L’épilepsie du lobe temporal (ELT) est une pathologie neurologique sévère dont le fort taux de pharmacorésistance nécessite de nouveaux traitements. Le modèle lithium-pilocarpine modélise les caractéristiques et le développement de l’ELT. L’administration du carisbamate au début de l’épileptogenèse empêche l’apparition de l’ELT dans une sous-population de rats et la remplace par une épilepsie de type absence (ETA). L’évaluation cognitive effectuée durant la phase chronique a permis de distinguer les deux sous-populations : le groupe épilepsie de type absence ne développe pas le déficit cognitif sévère observé dans le modèle lithium pilocarpine. La spectroscopie du 13C n’a pas révélé de différence métabolique majeure entre les deux sous populations traitées, qu’elles développent une ELT ou une ETA. Ce travail souligne que l’administration précoce de carisbamate peut transformer l’ELT en une épilepsie moins sévère et fortement améliorer les comorbidités cognitives qui accompagnent l’ELT. / Temporal lobe epilepsy (TLE) is a severe neurological disease with a high refractory rate, which requires new treatments. The lithium-pilocarpine model allows reproducing human TLE features and development. Carisbamate administration at epileptogenesis onset prevents TLE incidence in a rats’ subpopulation, which is substituted by absence-like epilepsy (ALE). Behavioral and cognitive assessment performed during chronic period allowed differentiating the two subpopulations: ALE group did not develop the severe cognitive impairment shown in the lithium-pilocarpine model. 13C spectroscopy did not show major metabolism difference between the two treated subpopulations, whatever they develop TLE or ALE. This work demonstrates that early carisbamate administration can induce a shift from TLE in a less severe epilepsy form, and can strikingly improve TLE-related cognitive comorbidities.

« C’est seulement lorsque nous nous ouvrons à ce qui est plein de secret et plein de grâce comme à cela qui nous donne proprement à penser, qu’il nous est aussi donné de penser ce que nous tenons pour la malignité du mal », notait Heidegger au moment de méditer la vérité de l’être dans l’exploration de la dimension inouïe au sein de laquelle elle se déploie, à l'heure de mettre fin à la philosophie pour commencer seulement à penser.Comment comprendre que l’expérience du mal ait pu accompagner le chemin de la pensée ? N’est-ce pas cette singulière concomittance qui en éclaire, à l’époque du nihilisme, l’implacable urgence, ainsi que l’indifférence apparente aux questions éthiques ? Car si le mal est accessible à la pensée par delà la différence ontologique, c'est qu'il n’est pas qu’une valeur et excède la législature de la morale. Que signifie-t-il alors et que peut vouloir dire en lever le règne ?Répondre à cette question n'ira pas sans impliquer un retour sur la signification philosophique et théologique du mal, au moment d'en attester, à l'instant de penser, l'incomplétude. Le champ dans lequel Heidegger a pu de manière ou d'autre faire sienne cette tâche n’implique-t-il pas alors de soustraire au silence sa singulière relation au christianisme, dont la morale à laquelle il s'agit de retrancher la vérité du mal porte aussi la trace ?Et si la pensée de l’Ereignis s’accomplit comme surmontement de tout mal, si c’est la paix des choses et des mortels qu’il s’agit d’y construire, la résonance du silence qui structure la langue pour en faire le plus haut de ses modes et dont nous recevons en y répondant ce que nous avons de plus propre, le dire, de quelle paix la pensée en chemin peut-elle porter l'annonce ? Quel sens revêt à cet égard la responsabilité dont l’essence de la langue nous rend face à l’être, titulaires ? / As he takes to addressing the question of being, Heidegger writes: « Only when we open ourselves to what is full of secrets and full of grace as we do to something that makes us think, are we also enabled to think what we consider as the malignancy of evil. »How is one to understand that the experience of evil goes along with the path of thinking ? Is it not this concurrence alone that can explain why evil seemingly ignores ethical questions ? For one can think of evil beyond mere metaphysics as it is not only a value and overrides the laws of morality. What is, then, the meaning of evil, and what could it possibly mean to undo its domination ? Answering this question necessarily implies to reassess the philosophical, and biblical, meaning of evil, with its incompleteness being asserted as the thinking process begins. Aiming at uprooting the truth of evil out of the Christian morality, marked as it is by silence, one wonders whether the field in which Heidegger sets out to make this task his own in one way or another, indeed involves to remove silence off its special relationship to Christianity ?

Ce memoire presente les modelisations directe et inverse entreprisent dans le cadre de la preparation de l'exploitation scientique de l'experience Consert de la mission spatiale Rosetta. Nous nous sommes interesses a la modelisation de la propagation d'ondes radio dans le cas simplifie d'un noyau cometaire a geometrie bidimentionnelle. A cette fin, une technique de trace de rayons (Ray Tracing Method, RTM) a ete developpee et validee par comparaison avec les resultats d'une methode spectrale (Pseudo Spectral Time Domain, PSTD). Cette technique a ete ensuite etendue au cas plus complexe d'une geometrie tridimentionnelle, aboutissant a la realisation d'un simulateur pour l'instrument Consert. Le probleme inverse a ete aborde dans le cas d'une geometrie bidimentionnelle a faibles perturbations de permittivite en utilisant la methode de regularisation de Tikhonov. Son etude a montre son caractere mal pose et fortement non lineaire, ainsi que le role important des informations a priori lors de la reconstruction d'image.

Le mystère du mal – faute et/ou malheur – est la limite la plus compacte à laquelle se heurte la réflexion humaine en général et la réflexion théologique en particulier. J'ai entrepris de lire sous cet angle la trilogie de Balthasar, qui est son œuvre centrale : il s'agit de voir comment un théologien contemporain du calibre de Balthasar affronte ce mystère, et en quels termes se présentent pour lui le désir humain et l'espoir chrétien de salut. L'approche de Balthasar est phénoménologique ; mais à ce propos deux précisions s'imposent. D'une part, cette phénoménologie est théologique : l'événement de Révélation est sans analogie ; on ne peut le ranger parmi les autres phénomènes. D'autre part, une telle phénoménologie se situe au pôle positif d'un « choix fondamental ». Ce choix, qui est un leitmotiv qu'on peut suivre à la trace dans toute la trilogie, décide de l'orientation de toute vie spirituelle : ou bien l'être humain, en présence de ce qui s'offre à sa conscience connaissante, tend à se développer, s'affirmer, s'approfondir, ou bien au contraire, il se laisse saisir et emporter par le mystère de ce qu'il lui est donné de percevoir. La réflexion théologique de Balthasar a comme axe principal la kénose divine : kénose intra-trinitaire (le dépouillement mutuel des personnes divines l'une envers l'autre) ; kénose de création (Dieu posant hors de lui des créatures capables de s'opposer à lui) ; kénose d'alliance (Dieu s'impliquant dans les aléas d'une alliance avec son peuple) ; kénose révélatrice (l'Incarnation, la Passion et la mort en Croix du Verbe divin). Le thème récurrent est celui de la « non-puissance » de Dieu, de la « non-figure » du Fils ensanglanté et mourant sur la Croix. La kénose du Fils incarné s'inscrit dans une logique visionnaire, répondant à un souci obsessif de Balthasar : le souci du « salut-pour-tous ». En effet, le Fils incarné subit l'abandon du Père, jusqu'à partager l'enfermement sans issue des réprouvés éventuels: la « Descente aux Enfers », c'est l'épreuve de la « non-puissance » extrême, seule capable de délivrer l'éventuel réprouvé sans faire violence au Libre Arbitre qui, selon la doctrine, définit la dignité de la personne humaine. La théologie négative, selon Balthasar, n'est pas l'arrêt de la raison humaine devant l'infini divin qui dépasse les limites de la conscience connaissante : pour Balthasar, c'est la contemplation du mystère inconcevable de la kénose divine, de l'inimaginable dépouillement divin dans la Passion du Fils et la Descente aux Enfers. La kénose du Fils incarné, ce n'est pas un acte distinct du Dieu tout-puissant, qui se séparerait de sa toute-puissance pour rejoindre le niveau de la condition humaine : le dépouillement, la non-puissance, c'est la définition même de Dieu dans la vie trinitaire. Selon Balthasar, la Passion, la mort, l'abandon du Christ jusque dans les ténèbres de la perdition révèlent Dieu tel qu'il est de toute éternité. Percevoir le divin dans la « non-figure » du Christ en croix, c'est recevoir le don du regard simple, c'est se tenir au pôle positif du « choix fondamental » : être emporté, ravi par le mystère qui se révèle. Ainsi se définit ce que Balthasar rappelle avec insistance : l'humilité de la théologie et de son langage: l'ouverture contemplative au mystère et le respect des failles de toute construction « théo-logique », failles par lesquelles se manifeste le mystère de l'indicible, qui bouscule nos habitudes et nos représentations.

La perception du mouvement propre met en jeu différents systèmes sensoriels (principalement visuel, vestibulaire et somatosensoriel). Ces informations sont traitées par le système nerveux central pour élaborer une représentation tridimensionnelle des mouvements de la tête et du corps dans l'espace, permettant ainsi des fonctions comme l'orientation spatiale, la perception des distances (distances relatives et distances parcourues), le maintien de l'équilibre et de la posture. La perception au niveau du récepteur périphérique ne reflète que très rarement la sensation consciente du mouvement. L'étude de la perception du mouvement doit donc s'intéresser aux interactions entre les différentes modalités sensorielles, plus qu'à l'étude de chaque canal sensoriel séparément. Les signaux provenant des différents systèmes sensoriels peuvent ne pas congruer, générant des situations d'illusions et de conflits sensoriels étudiées par l'ergonomie cognitive.

En esta tesis se estudian los efectos farmacológicos de derivados lipídicos frente el glioma y el Alzheimer. Los beneficios de este tipo de fármacos, basados en la terapia lipídica de membrana, están asociados con la modulación de la composición y las propiedades fisicoquímicas de membrana. En concreto, el ácido 2-hidroxioleico (2OHOA) es un potente fármaco antitumoral que fue diseñado para regular la composición y la estructura de la membrana lipídica así como la función de importantes proteínas de membrana. Por otro lado, el ácido 2-hidroxiaraquidónico (2OHARA), el ácido 2-hidroxieicosapentaenóico (2OHEPA), y el ácido 2-hidroxidocosahexanóico (2OHDHA) son derivados lipídicos hidroxilados que fueron diseñados en nuestro grupo de investigación para el tratamiento del Alzheimer. Este trabajo se ha basado en el estudio del funcionamiento de estos derivados de ácidos grasos hidroxilados en la modulación de las vías de señalización de la UPR (respuesta a las proteínas mal plegadas) y de la autofagia en células de glioma y células neuronales. / In this thesis, the pharmacological effects of lipid derivatives against glioma and Alzheimer's Disease are studied. The benefits of this type of drugs, which are based on the lipid membrane therapy, are associated with the modulation of the composition and physicochemical properties of membranes. 2-Hydroxyoleic acid (2OHOA) is a potent antitumor drug designed to regulate membrane lipid composition and structure and the function of important membrane proteins. In addition, 2- hydroxyarachidonic acid (2OHARA; LP204A1), 2-hydroxyeicosapentaenoic acid (2OHEPA; LP205A1), and 2-hydroxydocosahexanoic acid (2OHDHA; LP226A1) are new hydroxy derivated lipids designed in our group for the treatment of Alzheimer’s Disease. The main goal of this work was to study how these synthetic hydroxy derivates modulate the unfolded protein response and the autophagy pathways in glioma cells and neuron-like cells for Alzheimer’s Disease.

We have identified a novel Cyclin, called Cyclin O, which is able to bind and activate Cdk2 in response to intrinsic apoptotic stimuli. We have focused on the study of Cyclin Oα and Cyclin Oβ, alternatively spliced products of the gene. Upon treatment with different stress stimuli, transfected Cyclin Oα accumulates in dense aggregations in the cytoplasm compatible with being Stress Granules (SGs). Furthermore, we have seen that Cyclin Oβ and a point mutant of the N-terminal part of the protein constitutively localize to the SGs. Although both alpha and beta isoforms are proapoptotic, only Cyclin Oα can bind and activate Cdk2. On the other hand, we have demonstrated that Cyclin O is upregulated by Endoplasmic Reticulum (ER) stress and is necessary for ER stress-induced apoptosis. Cyclin O activates specifically the PERK pathway and interacts with the PERK inhibitor protein p58IPK. Moreover, Cyclin O participates in the activation of other eIF2α kinases. We have also observed that a pool of Cyclin O is located in active mitochondria, suggesting a function of the protein linked to oxidative metabolism.Hemos identificado una nueva Ciclina, llamada Ciclina O, que es capaz de unirse y activar Cdk2 en respuesta a estímulos apoptóticos intrínsecos. Nos hemos centrado en el estudio de la Ciclina Oα y la Ciclina Oβ, productos de splicing alternativo del gen. En respuesta a diferentes tipos de estrés, la Ciclina Oα se acumula en agregaciones citoplásmicas densas que podrían corresponder a Gránulos de Estrés (SGs). Además, hemos visto que la Ciclina Oβ y un mutante puntual de la parte N-terminal de la proteína se localizan constitutivamente en los SGs. Aunque las dos isoformas alfa y beta son proapoptóticas, solo la Ciclina Oα es capaz de unirse y activar Cdk2. Por otro lado, hemos demostrado que los niveles de Ciclina O se incrementan en respuesta al estrés de Retículo Endoplásmico (RE) y que esta proteína es necesaria para la inducción de apoptosis dependiente de estrés de RE. La Ciclina O activa específicamente la vía de PERK e interacciona con la proteína inhibidora de PERK p58IPK. Además, la Ciclina O participa en la activación de otras quinasas de eIF2α. La Ciclina O se localiza en mitocondrias activas, lo que sugiere una función de la proteína ligada al metabolismo oxidativo.

Cette thèse est une recherche pluridisciplinaire sur le concept du pardon interpersonnel. Elle cherche à circonscrire la portée et la dynamique du pardon, entre autres en répondant à la question Pourquoi pardonner ? Jusqu’à récemment on trouvait peu d’écrits sur le pardon. Mais les deux dernières décennies ont vu un foisonnement de travaux de recherche sur le sujet de la part de psychologues éveillés à ses bienfaits thérapeutiques. Parallèlement, des philosophes et des théologiens se sont aussi intéressés à la question et ont commencé à publier leurs réflexions. Deux hypothèses marquent le parcours de notre recherche. La première porte sur la signification de la deuxième partie de l’énoncé biblique en Luc 23, 34 « Père, pardonne-leur car ils ne savent pas ce qu’ils font ». Elle avance que le « motif de l’ignorance » que cette parole affirme a une portée universelle et soutient que l’offenseur est en état d’ignorance inconsciente lorsqu’il fait le mal. Le pardon des offenses serait donc le pardon de cette ignorance inconsciente. La seconde hypothèse conjecture que le pardon interpersonnel s’inscrit dans une dynamique spirituelle même s’il a quitté ses amarres religieuses. Nous avançons que la relation pardon-spiritualité est significative et que sa compréhension peut aider à mieux saisir l’essence d’un pardon devenu séculier et à en permettre l’éclosion. Pour établir la valeur de cette hypothèse, nous devons étudier la dynamique d’une démarche de pardon de même qu’à déterminer le statut actuel de la spiritualité. La thèse se divise en trois parties. La première partie expose la pensée d’auteurs significatifs dans chacune des principales disciplines concernées par le pardon : philosophie, théologie, psychologie et spiritualité. Il y est question d’offense pardonnable ou impardonnable, de pardon conditionnel ou inconditionnel, de corrélats du pardon comme l’oubli, la colère, la culpabilité, le repentir et des résultats d’études empiriques psychothérapeutiques sur le pardon. Cette première partie se termine par une réflexion sur la spiritualité de façon à voir dans quelle mesure le pardon devient une dynamique spirituelle. La deuxième partie est consacrée à l’examen de l’hypothèse concernant le sens et la portée du « car ils ne savent pas ce qu’ils font ». Dans un premier temps on fait appel à l’expertise exégétique pour situer l’authenticité et la portée de ce passage. Nous explorons ensuite la pensée philosophique à travers l’histoire pour comprendre le véritable sens du libre-arbitre et son impact sur la conception de la faute. La remise en cause philosophique du libre-arbitre nous ramènera à la thèse socratique selon laquelle « Nul n’est méchant volontairement ». La théorie mimétique de René Girard vient démontrer que les persécuteurs sont fondamentalement inconscients de ce qu’ils font et la théologienne Lytta Basset identifie le fantasme de la connaissance du bien et du mal comme accroissant cette ignorance qui s’ignore. La troisième partie de la thèse intègre les réflexions et découvertes des deux premières parties, et les situent dans un parcours qui va de l’impardonnable à la guérison, tout en les conceptualisant avec une matrice de verticalité et d’horizontalité qui schématise leurs interactions. Nous découvrons que si « car ils ne savent pas ce qu’ils font » fournit la réponse logique à la question Pourquoi pardonner ?, il existe aussi une deuxième voie qui conduit au pardon, l’amour. L’amour est la clé du pardon basé sur le message évangélique, alors que l’empathie est celle de l’approche psychothérapeutique. Enfin, la comparaison entre le « pardon psychothérapeutique » et le « pardon évangélique » nous fait conclure qu’il y a deux modes d’accès majeurs au pardon : la raison et l’amour. / This thesis is a multidisciplinary approach to the concept of interpersonal forgiveness. Its purpose is to unearth the scope and dynamics of forgiveness, as it seeks to answer the question, Why forgive? Up until recently, there has been a dearth of literature on the subject of forgiveness. Then over the past 20 years, an escalation of psychotherapeutic research on forgiveness started to emerge as psychologists awakened to its healing benefits. Over the same time period, a number of philosophers and theologians also began publishing on the subject. Two hypotheses benchmark the research. The first one concerns the meaning of the second half of the biblical quote, “Father, forgive them; for they know not what they do,” found in Luke 23:34. This hypothesis claims that the “motive of ignorance” is universal in scope, and purports that the offender is ignorantly unaware of his wrongdoing. Forgiveness of an offense can thus be interpreted as the forgiveness of ignorance. The second hypothesis claims that interpersonal forgiveness can be understood as a spiritual dynamic, but with the loosening of its religious ties. We believe the forgiveness–spirituality relationship to be a significant one, and that a deeper understanding of it will bring us closer to the fundamental nature and gift of forgiveness, thereby facilitating its realization. However, to determine the value of this hypothesis, we must consider both the process of forgiveness, and the contemporary definition of spirituality. The thesis is divided into three parts. The first part depicts authors who discuss forgiveness through the lens of the four academic disciplines concerned with forgiveness: philosophy, theology, psychology, and spirituality. Issues that are covered include what is forgivable and what is not, and conditional versus unconditional forgiveness. Correlates of forgiveness, such as forgetting, anger, repentance, guilt, as well as results of psychotherapeutic empirical studies, are examined. A reflection on the concept of spirituality and how it relates to forgiveness concludes this first part. In the second part, we examine the hypothesis concerning the meaning and scope of the biblical quote “for they know not what they do,” and look at what the exegetic expertise has to say about its authenticity and meaning. This is followed by a historical interpretation of free will in major philosophical thinking in order to grasp its true sense, and its impact on the concept of personal responsibility. This philosophical questioning of free will brings us back to the Socratic thesis, “No one commits wrongdoing voluntarily.” Finally, the mimetic theory of René Girard contends that persecutors are fundamentally unaware and ignorant of what they are doing, and the theologian Lytta Basset argues that the illusion of knowing what is good and what is evil contributes to the ignorance that ignores itself. The third part of the thesis integrates the reflections and insights of the first two parts, as it brings forgiveness from the unforgivable endpoint to the healing endpoint. This is conceptualized in a schematic matrix of vertical and horizontal interactions. We discover that if the phrase “for they know not what they do” offers a reason-able answer to the question Why forgive? there is as well a second way that leads to forgiveness—love. Love is the key to forgiveness based on the evangelical message, while empathy is the primary means in the psychotherapeutic approach. Comparing “psychotherapeutic forgiveness” with “evangelical forgiveness” leads us to conclude that there are, in effect, two principal ways to access the gift of forgiveness—reason and love.

Ce mémoire s’intéresse aux récits des ex-combattants des groupes paramilitaires Autodéfenses unies de Colombie sur leur participation au conflit armé. Ces narrations, construites dans un contexte de réintégration à la société, permettent de réfléchir à la construction de la vérité par les ex-combattants dans les contextes post-conflit. Nous avons analysé les histoires de vie de 18 ex-combattants qui participaient au Programme de réintégration à la vie civile à Bogota. Nos interviewés ont adopté une position de victimes, en élaborant des discours justificateurs visant à se déresponsabiliser. Ces discours montrent une normalisation de la violence qui revient à la notion de « banalité du mal » d’Hannah Arendt. Nos interviewés ont employé plusieurs rhétoriques des groupes paramilitaires afin de justifier la violence. Ces rhétoriques font partie de la construction psychologique de l’ennemi par les groupes et elles invitent à analyser le rôle du langage dans la construction d’une culture paramilitaire. Néanmoins, certains interviewés ont condamné la violence exercée par leur groupe. Nous avons observé qu’il existe plusieurs interprétations de la manière dont nos interviewés disaient avoir réagi aux contextes de violence de masse, ce qui nous a amenés à réfléchir aux notions de culpabilité morale et juridique. / This paper studies the interpretations of the ex-combatants of the paramilitary groups United Self-Defense Forces of Colombia about their participation in the internal conflict. These discourses, created in a context of social reintegration, are used to discuss the recreation of the truth brought by the ex-combatants in post-conflict contexts. We analyzed the life stories of 18 ex-combatants who were part of the reintegration to civil life Program held in Bogota. Our interviewees have adopted a position of victims, creating discourses of legitimation of the violence in order to avoid the according responsability. In there, it suggests a normalization of violence, remembering the concept of the “banality of evil” brought by Hannah Arendt. Our interviewees have used the paramilitary rhetoric to justify violence. This rhetoric belongs to the psychological construction of the enemy by the groups and it reveals the role of language in the construction of a paramilitary culture. Although, we found that there are other interpretations that don’t concede and justify violence. There are different interpretations of their reactions in the contexts of mass violence. From there we discussed the notions of moral and legal guilty. / Esta investigación se interesa por las interpretaciones de los excombatientes de los grupos paramilitares Autodefensas Unidas de Colombia sobre su participación en el conflicto armado interno. Estas narraciones, creadas en un contexto de reintegración social, permiten reflexionar sobre la construcción de la verdad por los excombatientes en los contextos post-conflicto. Analizamos las historias de vida de 18 excombatientes que participaban en el Programa de Reintegración a la Vida Civil en Bogotá. Nuestros entrevistados adoptaron una posición de víctimas, construyendo discursos justificatorios buscando des-responsabilizarse. Estos discursos muestran una normalización de la violencia que recuerdan la noción de “banalidad del mal” de Hannah Arendt. Nuestros entrevistados emplearon varias retóricas de los grupos paramilitares para justificar la violencia. Estas retóricas hacen parte de la construcción psicológica del enemigo por los grupos e invitan a analizar el rol del lenguaje en la construcción de una cultura paramilitar. Sin embargo, no todos utilizaron discursos justificatorios. Encontramos que existen varias interpretaciones de la manera en que nuestros entrevistados decían haber reaccionado a los contextos de violencia de masa, lo cual nos condujo a reflexionar sobre las nociones de culpabilidad moral y jurídica.

No abstract available. / Thesis (M.A.)-University of KwaZulu-Natal, Durban, 2011.