Le sepsis constitue une pathologie fréquente, grevée d’une morbi-mortalité encore élevée. Sa physiopathologie fait notamment intervenir des dysrégulations du système immunitaire inné et adaptatif et des voies de l’apoptose. Ce travail aborde l’expression leucocytaire de deux familles de protéines potentiellement impliquées dans sa physiopathologie :les phosphodiestérases (PDE) et les apolipoprotéines L (apoL). L’étude de l’expression des PDE sous-tend le fait que ces enzymes, qui dégradent les nucléotides cycliques (AMPc et GMPc), sont impliquées dans la modulation de nombreux processus inflammatoires, tant d’origine infectieuse que non-infectieuse. L’expression des PDE après administration de LPS chez l’Homme est cependant mal caractérisée, de même qu’au cours du sepsis. Le présent travail teste l’hypothèse selon laquelle le sepsis, caractérisé par un état de dysrégulation immune complexe, s’accompagne d’une répression de l’expression des PDE au sein des leucocytes circulants, contrairement à ce qui est observé dans des modèles standardisés d’inflammation aiguë (LPS) ;il met également en perspective, dans une démarche observationnelle, l’expression des PDE avec l’expression du complexe HLA-DR, un ensemble protéique permettant la présentation de l’antigène et dont l’expression est partiellement dépendante de l’AMPc. Trois études ont ainsi été menées :étude de l’expression des PDE au cours d’une endotoxinémie chez le volontaire sain (1), et au cours du sepsis au sein de leucocytes totaux circulants (2) ou de sous-populations leucocytaires de l’immunité innée (monocytes CD14+ou granulocytes CD15+) (3). Alors que l’administration intraveineuse de LPS chez le volontaire sain mène à l’induction précoce et transitoire de certaines PDE, de façon similaire aux observations in vitro, les patients septiques présentent au contraire dès leur admission, et jusqu’au 5ème jour, une réduction de l’expression de plusieurs PDE en comparaison aux volontaires sains, tant dans les leucocytes totaux que dans les populations CD14+ et CD15+. L’expression de plusieurs de ces PDE est corrélée aux ratios TNF-α/IL-10 qui sont suggestifs d’un état d’immunodépression, attesté par une réduction significative de l’expression du complexe HLA-DR. L’étude des apoL au cours du sepsis sous-tend quant à elle le fait que cette famille de protéines, qui partage des homologies avec des membres du groupe Bcl-2 impliqué dans l’apoptose, a été associée notamment à l’induction de phénomènes pro-apoptotiques ;or, le sepsis est associé à une apoptose retardée des polynucléaires neutrophiles, un phénomène potentiellement délétère au niveau tissulaire. L’hypothèse d’une répression de l’expression des apoL leucocytaires au cours du sepsis est ainsi posée. Dans le présent travail, une diminution de l’expression des apoL-1, 2, 3 et -6 est observée chez les patients de soins intensifs présentant ou non un sepsis en comparaison à des volontaires sains ;cette réduction, corrélée aux taux de protéine C-réactive, concerne tant les populations leucocytaires totales que les granulocytes CD15+, et intéresse tant les ARNm que l’expression protéique (apoL-6 excepté). Le pourcentage de cellules CD15+ apoptotiques est par ailleurs fortement corrélé aux taux d’ARNm des apoL-1 et -2. Ces observations sont reproduites in vitro en incubant des granulocytes CD15+ de volontaire sain avec du sérum de patients septiques ou non septiques. Ces résultats préliminaires suggèrent ainsi une implication des apoL dans la régulation de l’apoptose des neutrophiles au cours du sepsis. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'imagerie médicale moderne génère des données considérables pouvant rapidement saturer les systèmes de transmission et de stockage. La nécessité de compresser les images apparaît donc aujourd'hui incontournable. Actuellement, la seule compression tolérée par les médecins est celle sans pertes. Cependant ce type de compression n'offre que des gains limités. Dans ce contexte, la compression "avec pertes" maîtrisées peut être la réponse la plus appropriée.<br />Ainsi, nous proposons une méthode de compression avec pertes basée sur une transformée en ondelettes 3D suivie d'une Quantification Vectorielle Algébrique avec Zone Morte 3D (QVAZM 3D) pour les images radiologiques. La principale contribution de ce travail réside dans la conception d'une zone morte multidimensionnelle qui permet de prendre en compte les corrélations entre les voxels voisins. Les résultats sur une base d'IRM et scanner couramment utilisés montrent une supériorité visuelle et numérique de notre méthode par rapport à plusieurs des meilleurs codeurs. Ces résultats visuels prometteurs sont confirmés sur des scanners ORL à travers une évaluation de deux spécialistes du domaine.<br />La seconde contribution de cette thèse concerne l'évaluation de l'impact d'une compression avec pertes sur les performances d'un CAD (outil d'aide à la décision) performant pour la détection automatique de nodules pulmonaires. Ce travail original sur une population significative de 120 scanners de poumons a montré que la détection n'était pas détériorée par la compression jusqu'à un niveau de compression de 48 : 1 et restait robuste jusqu'à 96 : 1.<br />La dernière contribution de cette thèse traite de la réduction de la complexité de notre schéma de compression. Nous proposons deux méthodes d'allocations de débits pour les images naturelles et médicales. La première allocation consacrée à la QVAZM 2D s'appuie sur un ajustement précis des courbes débit-distorsion (R-D) en les approximant par un simple modèle exponentiel. La seconde allocation proposée pour les images naturelles 2D et médicales 3D utilise des modèles statistiques par blocs pour modéliser les courbes R-D. Ces modèles R-D s'appuient sur une modélisation de la distribution conjointe des vecteurs de coefficients d'ondelettes par un mélange de gaussiennes généralisées (multidimensionnelles).

Ce mémoire est centré sur la visualisation et l'analyse tridimensionnelle de données morphologiques, la fusion d'informations provenant de modalités identiques mais dont l'acquisition est effectuée à des instant différents et de la mise en correspondance de signaux fonctionnels avec des données morphologiques.<br />Le premier chapitre est consacré à une étude bibliographique traitant de l'acquisition et de la modélisation de primitives tridimensionnelles en imagerie médicale. Le propos du second chapitre concerne une revue des techniques de représentation de primitives et de fonctions multi-variables.<br />Le troisième chapitre traite de la représentation et de l'analyse d'images morphologiques tridimensionnelles. Un nouveau concept, le lancer de rayons multi-fonctions, a été introduit afin d'intégrer sur le rayon une partie des traitements tels que l'interpolation, la détection, le filtrage tout en préservant les fonctionnalités de base (dissection, manipulation par exemple) de l'imagerie médicale tridimensionnelle. Une technique d'accélération du processus de synthèse d'images basée sur la cohérence inter-images est également proposée.<br />Le suivi d'une pathologie ou l'évaluation d'une thérapie nécessitent la confrontation d'images acquises par une même source mais à des instants distincts. Le quatrième chapitre porte sur l'étude et la mise au point d'une technique de recalage 3D en rotation de volumes basée sur une formalisation utilisant les quaternions.<br />Le dernier chapitre est consacré à la reconstitution et à la description (la visualisation) dans l'espace anatomique cérébral des champs de potentiels électriques ou magnétiques (EEG et MEG).

L'étude des processus évoluant au cours du temps, comme les lésions de sclérose en plaques, peut dans certains cas être une aide considérable au diagnostic. Elle peut aussi servir au suivi d'un patient pour surveiller l'évolution de sa pathologie ou pour étudier les effets d'un nouveau traitement. Notre travail a tout d'abord consisté à choisir et à appliquer des prétraitements sur des séries d'images issues de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) de patients atteints de sclérose en plaques ; ceci est nécessaire lorsqu'on veut mener une analyse temporelle automatique. Nous avons ensuite pu développer des méthodes de détection et de quantification des zones évolutives dans des ces images. Une première étude repose sur la comparaison de deux images en utilisant un champ de déplacements apparents d'une image vers l'autre. Ce champ de vecteurs peut être analysé par le biais d'opérateurs différentiels tels que le jacobien. Il est également possible d'extraire une segmentation des régions évolutives en 3D+t avec une telle analyse. Avec cette approche, on suppose que chaque point a une intensité fixe, et qu'il a un mouvement apparent. Une seconde étude consiste à mener une analyse statistique rétrospective sur une série complète d'images (typiquement plus de dix), en s'appuyant sur un modèle paramétrique de zone évolutive. Dans notre cas, les points dont la variation temporelle de l'intensité est significativement due à une lésion sont détectés. Les méthodes statistiques utilisées permettent de prendre en compte la cohérence spatiale des images. Pour cette seconde approche, on suppose que chaque point est immobile et que son intensité varie au cours du temps. Ces travaux ont été réalisés avec plusieurs partenaires cliniques afin de mener une étude expérimentale de nos algorithmes sous le contrôle d'experts médicaux, mais aussi d'entamer un travail de validation clinique.

Cette thèse montre les enjeux et les controverses liés au développement de la thérapie génique au Royaume-Uni. Adoptant une approche d'analyse des politiques publiques, elle décrit la mise sur agenda de la technique, pour des raisons thérapeutiques et économiques et en réponse à des questions éthiques et à un risque sanitaire. Le processus de réglementation adopté, sous la forme d'un réseau d'organismes de contrôle est décrit, avec les normes qu'il impose. Les éléments ayant favorisé sa mise en Œuvre et son développement sont présentés, ainsi que le rôle d'un ensemble d'acteurs publics et privés : initiatives gouvernementales, administrations décentralisées, agences de développement régional, entreprises pharmaceutiques et de biotechnologie, associations caritatives, académies scientifiques et médicales, hommes politiques et personnalités influentes. Les relations entre les différents acteurs sont mises en évidence ainsi que leur influence sur les décisions politiques. Une évaluation des effets des mesures gouvernementales et un bilan du développement de la thérapie génique dresse un état quantitatif et qualitatif des essais réalisés et analyse leurs répercussions sur l'opinion publique, à travers l'étude des médias et des sondages d'opinion. L'analyse, en 1990 et en 1995, des points de vue des acteurs concernés, qu'ils soient scientifiques, religieux ou membres de groupes d'intérêt, montre une évolution des mentalités. Mais si la thérapie génique somatique à des fins thérapeutiques est maintenant bien acceptée, son utilisation pour améliorer les caractéristiques de l'être humain, ainsi que la thérapie génique germinale et l'eugénisme restent des sujets controversés.

Les modèles aléatoires basés sur l'observation bruitée de diffusions discrétisées sont couramment utilisés en biologie ou en finance pour rendre compte de la présence d'erreur (ou bruit) entâchant la mesure d'un phénomène dont le comportement est dirigé par une équation différentielle stochastique. Deux questions statistiques sont liées à ces modèles : l'estimation d'un paramètre theta déterminant le comportement de la diffusion cachée, et le calcul du filtre optimal, ou d'une approximation. La première partie de cette thèse porte sur l'étude d'un modèle d'Ornstein-Uhlenbeck bidimensionnel partiellement observé et bruité, en lien avec l'estimation de paramètres de microvascularisation pour un modèle pharmacocinétique stochastique. Plusieurs résultats sur données médicales sont présentés. Dans la seconde partie, des estimateurs pour les paramètres de la diffusion cachée, sont obtenus dans un contexte de données haute fréquence, comme minima de fonctions de contraste ou comme zéros de fonctions d'estimation basées sur des moyennes locales d'observations bruitées. On montre en particulier la consistence et la normalité asymptotique de ces estimateurs. Enfin, la troisième partie étudie la tension de la suite des variances asymptotiques obtenues dans le théorème central limite associé à l'approximation particulaire du filtre et de la prédiction dans un modèle de Markov caché.

L'évaluation de la qualité des images médicales est essentielle pour optimiser un système d'imagerie. Dans le cadre d'approches basées sur la tâche, les modèles numériques proposés ont des limites: pour la tâche de localisation, la plupart des modèles ont besoin de la connaissance a priori des paramètres du signal; les modèles dédiés à la détection de signaux dans une image 3D se limitent aux signaux symétriques. Dans cette thèse, nous proposons de nouveaux modèles numériques: le CJO pour la détection sur une coupe d'un signal dont l'amplitude, l'orientation et la taille ne sont pas connus ; le PCJO et le msPCJO pour la détection-localisation de plusieurs signaux paramétriques d'amplitude, d'orientation, de taille et d'emplacement variables sur une coupe (PCJO) ou en 3D (msPCJO). Deux expériences ont été conçues et mises en œuvre pour la validation de nos modèles sur des images IRM présentant des lésions de SEP. Les résultats indiquent que nos modèles sont performants et prometteurs pour l'évaluation de systèmes d'imagerie.

En 2007, le Collège des médecins du Québec a résolu d’adopter le plan d’autogestion du développement professionnel continu (DPC) comme outil de maintien de la compétence professionnelle. Bien que la plupart des médecins reconnaissent la nécessité de demeurer à la fine pointe des connaissances et des découvertes médicales, certains considèrent le plan d’autogestion comme une corvée administrative. Afin de mieux comprendre leurs perceptions à l’égard du plan de DPC, une recherche qualitative a été menée à l’été 2010, par le biais d’entretiens individuels semi-structurés, auprès d’un échantillon de vingt-sept médecins québécois. Un échantillonnage mixte, utilisant la technique « boule de neige » et faisant appel à des informateurs clés et à des cas dits « négatifs », a permis d’atteindre un bon niveau de diversification de l’échantillon et la saturation empirique des données. Bien que les médecins interrogés soient généralement favorables au principe d’un plan d’autogestion de DPC, les commentaires et suggestions formulés par certains d’entre eux devraient inciter le Collège à apporter certaines améliorations à ce plan. Certains irritants tels que la nécessité de tenir à jour un registre des activités de DPC et d’en rendre compte au Collège ont été soulevés. Par contre, la majorité des médecins interrogés considèrent que le plan de DPC d’un médecin témoigne des efforts qu’ils déploient pour rester à la fine pointe des progrès scientifiques et technologiques dans le domaine de la santé. Finalement, tous les médecins interrogés considèrent que le maintien de leur compétence professionnelle est une obligation morale et déontologique. / In 2007, the Collège des médecins du Québec adopted the Continuing professional development plan (CPD) as a tool to maintain professional competency. Despite the fact that most physicians agree on the obligation to keep their knowledge up to date and to apply state-of-the-art medical techniques, treatments and procedures, some of them have a negative opinion about the CPD plan. To better understand the perceptions of Quebec physicians, a qualitative research was carried out in the summer of 2010, through a series of semi-structured interviews conducted with 27 physicians. Purposeful sampling was used to select key informants and physicians with a potentially negative opinion towards the CPD plan (“negative” cases). The remaining participants were identified through snowball and opportunistic sampling. Combining these recruitment methods allowed us to get a wide diversity of opinions and to achieve a high level of empirical data saturation. Although a majority of the physicians interviewed agree with the idea of having a CPD plan, comments and suggestions mentioned by some participants should help the Collège des médecins du Québec improve its plan. Some irritants were mentioned, like having to maintain a CPD portfolio of activities, a task considered tedious and cumbersome by some participants. In contrast, the majority of participants are of the opinion that the CPD plan reflects the efforts made by a physician to keep up to date with medical advances. Finally, they all agree with the fact that maintaining their professional competency is a moral as well as deontological obligation for all physicians.

Cette thèse porte sur les dispositifs de contrôle de faisceaux de protons balayés. La société IBA (Ion Beam Applications), ayant besoin d'une d'unité moniteur pour équiper ses centres de protonthérapie dotés de la technologie Pencil Beam Scanning, a fait appel au groupe applications médicales du Laboratoire de Physique Corpusculaire de Caen. En 2008, ce groupe a alors réalisé, en collaboration avec IBA, une chambre d'ionisation, nommée IC2/3, destinée à équiper la tête d'irradiation universelle IBA dédiée au PBS. Ce détecteur vérifie que la fluence particulaire reste conforme à celle planifiée. Une partie du travail de thèse a consisté à caractériser cette unité moniteur sur une gamme d'énergie faisceau, de position faisceau et de débit de dose applicables en protonthérapie. Après une introduction sur la protonthérapie, la phase de validation d'IC/3 est exposée dans ce mémoire. Les informations fournies par cette unité moniteur permettent le contrôle du faisceau en termes de fluence particulaire mais n'assurent pas le contrôle qualité du traitement en termes de distribution spatiale de dose. La seconde partie du travail de thèse a donc été de concevoir un dispositif, toujours pour les faisceaux de protons balayés, capable de reconstruire la distribution spatiale de dose délivrée dans le patient au cours du traitement. L'élaboration de son cahier des charges est présentée dans ce mémoire ainsi que les diverses études de conception. Ce travail a permis de parvenir à un certain nombre de recommandations pour sa réalisation mais également à diverses perspectives de recherche.

Les objets bifurcation, du fait de leurs topologies non homotopiques aux classiques surfaces sphériques, cylindriques ou toriques, sont des entités difficilement paramétrables de façon naturelle. Relevant du domaine de la modélisation et de l'imagerie, ce travail de thèse présente, dans un premier temps, de possibles paramétrages planaires univoques de cette entité, dont un particulier, d'inspiration physique, a permis la génération d'une surface C1 de topologie compatible: bâtie comme une enveloppe de superquadriques reposant sur un squelette déformable, elle est entièrement définie par la donnée de 24 paramètres. Dans un second temps, motivé par l'amélioration de l'étude d'un marqueur indirect des maladies cardiovasculaires, première cause de mortalité dans les pays industrialisés, cette surface est déformée à partir de données échographiques 2.5D de la bifurcation de l'artère Carotide : pour obtenir ces données, un système d'acquisition, intégrant un localisateur optique à marqueurs actifs, a été développé et évalué. Enrichi successivement par des informations a priori complémentaires de différents types, ce modèle est alors mis en correspondance par deux méthodes distinctes ("extraction puis ajustement", "contours actifs") avec les données échographiques précédemment acquises. Les premiers résultats obtenus sont présentés dans ce travail.