Orientador : Mario Mantovani / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-14T16:41:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Muraro_CiriloLuizdePardoMeo_D.pdf: 10962770 bytes, checksum: 18b5440989bb62dba0b2c0ef8e0c5f7d (MD5) Previous issue date: 1986 / Resumo: O refluxo duodenogistrico é um fenômeno conhecido em torno de 100 anos. No começo foi considerado como benéfico, mas desde logo verificou-se que o refluxo causava inflamação da mucosa gástrica. Mais tarde, observou-se gastrite de refluxo em pacientes submetidos a gastrojejunostomia ou gastrectomia. Desde então vários estudos clínicos e experimentais foram realizados para estabelecer um melhor conhecimento sobre essa patologia. A maioria dos autores acredita que desde 1947 a gastrite alcalina de refluxo tornou-se entidade clinica bem estabelecida e aceita como uma síndrome pós-gastrectomia diferente das outras. No presente trabalho, pretendeu-se verificar se o direcionamento da bile para o antro ou o corpo gástricos produzia gastrite de freqüência e intensidade diferentes. Além disso, se a vagotomia troncular seria capaz de proteger a mucosa gástrica contra os efeitos nocivos da bile e suco gástrico. Com esse objetivo foram operados 40 cães nos quais realizamos uma anastomose entre a vesícula biliar e o estômago,depois de ligadura dupla do colédoco. Num grupo de 20 animais, em 10 deles essa anastomose foi feita no antro gástrico e, nos outros 10, no corpo. Em outro grupo de cães, as mesmas cirurgias foram feitas em 20 cães, porém acrescidas de uma vagotomia troncular bilateral. Em 10 deles a anastomose foi feita no antro e, nos outros 10, no corpo gástrico. Todos os animais foram sacrificados 180 dias depois das cirurgias. O estudo macroscópico e microscópifco das peças revelou que a gastrite foi menos freqüente e menos intensa nos cães que foram submetidos à vagotomia. Assim, a vagotomia foi capaz de proteger à mucosa gástrica dos efeitos deletérios da bi1e e do ácido clorídrico e pepsina do suco gástrico. Notou-se também que o processo infamatório foi mais intenso quando a anastomose foi feita no antro do que no corpo, em todos os animais submetidos ou não à vagotomia. Outro fato observado no presente trabalho foi o de que a gastrite, em alguns cães, foi mais intensa ao redor da anastomose. / Abstract: The duodenogastric reflux is a phenomenon know around 100 years. In the beggining it was considered verified that the reflux caused inflamation on the gastric mucosa. Later the reflux gastritis was observed in patients submitted to gastrojejunostomy or gastrectomy. Since then, several clinical and experimental studies were realized to reach better knowledge about this pathology. Most of the authors believe that since 1947 the alkaline reflux gastritis became a well estabilished clinical entity and accepted as a pos-gastrectomy syndrome different from the others. In the present paper we intended to verify if leading the bile to the gastric antrum or gastric corpus, it caused gastritis in different frequency and intensity. Moreover, if the truncal vagotomy would be able to protect the gastric mucosa from the noxious effects of bile and gastric juice. With this objective we operated 40 dogs in which was performed an anastomosis between the gallblader and the stomach, after ligadure double of the choledocus. In a group of twenty animals, in ten of them this anastomosis was done in the antrum gastric, and in the ten others in the corpus. In another group of dogs the same surgeries were made in twenty dogs, but added of a bilateral truncal vagotomy. In ten of them the anastomosis was done in antrum and in the other ten in the gastric corpus. All the animals were sacrificed 180 days after the surgeries. The macroscopic and microscopic studies of the specimes revealed the gastritis was less frequent and less intense in the dogs that were submitted to the vagotomy. So the vagotomy was able to protect the gastric mucosa from the deleterious effects of the bile and chloridric acid and pepsin of the gastric juice. We noted also the inflamatory process was more intense when the anastomosis was made in the antrum than the corpus in all the animals, submitted or not the vagotomy. Other aspect observed in this paper was that the gastritis, in some dogs, was more intense aroud the anastomosis. / Doutorado / Cirurgia Geral / Doutor em Medicina

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2945_1.pdf: 2335438 bytes, checksum: 8ce9419932e5515faa4e59e886e825a8 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A inflamação é uma resposta benéfica do organismo, entretanto quando o processo é persistente e torna-se um evento crônico tem sido sugerido pela literatura como um fator comum na susceptibilidade de muitas doenças crônicas, incluindo asma, doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 e o Câncer. Este último, por sua vez, é uma das causas líderes de morte no mundo. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), a doença matou cerca de 8 milhões de pessoas em 2007. O desenvolvimento de novos protótipos a fármacos que atuam não pela inibição de enzimas, proteínas ou cascatas de sinalização celular, mas sim pela modulação das atividades dos alvos biológicos é uma estratégia promissora. A Talidomida é um destes fármacos reconhecidamente com ação imuno-moduladora e inúmeras pesquisas são atualmente desenvolvidas com este fármaco para obtenção de análogos com características farmacodinâmicas e farmcocinéticas superiores. Este trabalho apresenta síntese e caracterização de vinte e um inéditos protótipos a fármacos anticâncer, análogos da Talidomida. Foram sintetizadas quatro séries químicas, ésteres, amidas, hidrazidas e N-acilhidrazonas através de métodos reacionais simples e que forneceram bons rendimentos (45% a 75%). Para cada série foi necessária apenas uma etapa reacional e purificação através de recristalização ou coluna cromatográfica (ésteres). A série da N-acil-hidrazona apresentou em média os menores rendimentos, inicialmente, devido aos métodos reacionais utilizados baseados na literatura. Esses foram otimizados até a obtenção das ótimas condições reacionais para condensação das hidrazidas deste projeto com os aldeídos aromáticos. Após a caracterização os compostos foram submetidos aos estudos biológicos. Nenhum composto apresentou atividade anti-proliferativa frente a linhagens de células tumorais in vitro. Contudo, sugere-se que em modelos in vivo tais compostos apresentem excelentes perfis, pois a própria Talidomida é utilizada na clínica (in vivo). Contudo, em estudos para avaliar a capacidade de inibir o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina um beta (1IL-1β) a maioria dos compostos apresentou atividade maior que a Talidomida. A série mais robusta, do ponto de vista da química, a N-acilhidrazonas, foi selecionada para um estudo preliminar do mecanismo ação. Três compostos, dos nove testados, apresentaram bons perfis de inibição do TNF- α, com destaque para um deles que apresentou um ótimo percentual de inibição de TNF-α, em torno de 13% (enquanto que a droga padrão Revlimide inibiu 14%, a 100 μM). As diferenças observadas nas atividades dos compostos sintetizados abrem perspectivas para estudos de relação estrutura atividade de um promissor novo grupo de moléculas candidatas a protótipos de fármacos anti-tumorais

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2947_1.pdf: 1305176 bytes, checksum: acf90f655c0a6564a6eb34028e1a8764 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A inflamação representa uma complexa mobilização dos sistemas de defesa celular e humoral do organismo, com participação vascular e hormonal. As enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase são enzimas que transforma o ácido araquidônico em prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, também denominados eicosanóides, logo substâncias com capacidade de inibir a ação dessas enzimas, tornam-se antiinflamatórios. Entre essas substâncias estão os antiinflamatórios não-esteróides (AINEs), onde seu mecanismo de ação baseia-se na inibição da produção de prostaglandinas. Tendo em vista que os agentes disponíveis no mercado não possuem a capacidade de resolução plena da patologia inflamatória e estão sempre associados a efeitos gastro-irritantes e nefro-tóxicos. Surge a necessidade da procura por fármacos que proporcionem um tratamento mais eficaz e seguro. Derivados imidazolidinicos se destacam por pertencerem a uma classe de compostos com atividade biológica comprovada, vários produtos naturais e sintéticos contêm esse heterociclo em suas estruturas. Com base na importância dessas moléculas planejamos a síntese da série 5-benzilideno-3-(4-metilsulfonilbenzil)-2-tioxo-imidazolina-4-ona intencionando desenvolver novas moléculas potencialmente ativas na resposta inflamatória, como também analisar a estrutura conformacional dos representantes dos novos derivados imidazolidinicos, e realizar o estudo de docking na proteína PPARγ. Os compostos foram obtidos em três etapas, utilizando quantidades equimolares. Os ésteres 2-Ciano-3-fenil-acrilatos de etila foram obtidos a partir de uma reação de condensação com aldeídos aromáticos. Já as series 5-benzilidenico-2-tioxo-imidazolidin-4-onas foram obtidas reagindo os ésteres formados anteriormentemente, com a 2-tioxo-imidazolidin-4ona em quantidades equimolares, utilizando como base a piperidina (adição de Michael). Por fim a serie 5-benzilideno-3-(4-metil-sulfonil-benzil)-2-tioxo-imidazolidin-4-onas foram obtidas através de uma reação de n-alquilação. Os compostos finais apresentaram rendimentos acima de 38%, tendo suas estruturas químicas devidamente comprovadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono, infravermelho e espectrometria de massas. O estudo de docking realizado na proteína PPARγ, utilizando o programa gold 4.0, sugere que os derivados imidazolidinicos em estudo apresentam ação agonista no PPARγ. Foi observado que o derivado 5-(4-benziloxi-benzilideno)-3-(4-metil-sulfonil-benzil)-2-tioxo imidazolidin-4-ona (LPSF/NN-311) foi o que apresentou o melhor resultado de docking no PPARγ. Nesse Estudo ficou evidenciado que o grupo sulfona (O=S=O) juntamente com o anel imidazolidinico dos derivados obtidos é de fundamental importância para tal atividade, comprovado pelas ligações desses com o sítio ativo do receptor

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Florianópolis, 2016 / Made available in DSpace on 2016-09-20T04:03:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 340430.pdf: 1286395 bytes, checksum: 61f613f358a56add48cf94d95c65072c (MD5) Previous issue date: 2016 / A meta terapêutica da asma é obter e manter o controle pelo maior tempo possível. Entretanto, existem dúvidas e controvérsias em relação aos parâmetros utilizados para definir controle, não existindo uma forma de avaliar o controle universalmente aceita. Diversas variáveis devem ser consideradas, como sintomas e exame físico, número e gravidade de exacerbações recentes, função pulmonar, biomarcadores, risco de futuro evento adverso e escores de controle obtidos por questionários. A avaliação do controle da asma através dos critérios da Iniciativa Global para Asma (GINA) é amplamente recomendada e aceita, apesar de não ter sido formalmente validada. Na sua última versão, excluiu a função pulmonar como parâmetro de controle. A comunidade científica ainda questiona a importância deste critério para avaliar o controle da asma. Objetivos: Validar os critérios da Iniciativa Global para a Asma (GINA 2014-2015) para o controle da asma. Para isso fez-se necessário determinar a concordância entre os critérios de controle da asma da GINA 2010-2012 e GINA 2014-2015; estimar a prevalência dos fenótipos inflamatórios (eosinofílico, neutrofílico e paucigranulocítico) nos diferentes graus de controle da asma, aferidos pelos critérios da GINA 2010-2012 e GINA 2014-2015 e determinar a concordância entre os níveis de controle de asma propostos pela GINA 2010-2012 e GINA 2014-2015 e as escalas de controle ACQ, ACT e ACSS. Métodos: Estudo transversal, com 178 participantes. Foram incluídos asmáticos com idade superior a 18 anos, capazes de fornecer consentimento informado; em tratamento medicamentoso para asma, com qualquer nível de controle da asma (GINA 2010-2012 e GINA 2012- 2015); confirmação objetiva do diagnóstico de asma, há mais de seis meses, pela limitação reversível ao fluxo de ar (aumento de VEF1>15% após a inalação de BD de curta duração) nos participantes com um VEF1<70% do previsto ou VEF1/CVF<70%, ou por HRVA à metacolina (PC20<8mg/ml) quando de um VEF1>70% do previsto; sem infecção respiratória nas últimas quatro semanas; sem exacerbação da asma nos últimos três meses e; não fumante ou ex-fumante, por no mínimo um ano, com carga tabágica inferior a 10 maços/ano e capazes de produzir escarro. A avaliação aconteceu em única visita matinal realizadas no Núcleo de Pesquisa em Asma e Inflamação das Vias Aéreas, do Hospital Universitário, da Universidade Federal de Santa Catarina (NUPAIVA/HU/UFSC). Foram realizados: a espirometria sob a influência de LABA; aplicação dos instrumentos ACQ-7, ACT e ACSS; indução e exame do escarro. O estudo seguiu as normas do Comitê de Ética em Pesquisas em Seres Humanos. Resultados: De um total de 178 indivíduos, 173 (97.2%) foram incluídos no estudo por produzirem escarro após indução. A maioria participantes foi composta por asmáticos do gênero feminino (68,8%), atópicos (79,9%), não tabagistas (87,3%), com IMC normal (37,6%) ou sobrepeso (23,1%). Cerca de metade dos participantes [(n=87(50,3%)] estavam usando doses médias (equivalência em budesonida >400 800µg/dia) enquanto que os demais 38,7% (n=67) e 11% (n=19), respectivamente estavam usando doses baixas (equivalência em budesonida 200 400µg/dia) ou elevadas (equivalência em budesonida >800µg/dia) de CI. Verificou-se que, existe diferença estatística na classificação de controle de asma pelos critérios 2010-2012 e 2014-2015 (p<0,001). Entretanto, houve concordância entre estes critérios que foram: substancial para a asma controlada (k=0,76), moderada para a asma parcialmente controlada (k=0,59) e quase perfeita para a asma não controlada (k=0,84). Para a asma controlada os critérios de controle da GINA 2014-2015 apresentaram excelentes sensibilidade e valor preditivo negativo (99% e VPN=0,99%). Para identificar asma parcialmente controlada, o desempenho da GINA 2014-2015 foi baixo (Sensibilidade=68,3%), mas com VPN=0,84%, considerado alto. A GINA 2014-2015 teve seu melhor desempenho observado na identificação da asma não controlada (sensibilidade 80,1%, especificidade=99,5%, excelentes VPP e VPN (0,99 e 0,90, respectivamente). Não houve discordância entre os critérios de controle da GINA de 2010-2012 e GINA 2014-2015 quanto à presença de asma não controlada. Quando houve discordância entre os critérios de controle da GINA de 2010-2012 e GINA 2014-2015 quanto à asma controlada, foram os valores espirométricos que mostraram ser consideravelmente diferentes (p<0,001). Os fenótipos celulares são diferentes de acordo com o nível de controle, independentemente se classificado pela GINA 2010-2012 ou GINA 2014-2015. O fenótipo paucigranulócito foi predominante na asma controlada, nos critérios da GINA 2010-2012 e 2014-2015 (63,3% e 58,8%). Tanto na asma parcialmente controlada quanto na asma não controlada predominaram os fenótipos eosinofílico ou neutrofílico. Em indivíduos com asma parcialmente controlada pelos critérios 2010-2012 e classificados como asma controlada pelos critérios 2014-2015 o fenótipo celular da proporção de indivíduos com asma paucigranulocítica foi similar à de indivíduos com asma eosinofílica. Os fenótipos inflamatórios dos indivíduos com asma controlada discordante (controlados pelos critérios 2010-2012 e parcialmente controlada pelos critérios 2014-2015) foram semelhantes aos da asma não controlada, com mais eosinófilos (47,4%). A classificação de controle usando os critérios da GINA de 2010-2012, da GINA 2014-2015, do ACQ-7, do ACT e do ACSS diferiram significativamente entre si (p<0,001). O ACT foi o único instrumento que não diferenciou asma controlada de asma parcialmente controlada, pelos critérios da GINA 2010-2012 (p<0,02). Com a classificação da GINA 2014-2015 a performance do ACSS foi menor (p<0,1). As piores concordâncias entre os instrumentos de avaliação para o controle de asma ocorreram com o ACT e ACSS (p<0,23). A concordância entre os critérios da GINA de 2010-2012 e da GINA 2014-2015 com o ACQ-7, ACT e ACSS apresentou-se moderada (k=0,69). Conclusões: Os resultados deste estudo indicam que a GINA 2014-2015, com a supressão do critério de função pulmonar no controle da asma, têm boa capacidade de discriminar indivíduos com asma não-controlada daqueles com asma controlada, apesar de que os indivíduos classificados como parcialmente controlados podem ser melhor avaliados. Os classificados como parcialmente controlados pelos critérios da GINA 2014-2015 possuem fenótipos celulares inflamatórios que se caracterizam como risco para futuras exacerbações. / Abstract : The goal of asthma treatment is to achieve and maintain control as long as possible. However, there are doubts and controversies regarding the parameters used to define control, thus there is no unanimously accepted way to assess the control. Several variables, such as symptoms and physical examination, number and severity of recent exacerbations, lung function, biomarkers, risks of future adverse events and control scores obtained by questionnaires must be taken under consideration. The assessment of asthma control using the criteria of the Global Initiative for Asthma (GINA) is widely recommended and accepted, despite it not having been formally validated. In its last version, it excluded lung function as a control parameter. The scientific community still questions the importance of this criterion to assess asthma control. Objectives: To validate the criteria of the Global Initiative for Asthma (GINA 2014-2015) for asthma control. Therefore it was necessary to determine the correlation between the asthma control criteria of both GINA 2010-2012 and GINA 2014-2015; to estimate the prevalence of inflammatory phenotypes (eosinophilic, neutrophilic and paucigranulocytic) in the different degrees of asthma control, as measured by the criteria of GINA 2010-2012 and GINA 2014-2015, and to determine the correlation between the levels of asthma control proposed by GINA 2010-2012 and GINA 2014-2015, as well as the ACQ, ACT and ACSS control scales. Methods: Cross-sectional study with 178 participants. The study was held regarding adult Asthma patients over the age of 18, that were able to provide informed consent, undergoing drug treatment for asthma, with any level of asthma control (GINA 2010-2012 and GINA 2014-2015) with objective confirmation of asthma for more than six months, due to reversible limit of air flow (increase in FEV1>15% after inhalation of short-term BD) in subjects with FEV1<70% as predicted or FEV1/FVC<70%, or airway hyper reactivity caused by methacholine (PC20<8 mg/ml) when FEV1>70% as predicted; without respiratory infection in the last four weeks; with no asthma exacerbation in the preceding three months and; non smokers or ex-smokers for at least one year, with smoking history of less than 10 pack/year and capable of producing sputum. The evaluation took place in a single morning visit held in the Center for Research in Asthma and Airway Inflammation at the Federal University of Santa Catarina (NUPAIVA/HU/UFSC). Spirometry under the influence of LABAs; application of ACQ-7 instruments, ACT and ACSS; induction and sputum tests were performed. The study followed the rules of the Ethics Committee on Human-Beings Research. Results: From a total of 178 individuals, 173 (97.2%) were included in the study because they produced sputum after induction. Most of the sample consisted of asthmatic females (68.8%), atopic ones (79.9%), nonsmokers (87.3%) with normal BMI (37.6%) or overweight (23, 1%). About half of the participants [(n = 87 (50.3%)] were using average doses (equivalent in > 400-800) while the remaining 38.7% (n=67) and 11% (n=19) were using respectively low IC doses (equivalence budesonide 200-400µg budesonide/day) or high ones (equivalence budesonide> 800µg/day). It was found that there is significant difference in asthma control rating criteria by 2010-2012 and 2014-2015 (p <0.001). However, there was agreement on these criteria, namely, substantial agreement for the controlled asthma (k = 0.76), moderate for partially controlled asthma (k = 0.59) and almost perfect for uncontrolled asthma (k = 0.84). For controlled asthma from 2014-2015 GINA control criteria showed excellent sensitivity and negative predictive value (99% and NPV = 0.99%). The 2014-2015 GINA performance was considered low to identify partially controlled asthma (sensitivity = 68.3%), but its VPN=0.84%, was considered high. The GINA 2014-2015 had its best performance observed in uncontrolled asthma identification (sensitivity=80.1%, specificity=99.5%, excellent PPV and NPV (0.99 and 0.90, respectively). There was no disagreement between the GINA control criteria of 2010-2012 and 2014-2015 GINA regarding the presence of uncontrolled asthma. When there was disagreement between the GINA control criteria for 2010-2012 and 2014-2015 as the GINA controlled asthma, spirometry values were the ones shown to be significantly different (p <0.001). The cell phenotypes are different according to the level of control, whether classified by GINA 2010-2012 or 2014-2015. The paucigranulocytic phenotype was prevalent in controlled asthma in both the 2010-2012 and 2014-2015 GINA criteria (63.3% and 58.8% respectively). In partly controlled as in uncontrolled asthma eosinophilic and neutrophilic phenotype predominated. In individuals with partly controlled asthma in 2010-2012 and considered as controlled asthma in 2014-2015 cellular phenotype of the proportion of subjects with asthma paucigranulocytic was similar to that of subjects with eosinophilic asthma. The inflammatory phenotypes of subjects with discordance regarding asthma control (controlled in 2010-2012 and partially controlled in 2014-2015) were similar to those of uncontrolled asthma, with more eosinophils (47.4%). The control rating using GINA criteria of 2010-2012, GINA 2014-2015, ACQ-7, ACT and ACSS differ significantly (p <0.001). ACT was the sole instrument that did not differentiate partly controlled asthma from controlled asthma regarding the criteria of GINA 2010-2012 (p <0.02). With the classification of GINA 2014-2015 the ACSS performance decresed (p <0.1). The worst concordances between the assessment tools for asthma control occurred regarding ACT and ACSS (p <0.23). The agreement between the 2010-2012 and 2014-1015 GINA criteria with ACQ-7, ACT and ACSS showed itself as moderate (k = 0.69). Conclusions: Results of this study indicate that GINA 2014-2015, with the deletion of pulmonary function criteria in asthma control, have good ability to discriminate individuals with uncontrolled asthma from those with controlled asthma, although that individuals classified as partially controlled can be better evaluated. Those classified as partially controlled by GINA 2014-2015 criteria have inflammatory cellular phenotypes characterized as risk for future exacerbations.

Orientador: Maria Marluce dos Santos Vilela / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T01:17:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Piza_CristinaFriasSartorellideToledo_M.pdf: 4687266 bytes, checksum: 47fba13dfb8be06033ae6890e1424e74 (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: O resumo poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: The abstract is available with the full electronic digital document / Mestrado / Pediatria / Mestre em Saude da Criança e do Adolescente

Orientador: Edson Antunes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-23T23:47:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Castro_RogerioCardosode_M.pdf: 3886561 bytes, checksum: c35ba664a45d32de30c0463da101357e (MD5) Previous issue date: 1998 / Resumo: Bothropstoxina-I (BthTX-I) e Bothropstoxina-II (BthTX-II) são sPLAzs homólogas com atividade miotóxica isoladas do veneno de Bothrops jararacussu. A primeira é completamente destituída de atividade enzimática in vitro ao passo que a BthTX-II apresenta atividade fosfolipásica muito baixa. Piratoxina-I (prTX-I) é uma sPLAz homóloga com atividade miotóxica isolada do veneno de Bothrops pirajai. Esta sPLAz também é destituída de atividade enzimática. O objetivo deste estudo foi investigar a atividade edematogênica da PrTX-I em pata e pele de ratos. Também avaliamos a participação do sítio catalítico e do conteúdo de cargas catiônicas presentes nesta sPLAz sobre o aumento de permeabilidade vascular. Em uma segunda etapa, o objetivo foi investigar a capacidade da PrTX-I, BthTX-I e BthTX-II de induzir migração leucocitária comparado com a sPLAz do veneno de Naja naja (atividade enzimática alta) e sPLAz pancreática (atividade enzimática intermediária). O envolvimento de mastócitos na migração leucocitária induzida pelas sPLAz homólogas também foi investigado. O edema de pata foi induzido pela injeção subplantar da PrTX-I na pata posterior esquerda dos animais e o volume da pata foi determinado utilizando um hidropletismômetro. O edema de pele foi determinado pelo acúmulo local de albumina humana marcada com lZ51 administrada por via intravenosa em ratos anestesiados (Sagatal; 30 mglkg,ip.). A degranulação de mastócitos pleurais e peritoneais foi conduzida pela determinação da liberação de [14C]5-HT utilizando um contador. A migração leucocitária foi determinada através da injeção das sPLAzs na cavidade pleural de ratos anestesiados com éter. Os animais foram sacrificados nos intervalos de 6, 12 e 48 h e a cavidade pleural foi lavada com 5 ml de PBS heparinizado (10 UI/ml). A contagem total e diferencial de leucócitos foi avaliada no lavado pleural A PrTX-I promoveu aumento de permeabilidade vascular em pele e pata de rato levando à formação de edema. A atividade edematogênica nos dois locais foi praticamente abolida nos animais pré-tratados com ciproheptadina (2 mglkg, i.p. 0.5 h antes). O p-BPB reduziu acentuadamente o edema induzido pela PrTX-I em pata e pele de ratos. O poliânion heparina reduziu significativamente o edema de pata (50 UI/pata), como também o edema de pele (5 UI/sítio) induzidos pela PrTX-I. Além disso, a PrTX-I (100 Ilglml) causou degranulação de mastócitos pleurais e peritoneais in vitro. O p-BPB e a heparina (50 UI/ml) inibiram significativamente a liberação de [14C]5-HT induzida pela PrTX-I em mastócitos pleurais e peritoneais de rato. Nossos resultados indicam que a formação de edema induzido pela PrTX-I é devido à degranulação in vivo de mastócitos. Uma vez que a PrTX-I não é ativa enzimaticamente sugerimos que a atividade pró-inflamatória das sPLA2s não está, necessariamente, ligada à atividade enzimática destas enzimas. Assim, sugerimos que o efeito da PrTX-I deva ser decorrente de um possível sítio farmacológico que seria formado principalmente por cargas catiônicas distribuídas na molécula da PrTX-I. Além disso, nós sugerimos cautela quanto ao uso do brometo de p-bromofenacil como ferramenta para avaliar o papel da atividade enzimática nos efeitos farmacológicos induzidos pelas sPLA2s. A sPLA2 de Naja naja (10 J.1g/cavidade) e BthTX-II (30 J.1g/cavidade) induziram influxo leucocitário de forma dose e tempo-dependentes caracterizado pela infiltração de neutrófilos e células mononucleares em 6 h. Na pleurisia induzida pela sPLA2 de Naja naja esta migração foi acompanhada por uma migração de eosinófilos em 12 h. Na pleurisia induzida pela BthTX-I e PrTX I (30 J.1g/cavidade cada) o pico de infiltração celular foi em 12 h e formado, tanto por células mononucleares e neutrófilos, como também por eosinófilos. O brometo de p-bromofenacil (P-BPB), um inbidor enzimático das sPLA2s, aboliu a atividade enzimática da sPLA2 de Naja naja e BthTX-II mas não apresentou efeito na pleurisia induzida pela sPLA2 de Naja naja, BthTX-I e Bth'FX-U. Surpreendentemente, o p-BPB reduziu parcialmente a pleurisia induzida pela PrTX-I. O tratamento prévio dos ~mais com ciproheptadina (10 mg/Kg, i.p.) não modificou a pleurisia induzida pela sPLA2 de Naja naja e BthTX-II. A depleção dos estoques de histaminalS-HT por injeções repetidas do composto 48/80 também não alterou a pleurisiã induzida pelas BthTXs e PrTX-I. ossos resultados demonstram que a migração leucocitária induzida pela sPLA2 de Naja naja, Bt}},TX-I, BthTX-II e PrTX-I independe da degranulação de mastócitos pleurais. Além disso, a hidrólise de fosfolipídeos por estas sPLA2s não é essencial para a infiltração leucocitária para cavidade pleural / Abstract: Bothropstoxin I (BthTX-I) and Bothropstoxin 11 (BthTX-II) are sPLAzs homologues with myotoxic activity isolated ITom Bothrops jararacussu venom. The former is devoided of enzymatic activity in egg yolk lecithin whereas the latter has low phospholipase activity in this substrate. Piratoxin-I (PrTX-I) is a PLAz homologue with myotoxic activity isolated ITom Bothrops pirajai venom. This sPLAz is also devoided of enzymatic activity. The aim of this study was to investigate the ability of PrTX-I, BthTX-I and BthTX-II to induce leucocyte migration compared with Naja naja PLAz (known to contain high enzymatic activity) and bovine pancreatic PLAz (known to contain intermediate enzymatic activity). We have also investigate the role of mast cells in the leucocyte migration induced by PrTX-I, BthTX-I and BthTX-II. Leucocyte migration was determined through of the injection of sPLAzs into the pleural cavity of male Wistar rats under ether anaesthesia. The animals were killed at 6, 12 and 48 h later and the pleural cavity rinsed with 5 rnl of PBS containing heparin (20 IU/rnl). Total and differencial leucocyte counts were evaluated in the pleural exudate. Naja naja PLAz (10 ~g/cavity) and BthTX-II (30 ~g/cavity) induced a dose- and time dependent rat pleural leucocyte influx characterized by an early neutrophil and mononuclear cells infiltration (6 h). This migration was followed by a late eosinophil and mononuclear cells influx (12 h) in the Naja naja PLAz- induced pleurisy. BthTX-I and PrTX-I (30 ~g/cavity each) induced dose and time-dependent rat pleural leucocyte influx characterized by an infiltration of neutrophils, eosinophils and mononuclear cells at 12 h. p-Bromophenacyl bromide (P-BPB), a compound known to inhibit phospholipase Az activity, abolished the enzymatic activity of Naja naja PLAz and BthTX11 but it had no effect on the pleurisy induced by Naja naja PLAz, BthTX-I and BthTX-II. Interestingly, p-bromophenacyl partially reduced the PrTX=:I-fuduced pleurisy. Previous treatment of the animals with cyproheptadine (10 mg/kg, i.p.) did not affect the pleurisy induced by Naja naja PLAz and BthTX-II. The depletion ofhistamine and 5-HT stores by repeated injections of compound 48/80 also failed to modify the pleurisy induced by BthTXs and PrTX-1. Qur results demonstrate that pleurisy mediated by Naja naja PLAz, BthTX-I, BthTX-II and PrTX-I is not dependent on pleural mast cell degranulation. Furthermore, hydrolysis of phospholipids by these sPLAzs is not essencial for the pleuralleucocyte infiltration. In the second part of this study the aim was to investigate the ability of PrTX-I to induce local oedema formation in both rat paw and skin in vivo. The importance of their catalytic and cationic sites were evaluated using p-BPB and heparin, respectively. Male Wistar rats were used. Paw oedema was induced by a subplantar injection of PrTX-I into the left hind-paw of animals and paw volume was measured using a hydroplethysmometer. Skin oedema formation was measured as the local accumulation of i.v. injected C25I]-human serum albumin into the skin sites of anaesthetized rats (Sagatal; 30 mglkg, i.p.). In vitro pleural and peritoneal mast cells degranulation was carried out by measuring the released [14C]5-HT using a f3 counter. PrTX-I caused dose-dependent rat paw and skin oedema. These oedematogenic activity were largely reduced in animals pretreated with cyproheptadine (2 mg/Kg, Lp. 0.5 h before). Similarly, pBPB significantly inhibited rat paw and skin oedema induced by PrTX-I. The polyanion heparin significantly reduced the paw oedema (50 IU/paw) as well as the skin oedema (5 IU/site) induced by PrTX-I. In addition, PrTX-I (100 Jlglrnl) caused in vitro pleural and peritoneal mast cells degranulation. p-BPB and heparin (50 IU/rnl) significantly inhibited the C4C]5-HT release induced by PrTX-I in both pleural and peritoneal mast cells. Our results indicate that oedema formation induced by PrTX-I is mostly dependent on in vivo mast cell degranulation. Since heparin reduced the oedematogenic activity of this sPLA2 homologue, it is likely that the cationic charge of this substance plays a role in the mast cell activation. Our results also indicate that p-bromophenacyl bromide may not be a suitable pharmacological tool to investigate th~ correlation between enzymatic activity and the inflammatory effects of phospholipases A2 / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Ciências

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:03:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6692_1.pdf: 4673224 bytes, checksum: 91d2c30cb73dea2598267d3c81c28db2 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Objetivo: Avaliar o impacto da desnutrição intrauterina na intensidade das respostas inflamatórias aguda e subcrônica e suas implicações sobre o efeito anti-inflamatório da indometacina na prole adulta de ratas da linhagem Wistar. Material e Métodos: Ratos machos Wistar divididos em 2 grupos experimentais de acordo com a dieta fornecida às mães: Nutridos (Controle-N; Labina, n=36) e desnutridos durante a gestação (DBR-g, n=36). Aos 60 dias de idade, os grupos foram subdivididos (n=6 animais/grupo) e os animais foram submetidos aos modelos de inflamação aguda e subcrônica. Carragenina ou zymosan (0,1 mL) foi injetado na região subplantar (0 minuto) da pata de cada animal dos grupos Controle- N e DBR-g. Os grupos Controle-N e DBR-g receberam salina 0,9% v.o. Outros grupos foram submetidos ao mesmo procedimento acima, mas receberam indometacina (10 mg/Kg, v.o) 45 minutos antes da injeção do agente e foram divididos em dois grupos: Controle-NI (Normonutridos tratados com indometacina) e DBRI-g (DBR-g tratados com indometacina). O volume do edema inflamatório das patas foi calculado nos tempos 0, 30, 60, 120, 180 e 240 minutos. No modelo de inflamação subcrônica, dois pellets de algodão de 50 ± 1 mg foram assepticamente implantados na região dorsal dos animais dos grupos Controle-N e DBR-g e esses receberam 0,9% de salina v.o durante sete dias consecutivos. Outros grupos de animais (Controle-NI e DBRI-g) foram submetidos ao mesmo procedimento acima, porém foram tratados diariamente com indometacina (2mg/Kg; v.o) em uma única dose diária. Posteriormente, os animais foram dissecados e os pellets foram submetidos ao processo de desidratação para obtenção do peso médio. Ao final dos experimentos, amostras de sangue foram retiradas de todos animais para avaliação de parâmetros hematológicos e bioquímicos e do homogenato da pele da região suplantar dos animais para dosagem de citocinas. Resultados: A desnutrição durante a gestação promoveu retardo do crescimento fetal refletido no baixo peso ao nascimento (5,38 ± 0,28) quando comparado ao grupo Controle-N (7,26 ± 0,64). O volume do edema das patas, os níveis séricos de PCR e albumina e os níveis de citocinas foram inferiores nos animais dos grupos DBR-g quando comparados aos grupos Controle-N nos modelos de inflamação aguda; o peso médio dos granulomas e os níveis séricos de PCR e albumina foram inferiores nos animais dos grupos DBR-g quando comparados aos grupos Controle-N no modelo de inflamação subcrônica. Entretanto, nenhuma diferença foi encontrada na contagem total de leucócitos. Quando comparados aos respectivos grupos tratados com salina (Controle-N e DBR-g), o efeito anti-inflamatório da indometacina foi menor nos animais dos grupos DBRI-g do que nos grupos Controle-NI no modelo de inflamação aguda; no modelo de inflamação subcrônica, o efeito anti-inflamatório da indometacina foi reduzido nos animais desnutridos. Conclusão: A desnutrição precoce atenuou a severidade da resposta inflamatória aguda, mas não foi verificada alteração estatisticamente significante na inflamação subcrônica induzida por lesão granulomatosa

Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-09-21T22:28:21Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Janaina Karin de Lima Campos.pdf: 2726844 bytes, checksum: 7f9443fdbdcf2e5297b901d6c5ecfd66 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-09-24T17:24:47Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Janaina Karin de Lima Campos.pdf: 2726844 bytes, checksum: 7f9443fdbdcf2e5297b901d6c5ecfd66 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-24T17:24:47Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Janaina Karin de Lima Campos.pdf: 2726844 bytes, checksum: 7f9443fdbdcf2e5297b901d6c5ecfd66 (MD5) Previous issue date: 2016-01-29 / FACEPE / Conhecida popularmente como “anil” ou “anileira, a Indigofera suffruticosa, é empregada na medicina popular para tratamento de processos inflamatórios e infeccioso, porém poucos estudos foram realizados com o objetivo de estabelecer suas possíveis atividades farmacológicas. Com isto, o presente estudo avaliou as possíveis ações antinociceptiva, anti-inflamatória, antipirética, antidiarréica e antioxidante de extratos orgânicos das vagens secas de I. suffruticosa e ações antinociceptiva, anti-inflamatória, antipirética e antioxidante de uma fração semipurificada de extrato metanólico de vagens secas de I. suffruticosa. Investigações dos metabólitos secundários produzidos por I. suffruticosa foram realizados através do método de cromatografia de camada delgada (CCD). A atividade antinociceptiva foi investigada pelos modelos de contorção abdominal e placa quente. A atividade anti-inflamatória foi avaliada pelos modelos de edema de pata e peritonite (20 e 40 mg/kg, fração). A atividade antidiarreica dos extratos metanólicos (200 e 400 mg/kg) foi investigada através de diferentes metodologias utilizando óleo de Rícino com agente indutor de diarréia. A atividade antipirética do extrato metanólico (200 e 400 mg/kg) foi investigada pelo modelo de Yeast Breath. A atividade antioxidante in vitro dos extratos orgânicos (50 – 500 μg/ml) foi analisado pelo método de DPPH. No modelo de contorções induzidas por ácido acético todos os extratos (éter, clorofórmio, acetona e metanol – 400 mg/kg) apresentaram excelente inibição das contorções quando comparado com o controle. A fração rica em açúcar de I. suffruticosa (20 e 40 mg/kg) também foi capaz de inibir as contorções abdominais. Assim como no modelo de nocicepção de placa quente, apenas os extratos clorofórmio, acetona e metanol (400 mg/kg) se destacaram aumentando o tempo de latência, e também a fração isolada de I. suffruticosa na dose mas elevada, apresentando ação duradoura de até 3 horas. No modelo de edema de pata induzida por carragenina observou-se uma diminuição significativa do edema nos animais tratados com os extratos acetônico e metanólico (dose 400 mg/kg - 60,1 e 58,7%, respectivamente), além também da fração nas doses 20 e 40 mg/kg (70,2 e 73,2%, respectivamente) de I. suffruticosa num período de 5 horas. Na indução da inflamação no modelo de peritonite induzida por carragenina, ambos os extratos (400 mg/kg) promoveram significativamente uma redução na migração leucocitária e também as doses testada da fração (20 e 40 mg/kg) foram capazes de diminuir o acúmulo de neutrófilos na cavidade peritoneal dos camundongos no tempo de 4 horas. No modelo de diarreia induzida em todas as metodologias aplicadas foi possível observar atividade antidiarréica significativa do extrato. Na indução de febre por yeast breath, ambas as doses do extrato metanólico promoveu significativamente a redução da pirexia no animal. Todos os extratos orgânicos testados no modelo de DPPH apresentaram atividade antioxidante (variação de 59,8 – 73 %). O conjunto de resultados sustenta a hipótese popular que a Indigofera suffruticosa possui ações antinociceptivas e anti-inflamatórias, como também atividade antidiarréica, além de contribuir para o acervo científica, destaca também sua potencialidade e utilidade para desenvolvimento de novos fármacos. / Popularly known as "indigo" or "anileira the Indigofera suffruticosa, is used in folk medicine for treating inflammatory and infectious processes, but few studies have been conducted in order to establish the possible pharmacological activities. With this, the present study evaluated the possible antinociceptive actions, anti-inflammatory, antipyretic, antidiarrheal and antioxidant organic extracts of the dried pods of I. suffruticosa and antinociceptive actions, anti-inflammatory, antipyretic and antioxidant of a semipurified fraction of methanol extract of dried pods of I. suffruticosa. Investigations of secondary metabolites produced by I. suffruticosa were performed using the chromatographic method of thin layer (TLC). The antinociceptive activity was investigated by the models of writhing and hot plate. The anti-inflammatory activity was evaluated by the models of peritonitis and paw swelling (20 and 40 mg/kg fraction). The antidiarrheal activity of methanolic extracts (200 and 400 mg/kg) was investigated through different methodologies using Castor oil with diarrhea-inducing agent. The antipyretic activity of the methanol extract (200 and 400 mg/kg) was investigated by the yeast breath model. The in vitro antioxidant activity of organic extracts (50-500 mg/ml) was analyzed by DPPH method. In the writhing model induced by acetic acid extracts all (ether, chloroform, acetone and methanol - 400 mg/kg) showed excellent inhibition of writhings compared with the control. The sugar rich fraction I. suffruticosa (20 and 40 mg / kg) was also able to inhibit writhing. As in the model of nociception hot plate, only the chloroform extracts, acetone and methanol (400 mg/kg) is highlighted by increasing the lag time, and also the isolated fraction I. suffruticosa but at a dose high, with long lasting action to 3 hours. In the carrageenan-induced paw was observed a significant reduction of edema model of edema in animals treated with acetone and methanol extracts (dose 400 mg / kg - 60.1 and 58.7%, respectively), and also in the fraction doses 20 and 40 mg / kg (70.2 and 73.2%, respectively) of I. suffruticosa a period of 5 hours. In the induction of inflammation in the model of peritonitis induced by carrageenan, both extracts (400 mg / kg) significantly promoted a reduction in leukocyte migration and also the doses tested fraction (20 and 40 mg/kg) were able to decrease the accumulation of neutrophils into the peritoneal cavity of mice the time of 4 hours. In diarrhea model induced in all the applied methodologies it observed significant antidiarrheal activity of the extract. In the induction of fever by yeast breath, both doses of the methanol extract significantly promoted the reduction of pyrexia to the animal. All organic extracts tested in the model presented DPPH antioxidant activity (range 59.8 - 73%). The result set supports the popular hypothesis that Indigofera suffruticosa has antinociceptive and anti-inflammatory actions, as well as antidiarrheal activity, and contribute to the scientific collection also highlights its potential and usefulness for development of new drugs.

Orientador: Lourenço Bozzo / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-07-16T05:19:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rocha_Walter_M.pdf: 2253124 bytes, checksum: 660dd639d36a903232fd35d7a137f0ea (MD5) Previous issue date: 1979 / Resumo: Não informado / Abstract: Not informed. / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Ciências

Orientador : Julio Croce / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-16T14:08:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lazzarini_Sergio_D.pdf: 967458 bytes, checksum: ffccdb2feec3993db5e5a161288f4197 (MD5) Previous issue date: 1976 / Resumo: Não informado. / Abstract: Not informed. / Doutorado / Doutor em Clínica Médica