Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Introduction : Linflammation intervient à tous les stades dans la pathogénie de l'athérosclérose. Initialement, la maladie est caractérisée par une dysfonction endothéliale favorisée par les facteurs de risque cardiovasculaires classiques, des forces hémodynamiques anormales, et des substances vasoactives. A la faveur de cette dysfonction, des processus inflammatoires participent à la formation de la plaque dathérosclérose (1).Les lipoprotéines de basse densité pénètrent dans l'intima artérielle et subissent des modifications chimiques oxydatives responsables de réactions inflammatoires secondaires via la transcription nucléaire du facteur B. Des monocytes circulants activés adhèrent ensuite à la surface endothéliale, la traversent et se différencient en macrophages (activation via l'expression de molécules d'adhésion à la surface endothéliale : VCAM-1 et ICAM-1, qui lient des ligands de la famille des intégrines présents sur la membrane des leucocytes ; sélectines E et P). Cette migration subendothéliale est favorisée par la présence de chémoattractants. Les macrophages se transforment en cellules spumeuses en phagocytant les LDL oxydées via des récepteurs "scavengers". Les lipides d'abord intracellulaires vont devenir extracellulaires et se regrouper pour former un amas appelé le cur lipidique. Des lymphocytes T activés sont aussi présents et interagissent avec les macrophages, entretenant une réaction inflammatoire chronique qui favorise la croissance de la plaque. La plaque adulte est composée d'une chape fibro-musculaire (cellules musculaires lisses, protéines de matrice extracellulaire) séparant le coeur lipidique de la lumière artérielle. Au début, la croissance de la plaque nimplique pas obligatoirement une réduction de la lumière, laugmentation du volume de la plaque dans la paroi étant compensée par une majoration de la taille du vaisseau (remodelage positif). Des cytokines pro-inflammatoires (TNF-, interleukines 1, ...) induisent l'expression de métalloprotéinases par les cellules de la plaque ce qui conduit à sa fragilisation. Dautres cytokines ont des propriétés anti-inflammatoires et l'activité des métalloprotéinases peut être neutralisée par des inhibiteurs spécifiques naturels (TIMP-1, TIMP-2). La stabilité de la plaque résulte donc déquilibres complexes encore imparfaitement compris. La rupture de la plaque est le point de départ de l'évolution thrombotique dont l'importance est variable mais il est vraisemblable que certaines érosions ou ruptures n'entraînent pas de thrombose, favorisant par contre la croissance de la plaque. Activation inflammatoire induite par l'angioplastie dans les syndromes coronariens stables et instables, influence des dommages myocardiques : La CRP ultrasensible (CRPus) possède un pouvoir prédictif de complications chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde, d'angor stable ou instable. L'origine de cette inflammation est incertaine : réaction inflammatoire au sein même de la plaque ? embolisation a partir d'une plaque friable avec nécrose infra-clinique ? Nous avons donc étudié l'influence pronostique des marqueurs inflammatoires mesurés avant et après l'angioplastie (ACP) et leur relation avec les marqueurs spécifiques de dommage myocardique (troponines). 200 patients (39 à 85 ans) traités par ACP avec ou sans stent entre 01/97 et 05/99 furent étudiés et suivis afin de dépister la survenue de complications. 20% des patients présentaient avant lACP une CRP us > à 6 mg/l. Après ACP, les taux de CRP us > à 6 mg/l et à 12 mg/l étaient respectivement de 40,8 % et 26,4%. Avant lACP, tous les patients présentaient une valeur de troponine I normale alors qu'après lACP, 10,6 % avaient une troponine I > à 5µg/l. Durant le suivi moyen de 38 mois, nous avons recensé 52 événements cardiovasculaires majeurs : 9 décès, 12 infarctus, 5 pontages aorto-coronaire, 26 resténoses, 13 ACP sur une autre lésion que celle traitée initialement. En analyse multivariée, étaient prédictifs de complication : la troponine I après ACP, la CRP us après ACP, les antécédents d'hypertension artérielle et dACP préalable (p<0.05). Nous avons évalué une association entre entre la CRP us après ACP et l'élévation de troponine. Le test t de Student montrait une différence moyenne entre les taux de CRP us pré- et post-ACP de 3,75 mg/l chez les patients avec troponine < à 5µg/l après ACP et de 6,85 mg/l chez ceux avec troponine >5µg/l (p < 0,02). Dans cette étude, l'inflammation et lembolisation après ACP sont prédictives d'événements cardiovasculaires à moyen terme le. L'association entre la CRP us et la troponine après ACP suggère un lien entre ces 2 marqueurs, les patients présentant une inflammation accrue courant un risque supérieur dembolisations péri-procédurales, ce qui pourrait expliquer leur pronostic moins favorable (2). Impact pronostique à long terme de l'activation inflammatoire dans les syndromes coronariens stables Limportance pronostique de la CRP us dans l'angor stable n'est pas établie; la plupart des études préalables évaluaient le court terme or les événements plus tardifs reflètent plus la progression de l'athérosclérose qu'une complication de l'angioplastie à proprement parler. Nous avons donc analysé l'impact pronostique à long terme de la CRP us avant et après ACP et l'influence de l'amplitude de lélévation de ce marqueur sur le devenir à long terme des patients dilatés pour un angor stable. Entre 08/98 et 05/99, 89 patients traités pour un angor stable furent inclus prospectivement et suivis pendant 6 ans. La CRP us moyenne était de 3,35 mg/l avant ACP et de 8,69 mg/l après. La plupart des patients présentait une élévation de ce paramètre ( CRP moyen = 5,34 mg/l ; ≥ à 3 mg/l chez 43 patients). Nous n'avons pas retrouvé de corrélation entre une élévation de CRP > à 3 mg/l et une élévation de troponine T >0,01µg/l. Durant le suivi, 38 patients ont présenté une complication cardiovasculaire (3 décès, 6 infarctus, 6 pontages, 12 ACP sur une autre lésion que celle traitée initialement, 11 resténoses). On notait un taux supérieur d'événements chez les patients présentant une  CRP > à 3 mg/l à la fois à un an de suivi (18 vs 2,2 %; p < 0,001) et à 6,6 ans (39,3 vs 3,4 %; p < 0,001).En analyse multivariée, les paramètres prédictifs indépendants étaient un antécédent d'infarctus du myocarde préalable, une  troponine T > à 0,01µg/l et une  CRP > à 3 mg/l (p = 0, 004, p = 0,013 et p = 0,004 respectivement).L'élévation de CRP us > 3 mg/l après ACP présentait une valeur prédictive d'événements cardiovasculaires supérieure à celle de la CRP us, considérée isolément avant ou après ACP. Donc, bien que le niveau inflammatoire basal soit important, lindice prédictif de complication le plus puissant est l'augmentation de ce marqueur induit par langioplastie. Une élévation importante de CRP ultrasensible après ACP chez certains patients pourrait refléter l'hyperréactivité de leur système inflammatoire aux agressions vasculaires. Une telle hyperréactivité pourrait être un marqueur de progression de l'athérosclérose et/ou d'instabilité clinique future (3). Activation neutrophilique dans les syndromes coronariens instables Nous avons évalué l'existence dune activation des polynucléaires secondaires à une angioplastie avec pose simultanée dune endoprothèse (stenting direct) au niveau d'une lésion responsable d'un syndrome coronarien instable. Nous avons aussi mesuré, la libération de cytokines associée. L'activation des polynucléaires a été évaluée par la mesure des taux de myéloperoxydase (MPO), de lactoferrine (LCF) et d'élastase.Vingt patients en angor instable furent étudiés (19 hommes; âge moyen : 53,9 ± 12,1 ans). Ils furent séparés en 2 groupes : groupe A : 15 patients traités par stenting direct de la lésion responsable ; groupe B : 5 patients n'ayant pas subi de revascularisation. Des prélèvements biologiques étaient réalisés chez les patients après l'insertion de l'introducteur fémoral (T0), 30après lACP ou après la procédure diagnostique (T1), puis 30 minutes, 3, 6, 12 et 24 heures après (T2 à T6). Les deux groupes étaient comparables du point de vue clinique et angiographique. Dans le groupe contrôle, aucune variation ne fut observée pour les dosages de MPO et de LCF. Dans le groupe A, une augmentation plasmatique du niveau de MPO fut observée immédiatement après l'angioplastie (p = 0,0009 à T1 vs T0; p < 0,0001 à T2 vs T0; p = 0,008 pour T3 vs T0). Pour la LCF, l'élévation était similaire (p = 0,004 pour T1 vs T0 et pour T2 vs T0). Des différences significatives furent observées à T1, T2 et T3 entre les groupes A et B pour la MPO (p = 0,015; p = 0,005; p = 0,042 respectivement) et pour la LCF (p = 0,0001; p = 0,0005; p = 0,003 respectivement). Le test ANOVA démontrait une valeur de p < à 0,0001 pour la MPO et la LCF dans le groupe A. Pour l'élastase et le TNF-, nous n'avons pas observé de différence significative au sein des groupes et entre les groupes. Nous avons observé une élévation plasmatique de l'IL-6 dans les 2 groupes (test ANOVA : p= 0,0065 pour le groupe B et p< 0,0001 pour le groupe A). Pour la première fois, nous rapportons une élévation rapide et intense d'enzymes neutrophiliques spécifiques (MPO et LCF) après pose dun stent coronarien (4). Cette libération pourrait en partie être responsable de la libération secondaire de cytokines (IL-6, IL-12, IL-8, CRP us). Il reste à déterminer si ces phénomènes peuvent influencer le pronostic clinique ou représenter une cible thérapeutique. Activation neutrophilique dans les syndromes coronariens stables; comparaison avec les tableaux cliniques instables L'activation des polynucléaires neutrophiles est donc impliquée dans la physiopathologie des syndromes coronariens instables et est aussi observée après ACP. Les leucocytes activés relâchent de la MPO, un agent oxydant puissant dont l'activité entraîne la production de dérivés d'oxygène réactif. Cette enzyme est augmentée chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu, plus particulièrement chez ceux qui vont présenter une évolution clinique défavorable. Actuellement, on ignore si la MPO intervient dans la rupture de plaque ou contribue directement aux lésions tissulaires. Elle favorise l'athérogenèse via la production de molécules pro-athérogènes (dérivés oxydés de l'oxyde nitrique par exemple) et en utilisant comme substrat l'oxyde nitrique qui lui est athéroprotecteur. Nous avons comparé l'expression des cytokines inflammatoires et l'activation leucocytaire induites par un direct stenting chez des patients en angor stable par rapport aux instables. Quinze patients (groupe A) en angor instable furent comparés à 11 patients (groupe B) en angor stable. Tous présentaient une seule lésion sévère cible, traitable par langioplastie et pose simultanée dun stent. Les échantillons sanguins furent prélevés comme décrit dans létude précédente. A l'exception d'un âge moyen supérieur dans le groupe B, tous les paramètres cliniques et biologiques étaient similaires dans les deux groupes. Dans le groupe A, une augmentation du niveau plasmatique de MPO fut observée immédiatement après la pose du stent avec une élévation parallèle de la LCF. Dans le groupe B, nous avons également observé une élévation de MPO et de LCF après l'intervention qui était néanmoins inférieure que dans le groupe A (ANOVA test : p < 0,001 à la fois pour la MPO et la LCF dans les deux groupes). Pour l'élastase, aucune différence significative ne fut observée entre les groupes. Les niveaux plasmatiques d'IL-8 et dIL-12 ne furent pas significativement affectés dans chacun des groupes mais leurs valeurs moyennes étaient supérieures chez les patients stables, bien que restant dans les limites de la normale (< 30pg/ml chez les patients normaux; n = 34). Nous avons également observé une élévation significative de lIL-6, 12 heures après l'intervention dans les 2 groupes. Le pic sérique de ces cytokines survenait néanmoins plus tard par rapport à la libération aiguë de MPO et de LCF. Cette observation souligne l'importante activation des neutrophiles après pose de stent, démontrant que la rupture mécanique d'une plaque d'athérosclérose par un stent, est rapidement suivie d'une libération denzymes spécifiques. Lactivation des polynucléaires neutrophiles est plus intense dans les syndromes coronariens aigus que dans les situations cliniques stables. Donc, parallèlement aux modifications des taux de MPO trans-cardiaque observées dans l'angor instable (reflétant l'inflammation généralisée de l'arbre coronaire), nous rapportons pour la première fois que le stenting coronarien a un effet direct sur lélévation de la MPO.(5) Conclusions : Nos travaux montre que : 1) Langioplastie coronaire est associée à une élévation des paramètres inflammatoires systémiques, limportance de ces manifestations inflammatoires possédant une signification pronostique. 2) Le niveau basal et lincrément secondaire des paramètres inflammatoires sont hautement prédictifs des évènements cardio-vasculaires futurs suggérant que la réactivité individuelle est déterminante. 3) Les neutrophiles par leurs enzymes spécifiques interviennent précocement dans la cascade inflammatoire induite. 4) Lintensité de la réponse est différente en fonction de la présentation clinique (Hyper-réactivité diffuse? Composition de la plaque?). Une meilleure compréhension de la pathogénie de linsuffisance coronarienne devrait permettre une meilleure stratification du risque impliquant une prise en charge thérapeutique maximalisée et le développement de stratégies thérapeutiques alternatives plus efficaces tant en prévention primaire que secondaire. Références : 1. Gach O, Piérard L, Legrand V. Inflammation and atherosclerosis. State of the Art in 2004-2005. Rev Med Liège 2005; 60: 235-241. 2. Gach O, Louis O, Martinez C, Legrand V. Impact of markers of myocardial damage and inflammation after PCI on late outcome. Heart 2002; 87. 3. Gach O, Legrand V, Biessaux Y, Chapelle JP, Vanbelle S, Pierard L. Long term prognostic significance of High-Sensitivity C-Reactive Protein before and after coronary angioplasty in patients with stable angina pectoris. Am J Cardiol, 2007, 99:31-35. 4. Gach O, Biemar C, Nys M , Deby-Dupont G, Chapelle JP, Deby C, Lamy M, Pierard LA, Legrand V. Early release of neutrophil markers of activation after direct stenting in patients with unstable angina. Coron Artery Dis 2005; 16: 59-65. 5. Gach O, Nys M, Deby-Dupont G, Chapelle JP, Lamy M, Piérard LA, Legrand V. Acute neutrophil activation in direct stenting: comparison of stable and unstable angina patients. Int J Cardiol. 2006; 112(1): 59-65.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

En dépit des grandes avancées dans le domaine de la recherche médicale, les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent toujours l’une des causes principales de mortalité dans le monde, et sont globalement responsables d’un tiers des décès dus à des maladies. En raison de la diversité et de la complexité de ces MCV, les recherches dans des domaines variés tels que la biomécanique, médecine, biologie, anatomopathologie, pharmacologie et imagerie se sont accrues. Ces recherches multidisciplinaires se développent dans l’espoir de mieux comprendre ces pathologies afin de mieux les traiter, ainsi que de réduire les coûts hospitaliers liés aux traitements des patients. Mes travaux de thèse rentrent dans ce cadre-là et s’inscrivent dans le champ de la Biomécanique Cardiovasculaire lié aux maladies coronariennes. Ils visent à développer de nouveaux outils d’aide au diagnostic médical pour la cardiologie interventionnelle.Mon rapport doctoral comporte deux parties :Dans la 1ère partie, je m’intéresse à l’imagerie de la plaque coronarienne obtenue à partir de l’exploration endovasculaire par ultrason (IVUS) pratiquée en clinique et plus particulièrement en utilisant le signal radio-fréquence (RF) IVUS. Le risque de rupture d’une plaque d’athérome coronarienne vulnérable (PV) est lié à la composition composite de sa lésion athéromateuse. Les proximités de tissus biologiques très différents engendrent des gradients d’élasticité importants responsables de concentrations de contraintes de fortes amplitudes, pouvant potentiellement rompre la PV. La mécanique des milieux continus va nous aider à identifier les propriétés mécaniques de tous les constituants de la PV à partir des séquences IVUS obtenues sur patients. Plusieurs études développées au sein de notre laboratoire TIMC (telles que la Palpographie isotrope, la Modulographie isotrope) permettent une quantification préliminaire des propriétés mécaniques de tous les constituants de la lésion. Au sein de cette 1ère partie, je décris dans un premier temps ces techniques existantes, puis dans un 2ème temps je détaille et explique mes travaux de recherche développés lors de ma thèse dans ce domaine d’imagerie. J’ai essayé de répondre aux deux questions essentielles suivantes : 1) Peut-on travailler directement avec le signal IVUS b-mode disponible en routine clinique pour visualiser l’élasticité de la lésion athéromateuse? , et 2) Est-il possible d’améliorer la technique existante de palpographie isotrope afin de tenir compte des propriétés anisotropes de la lésion et de la paroi vasculaire? . Afin d’y répondre, j’ai mené des études à la fois théoriques et expérimentales pour tester les performances des nouveaux outils d’imagerie IVUS proposés.Dans la 2ème partie de ma thèse, je me suis intéressée à l’angioplastie par ballonnet et plus précisément aux propriétés viscoélasto-plastiques du ballon. En effet, il est essentiel pour le cardiologue de prendre en compte l’évolution des propriétés mécaniques du ballon lors de son utilisation répétée, et cela afin de permettre un acte chirurgical plus précis lors du gonflement du ballonnet au sein des artères coronariennes pathologiques. Cette dernière étude peut servir de base au développement d’un modèle biomécanique plus complet permettant de prédire l’évolution de la courbe pression-diamètre du ballon lors de son utilisation et plus particulièrement lors de ses gonflements consécutifs en utilisation clinique. / Cardiac catheterization has evolved from being initially received with great skepticism to becoming a standard for the diagnosis and treatment of cardiovascular disease. A myriad of derived techniques like balloon angioplasty, intravascular imaging, as well as valve and stent implantation are now routine procedures for interventional cardiologists. Despite these and other great advances in cardiovascular medicine, cardiovascular disease (CVD) still represents the main cause of mortality, accounting for as much as one out of three deaths worldwide. Due to the complexity of CVD, it has become the field of study of researchers among various disciplines in hopes to reduce the burden of the disease. One of such disciplines is mechanics, that applies its principles and approaches to create innovative tools to diagnose, prevent and treat CVD.The present thesis belongs to the field of cardiovascular biomechanics and aims to develop tools that can be of assistance to physicians in the diagnosis and treatment of coronary artery disease. This dissertation is divided into two parts:Part I: Imaging the atherosclerotic plaque in clinics, is related to the identification and assessment of coronary atherosclerotic plaque with the presentation of a novel palpography algorithm based on continuum mechanics theory.First, it was investigated whether gray-scale IVUS images are enough for obtaining an accurate elasticity map to assess plaque composition and evolution. Indeed, it was concluded that radiofrequency (RF) data provides more detailed data than b-mode IVUS images. Then a novel anisotropic elasticity-palpography algorithm is described. It computes an apparent elasticity of the plaque from radiofrequency signals obtained through IVUS images. The derivation of an anisotropic index (AI) that can be related to the mechanical properties of the arterial wall, along with a first validation using simulated IVUS images based on real patient geometries of atherosclerotic and healthy plaques is presented. Using this new palpography algorithm, a study was that aimed to validate this technique in vitro was performed. Polyvinyl-alcohol (PVA) cryogel vascular phantoms were fabricated, two of them with increased anisotropy. The phantoms were imaged with IVUS and their mechanical properties were obtained using different characterization techniques. Then, the anisotropy indices modeld with the experimental results and the ones computed with the algorithm were compared.Part II: Balloon angioplasty is focused on the treatment of coronary plaque and analyzes the mechanical properties of the balloons used for coronary angioplasty.First, the visco-elasto-plastic mechanical characterization of a specific balloon catheter model, the Maverick2 from Boston Scientific, is presented. Geometrical measurements using different microscopy techniques, balloon inflation tests, tensile tests and high-speed images are used to describe the mechanical behavior of the balloon components. The previous results are used in to define a model that can accurately predict the viscoelasto-plastic behavior of the angioplasty balloon film. These results could be used as the basis for a model to predict the inflation behavior of the angioplasty balloon during consecutive inflations in clinics.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les patients coronariens stables ou stabilisés sont à haut risque d’évènements cardiovasculaires. Ils représentent une population hétérogène avec une présentation clinique, un terrain et un pronostic pouvant être extrêmement variables d’un patient à l’autre. Pourtant, d’après les recommandations internationales, tous doivent bénéficier d’une prise en charge relativement comparable basée sur des essais cliniques réalisés dans des sous-populations restreintes de patients stables et instables, pour la plupart anciens, et ne correspondant plus à la prise en charge actuelle des patients. Préciser les déterminants du pronostic de cette population, et notamment les stratégies thérapeutiques, est un enjeu majeur.Les antagonistes du système rénine-angiotensine (IEC/ARA2) font partie de l’arsenal médicamenteux de tout patient coronarien. Pourtant leur intérêt, en association aux antiagrégants plaquettaires et statines, est incertain chez les patients sans dysfonction ventriculaire gauche qui constituent un sous-groupe important parmi les patients stables.Le registre international REACH a évalué l’impact des IEC/ARA2 dans cette population avec 4 ans de suivi. La méthodologie statistique utilisée a été une analyse observationnelle avec ajustement ou avec appariement selon le score de propension. Il n’a pas été mis en évidence de bénéfice des IEC/ARA2 sur le critère de jugement principal composite associant décès cardiovasculaire – IDM – AVC, de même que sur le critère de jugement secondaire associant décès cardiovasculaire – IDM – AVC – Hospitalisation pour évènement athéro-thrombotique ou sur les critères tertiaires comprenant individuellement chacun des critères de jugement secondaire ainsi que sur la mortalité toute cause. Enfin il n’est pas ressorti non plus de bénéfice franc dans les sous-groupes d’analyse. Les résultats ont été concordants lorsque les analyses ont été réalisées pour les IEC seuls ou pour les ARA2 seuls, et ont été confortés par diverses analyses de sensibilité.Ces données méritent confirmation dans une cohorte indépendante. C’est l’un des objectifs du registre CLARIFY, registre de 32703 patients coronariens stables ou stabilisés, dont le suivi à 5 ans est terminé. Dans ce registre contemporain international, le taux global à 5 ans de mortalité toute cause a été de 7,9%, de mortalité non cardiovasculaire de 5% et de mortalité cardiovasculaire de 2,9%. Un évènement cardiovasculaire comprenant infarctus du myocarde (fatal ou non), angor instable, revascularisation coronaire par angioplastie ou pontage est survenu chez 15,9% des patients.Tout comme les IEC/ARA2, l’impact des bétabloquants dans la prise en charge du coronarien stable ou stabilisé, sans dysfonction ventriculaire est également controversé. Cette classe médicamenteuse est en cours d’évaluation dans CLARIFY. L’analyse tient compte du type de bétabloquant, de la dose prescrite, des éventuelles intolérances amenant à modifier leur utilisation, de la présence et de l’ancienneté d’un infarctus du myocarde et la fraction d’éjection ventriculaire gauche.CLARIFY a également pour objectif d’approfondir les déterminants du pronostic de la maladie coronarienne stable, avec une analyse spécifiquement focalisée sur la présence de symptômes angineux, d’ischémie myocardique et sur leur combinaison, en fonction de l’utilisation des méthodes de revascularisation myocardiques, pour mieux comprendre les mécanismes responsables des évènements cardiovasculaires et évoluer vers une prise en charge plus personnalisée. / Stable or stabilized coronary artery disease patients are at high risk for cardiovascular events. They represent a heterogeneous population. The clinical presentation, the context and the prognosis can be extremely variable from one patient to another. However, according to the international guidelines, those patients should be given a relatively comparable treatment based on clinical trials realized in restricted subpopulations of stable and unstable patients. Most of these trials are old, and no longer correspond to the current management. Specifying the determinants of the prognosis of this population, and in particular the therapeutic strategies, is a major challenge.The antagonist receptors of renin-angiotensin system (ACEI/ARB) are a part of the treatment of any coronary artery disease patient. Yet their interest in the prognosis of this population without left ventricular dysfunction in association with antiplatelet agents and statins is uncertain.The contemporary REACH registry has assessed the impact of ACEI/ARB in this population with a 4-year of follow-up. The statistical methodology used was based on the propensity score. After adjustment or matching with the propensity score, there was no benefit of ACEI/ARB on the primary endpoint of cardiovascular death - MI - stroke. No benefit was found on the secondary endpoint of cardiovascular death - MI - stroke - hospitalization for atherothrombotic events. No benefit was found on the tertiary criteria including individually each of the secondary endpoints and on any cause mortality. Finally,there was no clear benefit in the analyzes subgroups. These results were consistent when the analyzes were performed for ACEI alone or for ARB alone. They were also supported by sensitivity analyzes.These data should be confirmed or reversed in an independent cohort. This will be one of the many objectives of the CLARIFY registry, that enrolled 32,703 stable or stabilized coronary artery disease patients. The 5-year follow-up is complete. In this international contemporary registry, the overall 5-year rate of total mortality was 7.9%, non-cardiovascular mortality was 5% and cardiovascular mortality was 2.9%. A cardiovascular event including myocardial infarction (fatal or not), unstable angina, coronary revascularization by angioplasty or bypass surgery occured in 15.9% of patients.Like ACEI/ARB, the impact of betablockers on the management of stable or stabilized coronary artery disease without left ventricular dysfunction is also controversial. This drug class is being evaluated in CLARIFY. The analyzis takes into account the type of beta-blocker, the prescribed dose, any intolerance leading to changes in their use, the history of a myocardial infarction, and the left ventricular ejection fraction.CLARIFY will help to more define the determinants of the prognosis of stable coronary artery disease, with a more particular focus on symptomatic or not, ischemic or not, and revascularized or not, in order to better understand the mechanisms responsible for cardiovascular events, and evolve towards a more personalized and cost-effective care.

Le présent projet doctoral a pour objectif d'évaluer l'effet des troubles de l'humeur et anxieux sur la sensibilité de certaines méthodes d'investigation cardiovasculaire, ainsi que sur la morbidité cardiaque et la mortalité générale. Plus spécifiquement, la présente thèse sert à évaluer l'impact des troubles anxieux sur les résultats d'examens diagnostiques de l'ischémie myocardique, obtenus à l'aide de deux méthodes d'investigation différentes. Elle permet également d'évaluer si la présence d'anxiété influence la performance des patients lors de leur test à l'effort, ainsi que la réactivité cardiovasculaire de ces patients en réponse à l'activité physique. Dans un deuxième temps, cette thèse a pour but l'examen des relations prospectives des troubles de l'humeur et des troubles anxieux avec l'occurrence des événements cardiovasculaires majeurs et avec la mortalité générale. De façon à mettre en contexte et à rendre compte du travail effectué et des résultats obtenus, la thèse est divisée en cinq chapitres. Le premier chapitre sert à situer le lecteur par rapport à la problématique relative aux maladies cardiovasculaires et à faire état des résultats antérieurement rapportés, pertinents aux objectifs de recherche. Les limites attribuables à ces études antérieures, les objectifs, ainsi que les hypothèses de la thèse y sont également exposés. Le deuxième chapitre relate quant à lui les méthodologies exhaustives utilisées aux fins des deux études dont il est par la suite question aux chapitres trois et quatre. Finalement, une discussion générale concernant les principaux résultats de la thèse, les implications cliniques associées, les forces et faiblesses des deux études effectuées, l'état des connaissances quant au traitement des troubles de l'humeur et anxieux chez les patients cardiaques et des pistes de recherches futures constituent le cinquième et dernier chapitre. De façon globale, les résultats exposés dans le premier article indiquent que la présence des troubles anxieux, lors de l'ajustement du modèle statistique en fonction des troubles de l'humeur, n'influencerait pas le dépistage de l'ischémie myocardique à l'aide de l'ECG. Aussi, les patients anxieux performeraient de façon équivalente aux patients sans trouble d'anxiété lors du test à l'effort. Les troubles anxieux seraient toutefois associés à une réactivité cardiovasculaire amoindrie et ce, même lors de l'ajustement du modèle en fonction de la présence des troubles de l'humeur. Considérés de façon globale, les résultats antérieurement présentés par notre équipe, ainsi que ceux présentés de la cadre du premier article permettent de penser que les pratiques de référence des patients à des fins d'investigation cardiovasculaire devraient être adaptées en fonction de la présence des troubles de l'humeur chez les patients concernés, alors que la présence des troubles anxieux importerait peu. Ils suggèrent également que les troubles anxieux seraient associés à un dérèglement au niveau du système nerveux autonome. Les intervenants médicaux devraient donc considérer à la fois le traitement des atteintes psychiatriques et autonomes lors du choix des méthodes d'intervention curatives et/ou préventives au niveau cardiovasculaire. Quant aux résultats rapportés dans le cadre du deuxième article, ils suggèrent de façon générale que les patients présentant un trouble de l'humeur seraient significativement plus à risques de mortalité au cours des neuf années suivant leur évaluation psychiatrique, que les patients non dépressifs au niveau de base. De plus, les troubles de l'humeur seraient particulièrement nocifs pour les patients sans MCV au niveau de base, puisqu'ils augmenteraient leurs risques de mortalité générale de plus de quatre fois et ce, indépendamment de la présence des troubles anxieux et d'autres importants facteurs de risques non traditionnels des maladies chroniques telles que le cancer et les MCV. De leur côté, les troubles anxieux considérés en ajustant le modèle d'analyse en fonction des troubles de l'humeur ne constitueraient pas un facteur de risque significatif quant à l'incidence de la mortalité et ce, peu importe le statut cardiaque des patients. Ceci suggère que le dépistage et la prise en charge des troubles de l'humeur, plutôt que des troubles anxieux, doivent impérativement être améliorés et faire partie intégrante des pratiques médicales en contexte de soins primaires et tertiaires. Ainsi, à la fois les professionnels médicaux et les professionnels de la santé mentale se doivent de travailler de façon conjointe afin d'être en mesure d'identifier les patients présentant un risque médical élevé et surtout, afin d'être en mesure de fournir à ces patients les services préventifs et curatifs appropriés. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Troubles de l'humeur, Troubles anxieux, Dépistage, Ischémie myocardique, ECG, SPECT, Morbidité cardiovasculaire, Mortalité, Maladie coronarienne artérielle

Les maladies cardio et cérébro-vasculaires représentent la première cause de mortalité et de handicap dans le monde. Du fait des progrès thérapeutiques dans la prise en charge de ces pathologies à la phase aigüe, le nombre de patients porteurs de formes chroniques de ces affections limitant leurs capacités d'effort est en augmentation constante. La problématique de ce travail de thèse s'articule autour de l'utilisation des tests de marche standardisés dans l'évaluation des capacités d'effort des patients porteurs de pathologies coronariennes. Nous avons dans un premier temps rappelé les notions de handicap et de qualité de vie appliqués aux maladies chroniques, et la nécessité d'évaluations fonctionnelles spécifiques pour en apprécier le retentissement et l'évolution. Puis nous avons fait le point sur les modalités actuelles de la réadaptation cardiaque, en développant plus particulièrement la place de l'activité physique. Nous avons entrepris ensuite l'étude des sollicitations physiologiques induites par un test de marche rapide de 200 mètres (TMR200) chez des sujets âgés sains, puis sur une population de patients coronariens. Ce test s'est avéré bien toléré, et correspond à une intensité d'exercice intermédiaire entre le premier seuil ventilatoire et les capacités maximales d'exercice. Il apparaît ainsi particulièrement intéressant pour apprécier les capacités à effectuer des efforts fréquents de la vie quotidienne, plus intenses que ceux correspondant à la marche à vitesse spontanément adoptée au cours du classique tes de marche de 6 minutes (correspondant à un effort essentiellement aérobie). Par la suite nous avons cherché à définir la différence minimale cliniquement pertinente du test de marche (MCID) de 6 minutes (TM6) et du TMR200, afin de mieux interpréter les progrès fonctionnels des patients intégrés dans les programmes de réadaptation cardiaque après un syndrome coronarien aigu. Cette dernière a été estimée à 25 mètres pour le TM6. Enfin, nous avons étudié l'intérêt de ces tests de marche dans l'aide à l'individualisation de la prescription de l'intensité du réentraînement chez les patients coronariens. Ces modalités permettent aux patients d'être plus souvent proches des intensités d'entraînement conventionnellement préconisées, en aboutissant à des résultats comparables, sans la nécessité de pratiquer un test d'effort maximal mobilisant des moyens significatifs en personnel et en matériel. Au total, ce travail apporte des arguments pour l'utilisation en pratique clinique courante de ces tests de marche standardisés. Ils apparaissent complémentaires dans le cadre de l'évaluation objective des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie perçue des patients âgés et coronariens. Ces résultats ouvrent des perspectives pour poursuivre l'étude de leurs propriétés métrologiques et de leurs applications cliniques au cours des affections chroniques incapacitantes.

L’hypercholestérolémie familiale (HF) est un trait autosomique co-dominant associé à des concentrations élevées de cholestérol dans les lipoprotéines de basse densité (LDL-C) entraînant un risque élevé de maladie coronarienne athérosclérotique (MCAS) prématurée et sévère. Depuis vingt ans, des thérapies hypolipémiantes et des guides de pratique permettent une prise en charge clinique précoce et efficace, mais l’HF demeure sous-diagnostiquée et sous-traitée. L’impact de ces mesures sur le fardeau clinique et la sévérité coronarienne de l’HF n’est pas bien documenté. En étudiant des patients atteints d’HF hospitalisés entre 2017-2021 (n=108) pour une MCAS confirmée angiographiquement dans une population fondatrice où l’HF est répandue et en la comparant à un échantillon de 1995-1998 (n=240), un portrait comparatif du fardeau coronarien a été établi sur 25 ans. La prévalence de l’HF parmi le total des hospitalisations coronariennes a chuté de 9,6% à 5,5% et les patients contemporains étaient significativement plus âgés. Conséquemment, le taux d'hospitalisation pour MCAS prématurée a significativement diminué parmi les HF. Les patients contemporains recevaient un meilleur traitement hypolipémiant contrôlant mieux leur profil lipidique, mais leurs des facteurs de risque cardiovasculaire (diabètes, obésité, hypertension) étaient plus fréquents. La sévérité et la complexité anatomiques globales de la coronaropathie restent inchangées, mais certains marqueurs secondaires se sont améliorés. Malgré des avancées dans le diagnostic et le traitement, la prise en charge de l’HF reste sous-optimale, avec un écart entre les thérapies recommandées et la pratique clinique, entraînant un fardeau persistant pour beaucoup de ces patients qui présentent encore une coronaropathie prématurée et sévère. / Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal co-dominant trait associated with lifelong elevated concentrations of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol causing a high risk of premature and severe coronary heart disease (CHD). In twenty years, lipid lowering therapies and practice guidelines allow an earlier and more effective clinical management, but FH is still underdiagnosed and undertreated. Moreover, the impact of these measures on the clinical and coronary anatomical burden of FH is not well documented. By studying FH patients hospitalized between 2017-2021 (n=108) for an angiographically-confirmed CHD event in the Saguenay-Lac-saint-Jean founder population where FH is highly prevalent and comparing it to a sample from 1995-1998 (n=240), a comparative estimate of the management and coronary burden over 25 years was established. FH prevalence among patients hospitalized for CHD patients decreased from 9.6% to 5.5%, FH patients were significantly older in 2021 and the prevalence of premature CHD requiring hospitalization significantly decreased during the same period. Contemporary patients received more potent lipid lowering therapies, their lipid profile was better controlled, but other cardiovascular risk factors (diabetes, obesity, hypertension) were more prevalent in 2021. Global coronary anatomical severity and complexity of CHD was unchanged, though certain secondary markers were improved. Despite significant improvement in diagnosis and treatment, FH management remains sub-optimal, despite guidelines, the evolution of the therapeutic arsenal and improvements in clinical practice, causing a persistent burden on several of FH patients who still present with premature and severe CHD.

Les maladies cardio et cérébro-vasculaires représentent la première cause de mortalité et de handicap dans le monde. Du fait des progrès thérapeutiques dans la prise en charge de ces pathologies à la phase aigüe, le nombre de patients porteurs de formes chroniques de ces affections limitant leurs capacités d’effort est en augmentation constante. La problématique de ce travail de thèse s’articule autour de l’utilisation des tests de marche standardisés dans l’évaluation des capacités d’effort des patients porteurs de pathologies coronariennes. Nous avons dans un premier temps rappelé les notions de handicap et de qualité de vie appliqués aux maladies chroniques, et la nécessité d’évaluations fonctionnelles spécifiques pour en apprécier le retentissement et l’évolution. Puis nous avons fait le point sur les modalités actuelles de la réadaptation cardiaque, en développant plus particulièrement la place de l’activité physique. Nous avons entrepris ensuite l’étude des sollicitations physiologiques induites par un test de marche rapide de 200 mètres (TMR200) chez des sujets âgés sains, puis sur une population de patients coronariens. Ce test s’est avéré bien toléré, et correspond à une intensité d’exercice intermédiaire entre le premier seuil ventilatoire et les capacités maximales d’exercice. Il apparaît ainsi particulièrement intéressant pour apprécier les capacités à effectuer des efforts fréquents de la vie quotidienne, plus intenses que ceux correspondant à la marche à vitesse spontanément adoptée au cours du classique tes de marche de 6 minutes (correspondant à un effort essentiellement aérobie). Par la suite nous avons cherché à définir la différence minimale cliniquement pertinente du test de marche (MCID) de 6 minutes (TM6) et du TMR200, afin de mieux interpréter les progrès fonctionnels des patients intégrés dans les programmes de réadaptation cardiaque après un syndrome coronarien aigu. Cette dernière a été estimée à 25 mètres pour le TM6. Enfin, nous avons étudié l’intérêt de ces tests de marche dans l’aide à l’individualisation de la prescription de l’intensité du réentraînement chez les patients coronariens. Ces modalités permettent aux patients d’être plus souvent proches des intensités d’entraînement conventionnellement préconisées, en aboutissant à des résultats comparables, sans la nécessité de pratiquer un test d’effort maximal mobilisant des moyens significatifs en personnel et en matériel. Au total, ce travail apporte des arguments pour l’utilisation en pratique clinique courante de ces tests de marche standardisés. Ils apparaissent complémentaires dans le cadre de l’évaluation objective des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie perçue des patients âgés et coronariens. Ces résultats ouvrent des perspectives pour poursuivre l’étude de leurs propriétés métrologiques et de leurs applications cliniques au cours des affections chroniques incapacitantes. / Cardiovascular and cerebrovascular diseases remain the first cause of mortality and handicap in the world. With the improvements in the management of the acute phase, the number of patients with limited exercise capacity due to chronic cardiovascular disease is increasing. The aim of this thesis was to conduct a thorough study of the use of standardized walk tests to assess exercise capacity in coronary artery disease patients. We first explain the concepts of handicap and quality of life in chronic diseases, and the need for functional evaluations in order to assess their impact and evolution. We then present the current modalities of cardiac rehabilitation, emphasizing the importance of physical activity. We studied the physiological demands of a 200-meter fast-walk test (200MFWT) in healthy elderly subjects, and in coronary artery disease patients. This test was well tolerated, and corresponds to an effort intensity lying between the ventilatory threshold and maximal exercise capacity. It therefore appears interesting to assess the capacities of an individual to perform activities encountered in daily life that are more intense than walking at a self-selected comfortable speed, as during the 6-minute walk test (6-MWT) (corresponding to a moderate submaximal intensity solicitation, mainly aerobic). We then investigated the minimal clinically important difference of the 6MWT and 200MFWT, in order to better appraise functional improvements in patients undergoing cardiac rehabilitation after an acute coronary syndrome. This difference has been estimated at 25 metres for the 6MWT. Finally, we studied the interest of using these walk tests to individualize training intensity prescription in these patients. These modalities bring patients closer to the recommended intensity, while leading to results comparable to those of more traditional training programs, without the need for repeated expensive tests. In conclusion, this work supports the use of these standardized walk tests in routine clinical setting. They bring complementary information in the assessment of functional capacity and perceived quality of life in elderly patients and those with coronary artery disease. These results are a basis for further investigations regarding their metrological properties and clinical applications in various chronic diseases that reduce exercise capacity.