofágica: diferenças clínicas e laboratoriais entre pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil versus adulto / Macrophage activation syndrome: a severe and frequent manifestation of acute pancreatitis in 362 childhood-onset compared to 1,830 adult-onset systemic lupus erythematosus patientsNatali Weniger Spelling Gormezano 15 August 2017 (has links)
Objetivo: Uma série de casos sugerindo uma possível associação de pancreatite aguda (PA) e síndrome de ativação macrofágica (SAM) em lúpus eritematoso sistêmico pediátrico (LESP) foi reportada em dez crianças no nosso serviço, no entanto, não existem dados relativos à comparação entre PA e SAM em grandes populações de LESP e LES adulto (LESA). Métodos: Este estudo incluiu 362 pacientes LESP e 1.830 pacientes LESA. SAM foi diagnosticada de acordo com os critérios diagnósticos preliminares e PA de acordo com a presença de dor abdominal e/ou vômitos associados a um aumento de enzimas pancreáticas e/ou alterações radiológicas pancreáticas nos exames de ultrassonografia e/ou tomografia abdominal. Dados demográficos, características clínicas, SLEDAI-2K, SLICC/ACR-DI e tratamento foram avaliados. Resultados: A frequência de PA foi significantemente aumentada no LESP em comparação ao LESA [12/362 (3,3%) vs. 20/1830 (1,1%), p=0,003], com similar duração da PA nos dois grupos [22 (6-60) vs. 15 (4-90), dias, p=0,534]. As frequências de SAM (85% vs 30%, p=0,003) e óbito (31% vs. 0%; p=0,017) foram significantemente elevadas em crianças com PA comparadas com adultos com PA. Na análise dos pacientes com PA e SAM em comparação com os com somente PA sem SAM demonstrou que a idade dos pacientes com PA e SAM foi significantemente menor em comparação com aqueles sem SAM [15 (8,8- 55) vs. 33,5 (10,2-45,7) anos, p=0,007]. As frequências de febre (94% vs. 37%, p=0,001), leucopenia (82% vs. 19%, p=0,0001), trombocitopenia (65% vs. 19%, p=0,013), hipertrigliceridemia (87% vs. 42%, p=0,037) e hiperferritinemia (93% vs. 37%, p=0,011) foram significantemente aumentadas nos pacientes com PA e SAM comparados aos pacientes com somente PA. A concomitância de febre e hiperferritinemia foi significantemente mais freqüente no primeiro grupo (86% vs. 12%, p=0,0015). Conclusões: Este estudo forneceu novos dados que evidenciaram que SAM ocorreu na maioria dos LESP com PA com uma maior mortalidade em comparação com LESA. Além disso, foram identificados em pacientes com PA e SAM, um conjunto de parâmetros clínicos e laboratoriais associado com as duas complicações / Objective: We previously reported a case series of acute pancreatitis (AP) and macrophage activation syndrome (MAS) in childhood (cSLE) patients, however there are no data regarding the comparison of AP and MAS in large populations of cSLE and adult SLE (aSLE). Methods: This study included 362 cSLE and 1,830 aSLE patients. MAS was diagnosed according to preliminary diagnostic guidelines and AP according to the presence of abdominal pain or vomiting associated to an increase of pancreatic enzymes and/or pancreatic radiological abnormalities. Demographic data, clinical features, SLEDAI-2K, SLICC/ACR-DI and treatment were assessed. Results: Higher and significant frequency of AP in cSLE compared to aSLE patients [12/362(3.3%) vs. 20/1830(1.1%), p=0.003], with similar AP duration [22(6- 60) vs. 15(4-90) days, p=0.534]. MAS (85% vs. 30%, p=0.003) and death by MAS complication (31% vs. 0%, p=0.017) were significantly higher in children with AP compared with aSLE with AP. Further analysis of patients with AP and MAS compared with AP without MAS demonstrated that age in MAS patients was significantly lower compared with those without this complication [15(8.8-55) vs. 33.5(10.2-45.7) years, p=0.007]. The frequencies of fever (94% vs. 37%,p=0.001), leucopenia (82% vs. 19%,p=0.0001), thrombocytopenia (65% vs. 19%,p=0.013), hypertriglyceridemia (87% vs. 42%,p=0.037) and hyperferritinemia (93% vs. 37%,p=0.011) were also more frequently observed in AP patients with MAS compared in AP patients without MAS. Fever and hyperferritinemia concomitantly were more frequent in the former group (86% vs. 12%, p=0.0015). Conclusions: This study provides novel data demonstrating that MAS occur in the majority of cSLE with AP with a higher mortality compared to aSLE. In addition, we identified in AP patients, a cluster of MAS clinical and laboratorial parameters more associated with this complication
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