A Lesão Medular (LM) afeta a funcionalidade do indivíduo e pode reduzir drasticamente a independência. A restauração da mobilidade e do andar, é uma das principais metas das intervenções na população com LM, e nesse contexto o treinamento locomotor (TLSP) é uma intervenção utilizada com objetivo de fornecer estímulos sensoriais específicos ao sistema nervoso danificado para estimular as redes e circuitos preservados da medula. A velocidade é uma aferência sensorial importante durante o TLSP em esteira. Objetivo: investigar o efeito da variação de velocidade sobre as respostas motoras de indivíduos com lesões medulares durante TLSP em esteira. Método: 20 sujeitos sem LM denominado de grupo controle (GC) e 13 com LM completa (GLM) foram submetidos ao protocolo TLSP em esteira nas velocidades 2, 3 e 4 km/h. Foi realizada uma análise de EMG para avaliar atividade muscular de vasto lateral (VL), bíceps femural (BF), tibial anterior (TA) e gastrocnêmio lateral (GL) ao longo do ciclo do passo. Resultados: O GC apresentou maior atividade muscular distal TA e GL quando comparado ao GLM com maior atividade proximal VL e BF durante todas as fases da marcha. A velocidade que apresentou maior atividade muscular foi a intermediária (3km/h), quando comparado as velocidades 2Km/h e 4km/h. O aumento da velocidade resultou em maior influência nos músculos distais. Conclusão: a velocidade pode influenciar nas respostas motoras locomotoras de indivíduos com LM. O aumento da velocidade teve um papel importante no aumento da atividade muscular, contudo a atividade muscular foi maior na velocidade intermediária (3km/h) / Spinal Cord Injury (SCI) affects the individual\'s functionality and can gradually reduce independence. The restoration of mobility and walking, is one of the main goals of the interventions in SCI population. In this context body weight support treadmill training (BWSTT) is an intervention used to provide specific sensory stimuli to the damaged nervous system to stimulate the networks and circuits preserved in the spinal cord. Velocity is an important sensory afferment during the BWSTT. Objective: to investigate the effect of speed variation on motor responses of use with spinal cord injuries BWSTTl. Method: 20 healthy subjects composed the control group (CG) and 13 with complete SCI (SCIG) were submitted to BWSTT at speeds 2, 3 and 4 km/h. An EMG analysis was performed to evaluate the muscle activity of lateral vastus (LV), biceps femorales (BF), tibial anterior (TA) and gastrocnemius lateral (GL) throughout the cycle of the step. Results: The CG had greater distal muscle activity TA and GL when compared to GLM with greater proximal activity, VL and BF, during all gait phases. The velocity that presented greater muscular activity was the intermediate (3km/h), when compared as speeds 2Km/h and 4km/h. Increased speed resulted in greater influence on the distal muscles. Conclusion: the velocity can influence motor responses. Increased speed had an important role in increasing muscle activity, however, muscle activity was greater at intermediate velocity (3km / h)

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-08-08T20:45:16Z No. of bitstreams: 1 daniellezacaronsantos.pdf: 1089910 bytes, checksum: c826630c6083dd96be8ff3a550b429b6 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-08-09T11:43:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 daniellezacaronsantos.pdf: 1089910 bytes, checksum: c826630c6083dd96be8ff3a550b429b6 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-09T11:43:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 daniellezacaronsantos.pdf: 1089910 bytes, checksum: c826630c6083dd96be8ff3a550b429b6 (MD5) Previous issue date: 2017-03-28 / A síndrome de compressão medular metastática (SCMM) é uma urgência oncológica. A independência funcional é uma das maiores preocupações dos indivíduos que enfrentam o processo de morrer. O nível funcional é um dos itens do índice prognóstico de Tokuhashi (IPT) que é uma ferramenta utilizada para nortear o tipo de tratamento para a SCMM de acordo com a sobrevida. O objetivo deste estudo é avaliar a sobrevida, a funcionalidade e os seus fatores associados em pacientes com SCMM de uma unidade de referência oncológica na cidade do Rio de Janeiro, Brasil. O recrutamento dos casos foi através de busca ativa nas enfermarias das unidades hospitalares do serviço de referência em oncologia e/ou pesquisa no banco de dados dos atendimentos realizados pela equipe de fisioterapia, parte do sistema de prontuário e informação médica do serviço. Foi analisada a sobrevida de 163 pacientes e foi efetuada avaliação da capacidade funcional em até 48 horas após o diagnóstico da SCMM para 47 pacientes. A correlação entre ASIA e grau de dependência funcional foi calculada através do teste da correlação de Sperman. A diferença na pontuação da MIF de acordo com ASIA foi avaliada pelo teste de Kruskall-Wallis. As funções de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e o modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para avaliação prognóstica. A concordância entre o tempo de sobrevida observado e o estimado pelo IPT foi avaliada pelo coeficiente de Choen'sKappa. O tempo de sobrevida global foi de 4,54 meses (IC95%: 2,60-6,64). Os fatores prognósticos associados à sobrevida foram o estadiamento do câncer IV (HR:2,20; IC95%: 1,3-3,72) e III (HR:2,50; IC95%: 1,47-4,25), o atendimento de urgência (HR=1,7; IC95%: 1,18-2,26) e o KPS:80-100% (HR: 0,55; IC95%: 0,38-0,80) e 5070% (HR: 0,53; IC95%: 0,36-0,78). O valor preditivo positivo total do IPT foi de 55,8% e a concordância entre os tempos de sobrevida foi de 0,24 (p< 0,01). O grau de dependência funcional foi associado ao KPS, a ASIA, à capacidade de deambular, ao tempo de sobrevida e à cor da pele (p<0,05). Houve diferença na MIF (p= 0,04) e MIFmotor (p=0,01) segundo ASIA. A correlação entre MIF e ASIA foi de 0,35 (p<0,02) e entre esta e MIFmotor foi de 0,40 (p<0,01). O IPT pode auxiliar no manejo terapêutico da SCMM, considerando também o estadiamento o tipo do primeiro atendimento e o KPS apesar de necessária revisão dos seus parâmetros, além de auxiliar no planejamento da reabilitação. A MIF é apropriada para avaliar a funcionalidade na SCMM A reabilitação paliativa é indicada para esses pacientes e as estratégias devem estar aliadas ao prognóstico de sobrevida. / Metastatic spinal cord compression syndrome (MSCC) is an oncology emergency. Functional independence is a major concern for individuals facing the process of dying. The functional level is an item of Tokuhashi Prognostic Index (TPI), which is a tool used to guide the type of treatment for MSCC in accordance with survival. The aim of this study is to evaluate the survival, function and its associated factors patients with MSCC of an oncology reference unit in the city of Rio de Janeiro, Brazil. The recruitment of cases on the search for diseases of hospital units of reference service in oncology and / or research without database of the consultations performed by physiotherapy team, part of the system of medical records and information of the service. The survival of 163 patients was analyzed and functional capacity evaluation was performed within 48 hours after the diagnosis of SCMM for 47 patients. The correlation between ASIA and functional dependence degree was calculated using the Sperman correlation test. The difference in FIM scores according to ASIA was assessed by the Kruskall-Wallis test. Survival functions were estimated using the Kaplan-Meier method and the Cox proportional hazards model was used for prognostic evaluation. The agreement between the observed survival time and the estimated TPI was evaluated by the Choen'sKappa coefficient. The overall survival time was 4.54 months (95% CI: 2.60-6.64). The prognostic factors associated with survival were cancer staging IV (HR: 2.20, 95% CI: 1.3-3.72) and III (HR: 2.50, 95% CI: 1.47-4.25) (HR = 1.7, 95% CI: 1.18-2.26) and KPS: 80-100% (HR: 0.55; 95% CI: 0.38-0.80) and 50-70% (HR: 0.53, 95% CI: 0.36-0.78). The total positive predictive value of the TPI was 55.8% and the agreement between the survival times was 0.24 (p <0.01). The degree of functional dependence was associated with KPS, ASIA, gait ability, survival time and skin color (p <0.05). There was difference in FIM (p = 0.04) and FIM motor (p = 0.01) according to ASIA. IPT can help in the therapeutic management of MSCC, also considering staging the type of first care and KPS despite the necessary revision of its parameters, besides assisting in rehabilitation planning. MIF is appropriate for assessing functionality in MSCC Palliative rehabilitation is indicated for these patients and strategies should be combined with the prognosis of survival.

Orientador: Laura Sterian Ward / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T21:47:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Araujo_PriscilaPereiraCosta_D.pdf: 10950387 bytes, checksum: 74db0b3262052fa67754f17b1d32c336 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: INTRODUÇÃO: As doenças da tireóide são bastante frequentes na população. O carcinoma diferenciado da tireóide tem aumentado significantemente nos últimos anos, além de ser o tipo mais comum na região da cabeça e pescoço, acometendo cerca de um a 13 indivíduos para cada mil habitantes com importantes diferenças geográficas de prevalência. Embora haja atualmente um melhor acesso ao sistema de saúde, bem como amplo uso de metodologias cada vez melhores e mais sensíveis na detecção das doenças tireoidianas (responsável por parte do aumento de sua incidência), há sabidamente a influência de fatores ambientais e outras comorbidades consideradas fatores de risco, como radiação ionizante, substâncias químicas, alterações dietéticas específicas (como a deficiência endêmica de iodo) e também inespecíficas (como doenças decorrentes do estilo de vida atual, potencializadas pelo sedentarismo e ingestão inadequada de nutrientes) agregando doenças que influem no estado imunológico, aumentando a suscetibilidade a doenças, dentre elas o câncer. A obesidade e sua crescente incidência, para além desses fatores ambientais, tem se mostrado fator de predisposição importante e independente para vários tipos de neoplasias malignas. No caso do câncer de tireóide, esta associação ainda é controversa. A literatura já demonstrou a relação entre obesidade em câncer de tireóide em subgrupos específicos, mas ainda carece de dados mais concretos e marcadores que possam rastrear estas populações de risco em nível global. O peptídeo grelina é um peptídeo orexígeno produzido nas células gástricas com liberação sérica e ação central e periférica, com funções relacionadas ao mecanismo de obesidade. Por este motivo, apresenta-se como um bom candidato a marcador da relação entre obesidade e câncer. SUJEITOS E MÉTODOS: Este trabalho analisou a associação entre pacientes portadores de sobrepeso ou obesidade e carcinoma diferenciado da tireóide através das técnicas de ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) e imunoistoquimica para a determinação de níveis séricos e expressão de grelina tecidual em um grupo de 112 pacientes portadores de nódulos tireoidianos, dos quais 59 eram benignos e 53 malignos, todos submetidos à tireoidectomias e seguidos por 10 a 216 meses (82,28 ± 43,85 meses). Correlacionou-se a ocorrência de alterações deste peptídeo com a susceptibilidade e a predisposição ao câncer da tireóide para obesos e não obesos e para o subgrupo microcarcinoma (?10 mm). RESULTADOS: Dos 112 pacientes da casuística, 26,7% eram obesos (IMC >29,9 Kg/m2), com média de idade de 29,2 ± 1,7 anos para o sexo masculino e de 32,9 ± 1,2 anos para o feminino; como esperado, houve correlação positiva entre grelina e obesidade (p<0,001), porém a curva ROC não apresentou poder discriminatório para malignidade na amostra estudada (p = 0,4492). Verificou-se baixa sensibilidade (67,9%) e especificidade (39%), porém a expressão imunoistoquímica foi capaz de diferenciar malignidade na amostra estudada (p-0,024). Não houve correlação significativa entre níveis séricos e/ou da expressão de grelina com nenhuma das variáveis clínicas. Apenas a presença de auto-anticorpos apresentou tendência significativa (p=0,09). CONCLUSÃO: Os níveis séricos de grelina dosados na amostra estudada não auxiliaram na discriminação de malignidade, porém sua expressão imunoistoquímica apresentou importante relação entre esta e o diagnóstico de malignidade. As concentrações séricas de grelina diferiram quantitativamente e apresentaram baixa especificidade como marcadoras, tanto para o grupo maligno em geral quanto para o subgrupo dos microcarcinomas. Apesar da ausência de correlação entre os níveis séricos e câncer, quando analisamos os dados de expressão observa-se que há poder discriminatório para malignidade na amostra estudada / Abstract: BACKGROUND: Thyroid diseases are very frequent. Differentiated thyroid cancer has significantly improved in the last twenty years, being the most common cancer on head and neck region, ranging from 1 to 13/1000 inhabitants on average, with importante prevalence features. There is an influence of environmental factors like radiation, chemical components, iodine deficiency, as well as other morbidities and actual changes in lifestyle, in which sedentary lifestyle and diet changes take place causing a synergistic effect, with improvement of risk factors for various diseases including cancer. The recent epidemy of obesity and its rising incidence has been shown to be a very important susceptibility factor to many malignant neoplasms. Regarding thyroid cancer, this association is still controversial, and so far is known that during tumor progression thyroid cells are certainly influenced by the proinflammatory status commonly observed in these patients. Data on literature has demonstrated the relationship between obesity and thyroid cancer in specific subgroups, but there is lack of concrete data about susceptibility markers to globally screen this population at risk. Ghrelin is an orexigen peptide produced by gastric cells with central and peripherical actions, released on blood stream with obesity control functions. Because of these features, it is a good potential marker of the obesity-cancer relationship. ESPÉCIME/METHODS: Association between obese and overweight patients and differentiated thyroid cancer was analyzed using ELISA (enzyme-linked immunossorbent assay) and immunohistochemical techniques, to verify the expression and serum levels of ghrelin protein in 112 patients harboring thyroid nodules (59 benign and 53 malignant), all submitted to thyroidectomies and followed for 10 a 216 months (82,28 ± 43,85 months). Correlations among ghrelin alterations and diagnostic and susceptibility to thyroid cancer were made for obese and non-obese patients and for a micro carcinoma-specific group selected for study (?10mm). The findings of immunohistochemical expression and ghrelin serum levels in selected cases were used for comparisons and the formulation of hypothesis. RESULTS: 26,7% of the 112 patients were obese (BMI >29,9 Kg/m2), with average age 29,2 ± 1,7 years (male patients) and 32,9 ± 1,2 years (female). As postulated, there was a relationship between ghrelin levels and obesity (p<0,001), but ROC curve did not show discriminatory power for malignancy (p=0, 0492). Low sensitivity (67, 9%) and specificity (39%) rates were found, and there was no statistical association among ghrelin (expression and/or serum levels) and clinical variables. The presence of auto antibodies presented an important trend (p=0, 09). The relationship between immunohistochemical expression and cancer was significant (p=0,024). CONCLUSION: Ghrelin serum levels did not help to discriminate malignancy on this serie, but the immunohistochemical expression showed important correlation between malignancy and cancer risk. Serum levels differed quantitatively and presented low sensitivity and specificity, not only for micro carcinoma but also for the whole tumors group. Despite the absence of association between serum levels and cancer, the expression data shows discriminatory power at the study and can be a potential marker for thyroid malignancy / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Clínica Médica

A Lesão Medular incompleta (LMi) é uma condição gerada por processos lesionais que afetam parcialmente a integridade da medula espinhal, ocasionando comprometimento na função sensório-motora devido ao declínio do funcionamento das vias medulares. Tal comprometimento impacta diretamente em aspectos físicos, psicológicos e sociais, com consequente redução da qualidade de vida e da independência funcional. Dessa forma, uma reabilitação efetiva requer a redução dos danos ocasionados ela LMi e, portanto, depende de técnicas capazes de favorecer a neuroplasticidade dos circuitos medulares remanescentes. A Estimulação Magnética Transcraniana repetitiva (EMTr) de alta frequência é uma técnica capaz de induzir aumento na excitabilidade do córtex motor primário, trato córtico-espinhal e medula espinhal, facilitando o desenvolvimento da conectividade responsável pela melhora sensório-motora e funcional. Objetivou-se avaliar os efeitos da EMTr de alta frequência aplicada sobre a área dos membros inferiores em M1 na função sensório-motora e nos níveis de espasticidade em indivíduos com LMi crônica. Esse estudo duplo-cego, placebo controlado avaliou quinze indivíduos com LMi crônica (35.3 ± 7.9 anos, média ± desvio padrão) incluídos sequencialmente em cinco sessões de EMTr placebo e cinco sessões de EMTr ativa à 5Hz, separadas por um período de repouso de uma semana. Avaliações clínicas foram feitas antes e depois de da EMTr placebo e ativa. Foram observadas mudanças estatisticamente significativas nos escores motores do International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury Patients/Padrões Internacionais para Classificação Neurológica de Pacientes com Lesão Medular (ISNCSCI) (T(1, 14) = 5.359, P < 0.001), as quais foram acompanhadas de tamanhos de efeito clinicamente significativos. A sensibilidade superficial avaliada pelo ISNCSCI também apresentou mudanças estatisticamente significativas nos escores após EMTr ativa (T(1, 14) = 2.223, P < 0.043). Não foram observadas mudanças nos níveis de espasticidade. Nenhum participante relatou efeitos adversos graves, com exceção de dor de cabeça transitória após algumas sessões. O presente estudo encontrou mudanças estatísticas e clinicas consistentes na função sensório-motora em indivíduos com LMi crônica após EMTr ativa. Dessa forma, essa técnica pode ser uma forma efetiva de reabilitação em indivíduos com LMi / Incomplete Spinal Cord Injury (iSCI) is a condition generated by lesional processes that partially affect the integrity of the spinal cord, causing impairment in the sensorimotor function due to the decline in the functioning of the spinal cord. Such impairment directly impacts on physical, psychological and social aspects, with consequent reduction of quality of life and functional independence. Thus, effective rehabilitation requires the reduction of the damage caused by iSCI and, therefore, depends on techniques capable of favoring the neuroplasticity of the remaining medullary circuits. High frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a technique capable of inducing increased excitability of the primary motor cortex, corticospinal tract and spinal cord, facilitating the development of connectivity responsible for sensorimotor and functional improvement . The objective of this study was to evaluate the effects of high frequency applied rTMS on the lower limbs area in M1 on sensorimotor function and on spasticity levels in individuals with chronic iSCI. This double-blind, placebo-controlled study evaluated fifteen subjects with chronic iSCI (35.3 ± 7.9 years, mean ± standard deviation) included sequentially in five placebo rTMS sessions and five sessions of active rTMS at 5Hz separated by a washout period of one week. Clinical evaluations were done before and after the placebo and active rTMS. Statistically significant changes in the International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury Patients (ISNCSCI) motor scores (T (1, 14) = 5,359, P <0.001) were observed, which were accompanied by clinically significant effect sizes. The superficial sensitivity assessed by the ISNCSCI also showed statistically significant changes in the scores after active rTMS (T (1,14) = 2,223, P <0.043). No changes in spasticity were observed. No participant reported severe adverse events, except for transient headache after a few sessions. The present study found consistent statistical and clinical changes in sensorimotor function in individuals with chronic iSCI after active rTMS. Thus, this technique can be an effective form of rehabilitation in individuals with iSCI

Submitted by Nadir Basilio (nadirsb@uninove.br) on 2018-07-19T19:06:04Z No. of bitstreams: 1 Fernanda Cordeiro da Silva.pdf: 1381976 bytes, checksum: fbe6ec859374d855f93a0382db62b771 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-19T19:06:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fernanda Cordeiro da Silva.pdf: 1381976 bytes, checksum: fbe6ec859374d855f93a0382db62b771 (MD5) Previous issue date: 2017-11-30 / Background: Spinal injury is a devastating condition with physical, emotional, psychological, social and financial repercussions for affected individuals and their families. This type of injury impedes the performance of functional activities due to the partial or complete interruption of ascending sensory and descending motor pathways. Photobiomodulation is a noninvasive treatment that has been widely used in neurotrauma and neurodegenerative diseases. In the present study, low-level laser therapy was administered in cases of spinal cord injury to investigate the sensory responses and perceptions of patients. The aim of the present study was to investigate the sensory and motor response and perception of the patients with spinal cord injuries submitted to photobiomodulation therapy. Methods/Design: The 25 volunteers were randomly allocated in the control group-placebo more physical therapy or group photobiomodulation more physical therapy. Photobiomodulation was performed three times per week for a total of 12 sessions. A wavelength of 810 nm was used, 5 points being 25 J per point, exactly on the region of the cord where it was injured, radiant power, 120 mW, 208 seconds per point and Radiant Exposure 983 J/cm2. All individuals were evaluated using the ASIA scale, a sensory perception questionnaire and electromyography to assess the motor response before, immediately after and 30 days after photobiomodulation. The control group-placebo was subjected to photobiomodulation simulated, that is, without emission of radiation. The data were analyzed statistically, with α < 0.05 considered indicative of statistical significance. Results: Thirteen types of sensorimotor changes were reported, with a significant difference between groups in relation to "trait contractions." In the intragroup analysis of the photobiomodulation group, statistically significant differences were found between the pre-intervention and immediate post-sensory sensory evaluations, as well as between sensory evaluations after immediate intervention and 30 days after photobiomodulation. No significant differences were found in the control group between any of the evaluation times. In the intra-group analysis of the laser group, median frequency values of the brachial biceps and femoral quadriceps muscles were higher at rest and during isotonic contraction 30 days after photobiomodulation. Conclusion: In the present study, phototherapy was effective in promoting a motor and sensory response in individuals with spinal cord injuries, so the results suggest that photobiomodulation may be a promising approach for the treatment of sensorimotor changes in patients with lesions of the spinal cord. / Introdução: A lesão medular é uma condição devastadora com repercussões físicas, emocionais, psicológicas, sociais e financeiras para os indivíduos afetados e suas famílias. Este tipo de lesão impede o desempenho de atividades funcionais devido à interrupção parcial ou total das vias motoras sensoriais e descendentes e ascendentes. A fotobiomodulação é um tratamento não invasivo amplamente utilizado em neurotrauma e doenças neurodegenerativas. No presente estudo, a fotobiomodulação foi administrada na medula espinhal lesada com objetivo de investigar as respostas sensório-motoras e as percepções dos pacientes após o tratamento. Métodos: Os 25 voluntários foram alocados aleatoriamente no grupo controle-placebo mais fisioterapia ou grupo fotobiomodulação mais fisioterapia. A fotobiomodulação foi realizada três vezes por semana com um total de 12 sessões. Foi utilizado o comprimento de onda de 810 nm, 5 pontos sendo 25 J por ponto, exatamente sobre a região da medula onde foi lesada, potencia radiante 120 mW, 208 segundos por ponto, exposição radiante 983 J/cm². Todos os indivíduos foram avaliados utilizando a escala ASIA, a entrevista de percepção sensorial e eletromiografia para avaliar a resposta motora antes, imediatamente após e 30 dias após a fotobiomodulação. O grupo controle-placebo foi submetido à fotobiomodulação simulada, ou seja, sem emissão da radiação. Os dados foram analisados estatisticamente, com um α <0,05 considerado indicativo de significância estatística. Resultados: Foram relatados 13 tipos de alterações sensório-motoras, com uma diferença significativa entre os grupos em relação aos esboços de contrações. Na análise intragrupo, no grupo fotobiomodulação, foram encontradas diferenças estatisticamente significantes entre as avaliações sensoriais pré-intervenção e pós imediata, bem como, entre avaliações sensoriais após intervenção imediata e 30 dias após a fotobiomodulação. Não foram encontradas diferenças significativas no grupo controle em quaisquer uns dos tempos avaliados. Na análise intragrupo, no grupo fotobiomodulação, os valores de freqüência mediana do bíceps braquial e do quadríceps femoral foram maiores em repouso e durante a contração isotônica 30 dias após a fotobiomodulação. Conclusão: No presente estudo, a fototerapia foi efetiva na promoção de uma resposta motora e sensorial em indivíduos com lesões da medula espinhal, sendo assim, os resultados sugerem que a fotobiomodulação pode ser uma abordagem promissora para o tratamento de alterações sensório-motoras em pacientes com lesões da medula espinhal.

[ES] Los receptores tipo Toll, TLR, son receptores clave en la defensa contra los patógenos capaces de iniciar la respuesta inmunitaria innata para proteger al huésped. Su papel no solo se relega a responder a estímulos foráneos, sino que también pueden detectar daños en los tejidos o células lesionadas induciendo su respuesta a lo que se conoce como "inflamación estéril". Las células del sistema inmunitario no son las únicas que presentan TLR; también se encuentran en células de la glía, neuronas y precursores neurales (NPC). Concretamente, TLR2 y TLR4 en NPC en cerebro contribuyen a la determinación del destino celular y plasticidad neuronal durante el desarrollo. Sin embargo, sus funciones en la fisiología y patología de la médula espinal no están bien definidas, así como en procesos críticos como la neurogénesis, autorrenovación o proliferación. Esta tesis doctoral, distribuida entre tres capítulos, se ha centrado 1) en el estudio del papel de TLR2 y TLR4 en precursores derivados de medula espinal neonatal (Capítulo 1); 2) en evaluar el papel de ambos, TLR2 y TLR4 en el proceso de regeneración espontánea o tras trasplante ectópico de NPC, en un modelo de lesión medular inducida (Capítulo 2); 3) en el estudio del papel de TLR4 en la modulación del fenotipo inflamatorio en respuesta al proteoglicano condroitín sulfato (CSPG) secretado tras la lesión medular con actividad inhibitoria del recrecimiento axonal tras lesión medular (Capítulo 3). / [CA] Els receptors tipus Toll, TLR, són receptors clau en la defensa contra els patògens capaços d'iniciar la resposta immunitària innata per a protegir l'hoste. El seu paper no sols es relega a respondre a estímuls forans, sinó que també poden detectar danys en els teixits o cèl·lules lesionades induint la seua resposta al que es coneix com a "inflamació estèril". Les cèl·lules del sistema immunitari no són les úniques que presenten TLR; també es troben en cèl·lules de la glia, neurones i precursors neurals (NPC). TLR2 i TLR4 en NPC en cervell contribueixen a la determinació del destí cel·lular i plasticitat neuronal. No obstant això, les seues funcions en la fisiopatologia de la medul·la espinal no estan ben definides, així com en processos crítics com la neurogènesi, autorenovació o proliferació. Aquesta tesi doctoral, distribuïda entre tres capítols, s'ha centrat: 1) En l'estudi del paper de TLR2 i TLR4 en precursors derivats de medul·la espinal neonatal (Capítol 1); 2) A avaluar el paper de tots dos, TLR2 i TLR4, en el procés de regeneració espontània o després de trasplantament ectòpic de NPC, en un model de lesió medul·lar induïda (Capítol 2); 3) En l'estudi del paper de TLR4 en la modulació del fenotip inflamatori en resposta al proteoglicà condroití sulfat (CSPG) secretat després de la lesió medul·lar amb activitat inhibitòria del recreixement axonal després de lesió medul·lar (Capítol 3). / [EN] Toll-like receptors, TLRs, are key receptors in the defence against pathogens capable of initiating the innate immune response to protect the host. Their role is not only limited to responding to foreign stimuli, but they can also detect damage to injured tissues or cells, inducing their response to what is known as 'sterile inflammation'. Immune system cells are not the only cells that display TLRs; they are also found in glial cells, neurons and neural precursors cells (NPCs). TLR2 and TLR4 NPCs from brain contribute to cell fate determination and neuronal plasticity. However, their roles in spinal cord pathophysiology and in critical processes such as neurogenesis, self-renewal or proliferation are not well defined. This doctoral thesis, distributed among three chapters, has focused: 1) on the study of the role of TLR2 and TLR4 in neonatal spinal cord-derived precursors (Chapter 1); 2) on evaluating the role of both TLR2 and TLR4 in the process of spontaneous regeneration or after ectopic transplantation of NPC, in a model of induced spinal cord injury (Chapter 2); 3) to study the role of TLR4 in modulating the inflammatory phenotype in response to chondroitin sulphate proteoglycan (CSPG) secreted after spinal cord injury with inhibitory activity on axonal regrowth after spinal cord injury (Chapter 3). / The student has been granted with a PhD fellowship from a predoctoral program at the CIPF and with International Research and Training Exchange Programme at the CIPF. This work has been supported by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (projects RTI2018-095872-B-C21; MAT2015-66666-C3-R; SAF2015-69187R) and Spanish Ministry of Heath, PNSD2018 I003. / Sánchez Petidier, M. (2022). Toll-like receptors in spinal cord derived neural precursor cells: implications on spinal cord injury and cell transplantation [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/180753

[ES] La lesión medular traumática (LM) se refiere a una condición neurológica en la que un insulto mecánico interrumpe la adecuada comunicación de impulsos nerviosos a través del sistema nervioso central (SNC), resultando en la pérdida de función locomotora por debajo del área lesionada. Lamentablemente, en la actualidad aún no existe cura efectiva para restaurar la funcionalidad después de una LM. La búsqueda de un tratamiento eficiente sigue siendo un gran desafío debido a nuestra aún incompleta comprensión de la multitud de procesos biológicos desencadenados por la lesión. La terapia celular destaca como la aproximación más recurrente para el tratamiento de la LM. En las últimas décadas, se han explorado varias estrategias celulares, siendo una de las más prometedoras el trasplante de células progenitoras neurales (CPN). Muchos estudios preclínicos demostrado el potencial del trasplante de CPN para proporcionar una recuperación motora en modelos animales, sin embargo, las mejoras funcionales en ensayos clinicos humanos son limitadas. Por lo tanto, aún se deben realizar esfuerzos para descubrir la cascada precisa de procesos moleculares a lo largo de la fisiopatología de LM, así como el mecanismo subyacente de los CPN. En ese contexto, el Capítulo 1 del presente trabajo tuvo como objetivo proporcionar una caracterización de los cambios en el perfil transcripcional medular a lo largo de las diferentes etapas temporales de una lesión severa contusiva. Además, hemos descrito el impacto transcripcional del trasplante de CPN en ratas lesionadas. Hemos demostrado que mientras la LM conllevó una fuerte desregulación de varios componentes de señalización de AMPc (entre ellos EPAC2), el trasplante de CPN pudo restaurar estas alteraciones transcripcionales. Para explorar el papel de EPAC2 en el mecanismo terapéutico mediado por CPN, realizamos un experimento de inhibición sostenida de EPAC2 mediante la administración de ESI-05. En comparación con los animales solo trasplantados, los animales CPN +ESI-05 mostraron un aumento en el área de cicatriz, una exacerbación de la polarización de la microglía hacia un perfil inflamatorio y una ampliación de la brecha de neuronas preservadas a lo largo de la lesión, sugiriendo que el trnasplante de CPN en el contexto de LM implican un mecanismo dependiente de EPAC2, reduciendo la neuroinflamación y proporcionando un entorno neuro-permisivo. El Capítulo 2 explora el potencial del AMPc para la regeneración de la LM. Hemos diseñado una estrategia innovadora para inducir AMPc en las neuronas corticoespinales a través de la activación optogenética de un adenilato ciclasa foto-inducible (bPAC). La estimulación optogenética en ratas con una hemisección dorsal torácica promovió una recuperación locomotora en comparación con el grupo control. Además, la estimulación de bPAC aumentó el número de neuronas marcadas retrógradamente desde el segmento lumbar tanto en la corteza motora como en la formación rafe-reticular, pero no en el núcleo rojo.La inmunotinción del tracto rafespinal mostró que la estimulación de bPAC aumenta el ratio de axones serotonérgicos caudales a la lesión correlacionando con una mejora funcional. Por último, la depleción del sistema serotoninérgico mediante la administración de 5,7-Dihydroxytryptamina suprimió la abolió la mejora mediada por bPAC, confirmando la implicación de la vía serotoninérgica en la recuperación de los animales estimulados. En resumen, se han proporcionado nuevos conocimientos sobre los cambios transcripcionales que ocurren a lo largo de la progresión de la LM y tras el trasplante de CPN, con énfasis en la señalización de AMPc. La manipulación optogenética de AMPc en las neuronas corticoespinales después de la LM ha demostrado ser efectiva para la recuperación funcional y permitido descubrir una ruta cortical alternativa a través del tracto descendente serotoninérgico / [CA] Lesió medul·lar traumàtica (LM) es una condició neurològica en la qual un traumatisme interromp la comunicació adequada dels impulsos a través del sistema nerviós central (SNC), amb el resultat de la pèrdua de la funció locomotora per baix de la zona lesionada. Lamentablement, en l'actualitat encara no hi ha una cura efectiva per a restaurar completament la funcionalitat de la medul·la espinal després de la lesió. La recerca d'un tractament eficient per a la LM roman un repte complex a causa de la nostra comprensió encara incompleta de la gran quantitat de processos biològics desencadenats per la lesió primària. La teràpia cel·lular destaca com l'aproximació més recurrent per al tractament de la LM. En les dècades passades, s'ha explorat diverses estratègies basades en cèl·lules i una de les més prometedores és el trasplantament de cèl·lules progenitores neurals (CPN). Molts estudis preclínics han demostrat el potencial del trasplantament de CPN per proporcionar una recuperació motora en models animals, no obstant això, les millores funcionals en pacients humans tractats són limitades. Per tant, encara s'han de fer esforços per a descobrir la cascada precisa de processos moleculars al llarg de la fisiopatologia de la LM, així com el mecanisme subjacent dels CPN. El Capítol 1 del present treball va tindre com a objectiu proporcionar una caracterització dels canvis en el perfil transcripcional espinal al la llarga de les diferents etapes temporals de una lesió contusiva. A més, s'ha descrit l'impacte transcripcional del trasplantament d'CPN en animals lesionats. S'ha demostrat que mentre la LM va causar una forta desregulació de diversos components de senyalització de AMPc (sent EPAC2 el gen més regulat a la baixa), el transplantament de CPN van ser capaç de restaurar les alteracions derivades de la LM. Per a explorar el paper d'EPAC2 en el mecanisme terapèutic mediat per CPN, es va realitzar un experiment de inhibició sostinguda d'EPAC2 degut a l'administració d'ESI en animals lesionats. En comparació amb els animals només trasplantats, els animals CPN+ESI-05 van mostrar un augment de l'àrea de cicatriu, una exacerbació de la polarització de les micròglies cap a un perfil inflamatori i una ampliació de la bretxa de neurones preservades a través de la lesió.Aquests resultats suggereixen que el trasplantament de CPN en el context de la LM involucren un mecanisme depenent d'EPAC2, reduint la neuroinflamació i proporcionant un entorn més neuropermissiu. El Capítol 2 va tindre com objectiu explotar el potencial de regeneració de AMPc dissenyant una nova estratègia per a les induccions artificials de AMPc en les neurones corticoespinals mitjançant l'activació optogenètica d'una adenilat ciclasa fotoinduïble (bPAC). L'estimulació diària de AMPc en rates que pateixen una hemisècció dorsal toràcica va promoure una recuperació en comparació amb els control. L'estimulació de bPAC va augmentar el nombre de neurones marcades retrògradament des del segment lumbar, tant a l'escorça motora com a la formació rafe-reticular, però no al nucli roig. A més, la immunotinció del tracte rafespinal va mostrar que l'estimulació de bPAC va augmentar la ràtio d'axons serotoninèrgic cabals a la lesió, cosa que es va correlacionar significativament amb una millora dels paràmetres funcionals. Finalment, la depleció del sistema serotoninèrgic mitjançant l'administració de 5,7-Dihydroxytryptamina va abolir la millora mediada per bPAC, confirmant la implicació de la via serotoninèrgica en la recuperació. En resum, la investigació ha proporcionat coneixements sobre els canvis transcripcionals que tenen lloc a la llarga de la progressió de la LM i després del trasplantament de CPN, amb un èmfasi especial en la senyalització d'AMPc. La manipulació optogenètica d'AMPc a les neurones corticoespinals després de la LM ha demostrat ser efectiva per a la recuperació funcional i ha permès descobrir una ruta cortical alternativa a través del tracte descendent serotoninèrg / [EN] Traumatic spinal cord injury (SCI) refers to a neurological condition in which a mechanic insult disrupts the proper communication of the impulses through the central nervous system (CNS), resulting on the loss of locomotor function below the injured area. Unfortunately, nowadays there is still no effective cure to completely restore the functionality of the spinal cord after the injury. Cell therapy is the most recurring approach for SCI treatment. In the past decades several cell-based strategies have been explored, being one of the most promising the transplantation of neural progenitor cells (NPCs). Many pre-clinical studies evidenced the potential of the NPCs transplantation to provide a substantial motor recovery in animal models, yet functional improvements in clinical trials have been limited. Therefore, efforts still need to be made in disclosing the precise cascade of molecular processes along SCI pathophysiology as well as the NPCs underlying mechanism. In that context, Chapter 1 of the present work aimed to provide a comprehensive characterization of the spinal transcriptional changes along the different temporal stages of rats suffering a severe contusive injury. Additionally, we have described the transcriptional impact of acute and subacute NPCs transplantation in injured animals. Interestingly we have shown that while SCI caused a strong dysregulation of several cAMP-signaling components (being EPAC2 the most downregulated gene), NPCs was able to restore SCI-derived alterations over this pathway with EPAC2 significant upregulation. In order to further explore EPAC2 role in NPCs-mediated therapeutical mechanism we performed a loss-of-function experiment by sustained EPAC2 inhibition via ESI-05 administration along with NPCs transplantation after SCI. Compared with only transplanted animals, NPCs+ESI-05 animals showed increased scar area, exacerbated microglia polarization into an inflammatory profile and widened gaps of preserved neurons across the lesion. Overall, these results suggest that NPC therapeutic mechanisms in the context of SCI involve an EPAC2-dependent mechanism, reducing neuroinflammation and providing a neuro-permissive environment. Chapter 2 aimed to further explore cAMP potential for SCI regeneration. We designed a novel strategy for artificial cAMP inductions in corticospinal neurons via optogenetic activation of a photoinducible adenylyl cyclase (bPAC). Daily optogenetic cAMP stimulation in rats suffering a thoracic dorsal hemisection, which completely disrupt the dorsal aspect of the corticospinal tract (CST), promoted and early and sustained locomotor recovery compared to non-treated control animals. We have shown that bPAC stimulation increased the number of retrograde traced neurons from the lumbar segment both in the motor cortex and the raphe-reticular formation, but not in the red nuclei. Moreover, immunolabelling of the raphespinal tract by 5-HT showed that bPAC stimulation increased the ratio of descending serotoninergic axons caudal to the injury which significantly correlated with improved functional parameters. Our results from corticobulbar projection study, WGA trans-synaptic tracing, and P-CREB analysis suggest that bPAC modulation of cortico-serotonergic pathway might occurs at the brainstem level. Lastly, the serotonergic system depletion by 5,7-Dihydroxytryptamine administration suppressed bPAC-mediated recovery, confirming the implication of the serotonergic tract in the recovery of stimulated animals. In summary, our research has provided new insights into the transcriptional changes that occur along SCI progression and after NPCs transplantation with a special emphasis on cAMP signaling. Optogenetic cAMP manipulation in corticospinal neurons after SCI has proven to be effective for functional recovery and allowed to unveil a cortical rerouting pathway through the serotonergic descending tract. / This research was funded by FEDER/Ministerio de Ciencia e Innovación – Agencia Estatal de Investigación [RTI2018-095872-BC21/ERDF]. Part of the equipment employed in this work was funded by Generalitat Valenciana and cofinanced with ERDF funds (OP ERDF of Comunitat Valenciana 2014– 2020) and the UE; Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) incluido en el Programa Operativo FEDER de la Comunidad Valenciana 2014-2020. B. MartinezRojas was supported by a grant from the Conselleria de Educación, Investigación, Cultura y Deporte de la Generalitat Valenciana and the European Social Fundation ACIF/2019/120. / Martínez Rojas, B. (2024). Transcriptional Insights for Spinal Cord Injury and Neural Precursor Cell Therapy: Toward a Novel Optogenetics-Based Treatment for cAMP Neuronal Induction [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/202972

A lesão medular pode prejudicar a marcha de um indivíduo. Para estes casos, uma técnica de reabilitação que tem se tornado mais popular é a Estimulação Elétrica Neuro Muscular (EENM). Na marcha assistida por EENM tradicional, o controle da estimulação é realizado utilizando-se acionamento manual, um fato que ajuda a torná-la distante da marcha saudável. Este trabalho propõe um sistema que monitora variáveis da marcha - ângulos da articulação do joelho, e forças de reação do solo (retropé e antepé) - e as utiliza como entradas para uma rede neural artificial (RNA), a fim de poder controlar automaticamente a EENM na marcha. Os transdutores utilizados para medir ângulos foram eletrogoniômetros, montados nos membros inferiores do indivíduo utilizando tiras de velcro. Para medição das forças, os transdutores utilizados foram células de carga construídas com strain gages, montadas em sandálias instrumentadas. Os métodos para construção do hardware de aquisição de dados (transdutores e interface) e do software estão descritos, bem como os métodos de calibração dos transdutores. Todos os transdutores apresentaram comportamento linear. Testes iniciais foram realizados, utilizando primeiramente um indivíduo saudável, e depois dois pacientes que normalmente realizam treinamento de marcha com suspensão de peso (assistida por EENM ou não). Os resultados mostraram que o módulo de monitoramento permite gravar os dados coletados, e realizar comparações entre padrões de marcha de diferentes indivíduos, bem como diferentes estágios de reabilitação para um mesmo indivíduo. O treinamento da RNA para o indivíduo saudável apresentou uma taxa de acerto próxima de 90%, e para os pacientes lesados medulares a taxa foi de cerca de 80%. O módulo de controle apresentou resultados promissores nos testes práticos realizados, com respostas rápidas e corretas para o indivíduo saudável. Sugestões para trabalhos futuros foram dadas, para que testes práticos de controle possam ser realizados utilizando pacientes lesados medulares. / Spinal cord injury (SCI) may impair an individual\'s gait. For these cases, a rehabilitation technique that has become more popular is functional electrical stimulation (FES). On traditional FES-assisted gait, the stimulation control is performed with manual triggering, a fact that helps make it distant from healthy gait. This work proposes a system that monitors gait variables - knee joint angles, and ground reaction forces (rearfoot and forefoot) - and uses them as inputs for an Artificial Neural Network (ANN), in order to be able to automatically control gait FES. The transducers used for angle measurement were electrogoniometers, mounted on the individuals lower limbs using Velcro straps. For force measurement, the transducers used were load cells built with strain gages, mounted on instrumented sandals. The methods for building the data acquisition hardware (transducers and interface) and software are described, along with the transducer calibration methods. All transducers presented linear behavior. Initial tests were performed, using first a healthy individual, and then a couple of patients that normally undergo suspended gait raining (FES-assisted or not). The results showed that the monitoring module allows recording the data collected, and making comparison between different individuals\' gait patterns, as well as different rehabilitation stages for the same individual. The ANN training for the healthy individual presented an accuracy rate close to 90%, and for the SCI patients the rate was about 80%. The control module showed promising results on practical tests performed, with quick and accurate responses for the healthy individual. Suggestions for future works were given, so that practical control tests can be performed using SCI patients.

Anemia aplástica adquirida (AAA) é doença rara e seu diagnóstico diferencial inclui a Síndrome mielodisplásica hipocelular (SMD-h). A evolução de AAA para SMD/LMA (Síndrome mielodisplásica/Leucemia mieloide aguda) ocorre em até 15% dos casos. Este estudo propõe-se a comparar parâmetros histológicos e imuno-histoquímicos de pacientes adultos e crianças com AAA que evoluíram e não para SMD/LMA. Seu objetivo é avaliar a ocorrência dos critérios morfológicos/imunofenotípicos nas biópsias de medula óssea do grupo pediátrico (<19 anos) com o grupo de adultos, comparar esses critérios associados à evolução para SMD/LMA nestes dois grupos e verificar se estes critérios superpõem-se àqueles descritos na literatura na SMD-hipocelular do adulto e, mais recentemente, na SMD pediátrica (Citopenia refratária da infância - CRI). Espera-se trazer uma contribuição para a discussão da intersecção entre essas entidades e a AAA, estudando essa \"zona cinzenta\" do ponto de vista dos pacientes com AAA, particularmente aqueles que progrediram para SMD/LMA. Foram analisadas, retrospectivamente, 118 biópsias de medula óssea ao diagnóstico de AAA, idiopática ou não, realizadas no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo entre 1993 e 2012. O diagnóstico de AAA foi estabelecido de acordo com critérios clássicos. A evolução de AAA para SMD ou LMA foi considerada na presença de: disgranulopoese ou dismegacariopoese acentuadas, mais de 15% de sideroblastos em anel, blastos em sangue periférico ou mais de 5% de blastos na medula óssea ao mielograma e/ou à biópsia de medula óssea ou na presença de estudo citogenético (FISH ou cariótipo) da medula óssea, apresentando monossomia ou deleção do braço longo do cromossomo 7. Todas as biópsias foram submetidas à análise morfológica e imuno-histoquímica (MPO, Glicoforina A, Fator VIII, CD34, CD117 e Ki-67) por dois hematopatologistas sem conhecimento prévio da evolução dos pacientes. As variáveis qualitativas nominais foram analisadas pelo teste exato de Fisher para verificar se houve desproporção significativa entre os grupos. As variáveis qualitativas ordinais foram analisadas para a diferença entre os grupos pelo teste de Mann-Whitney. O nível de significância adotado foi 5% (p=0,05). A correlação entre os valores de celularidade geral das amostras e seu índice proliferativo foi avaliada pelo teste não paramétrico Rô de Spearman. Setenta e um pacientes (60,2%) eram do gênero masculino com mediana de idade 24,4 anos (mínimo de 7 meses até 76 anos), 42 do grupo pediátrico e 76 adultos, e tempo de seguimento de 5,1 anos (de 1 mês a 22,1 anos). Doze (10,2%) (seis em cada grupo) pacientes evoluíram para SMD/LMA. Avaliação dos parâmetros morfológicos e imuno-histoquímicos mostrou distribuição irregular do tecido hematopoético em 59 (50%) casos, mediana de celularidade geral de 10% (de 1% a 40%), distúrbio de maturação da série granulocítica (critério 1) em três (2,5%) casos, localização anormal da eritropoiese em 13 (11%) casos, agregados de pelo menos 20 precursores eritroides (critério 2), em 54 (45,7%) casos, presença de formas jovens eritroides (proeritroblastos) (critério 3) em 32 (27,1%) casos, aumento do número de mitoses dos elementos eritroides (critério 4) em 24 (20,3%) casos, displasia de megacariócitos (micromegacariócitos, megacariócitos bi ou multinucleados e elementos hipo ou monolobados) (critério 5) em 15 (12,7%) casos, localização anormal de megacariócitos em quatro (3,3%) casos, megacariócitos CD34-positivos não foram identificados, blastos CD34-positivos em 11 (9,3%) casos, reticulogênese discretamente aumentada (grau 1) em três (2,5%) casos e índice proliferativo (Ki-67) com mediana de 30 (de 0% a 90%). Critérios descritos por Bennett e Orazi sugestivos de SMD-h (critérios 1 e/ou 5) foram detectados em 16 (13,6%) casos. Critérios descritos por Baumann et al. sugestivos de SMD da infância (critérios 2 + 3 com ou sem 4) foram observados em 30 (25,4%) casos. Não houve diferença estatística nos achados morfológicos/imuno-histoquímicos entre a população total, adultos e crianças que evoluíram e que não evoluíram para SMD/LMA, incluindo a presença de critérios Bennett e Orazi para SMD-h do adulto. Houve diferença quanto aos critérios de Baumann et al. para CRI, e o grupo que não evoluiu para SMD/LMA apresentou com mais frequência os critérios do que o que evoluiu (p=0,036), ao contrário do previamente suposto. No entanto, ao testar esta hipótese no grupo adulto separado do pediátrico, a diferença estatística não foi comprovada. Houve uma correlação estatisticamente significante entre os valores da celularidade geral das amostras e seu índice proliferativo (p < 0,001). Pacientes adultos e pediátricos com AAA, incluindo os que evoluíram para SMD/LMA, têm características morfológicas/imuno-histoquímicas semelhantes. Algumas alterações descritas por Baumann et al. para SMD pediátrica são também encontradas em casos pediátricos e de adultos com AAA. Além disso, o índice proliferativo pode ser aumentado em casos de AAA, este dado não tem correlação com a evolução para SMD/LMA. Alterações morfológicas/imuno-histoquímicas em biópsias de medula óssea em AAA não identificaram um grupo com maior risco de progressão para SMD/LMA em nossa casuística / Acquired Aplastic Anemia (AAA) is a rare disease which progresses to MDS / AML in up to 15% of cases. When this happens, hematopathologists are asked whether the diagnosis of hypocellular Myelodisplastic Syndrome (h-MDS) would not have been confused morphologically with aplastic anemia. This study aims to identify morphological/immunophenotypical findings that could predict this adverse prognosis in adults and children ( < 19y) diagnosed as AAA and verify if those criteria match with the ones described in literature in adult h-MDS and, more recently, in pediatric MDS (Refractory cytopenia of childhood - RCC), contributing to the discussion of this \"grey zone\". We retrospectively analyzed 118 patients/bone marrow (BM) biopsies at the moment of AAA diagnosis at Clinical Hospital of São Paulo Medical School from 1993 to 2012. Diagnosis of AAA was carried out according to classical criteria. Evolution to MDS or AML was considered in the presence of at least one of the findings: significant dysgranulopoiesis or dysmegakaryocytopoiesis, more than 15% ring sideroblasts, blasts in peripheral blood or more than 5% blasts in bone marrow smear and/or biopsy, or in the presence of monosomy or deletion of the long arm of chromosome 7 by cytogenetic analysis (FISH or karyotype) of the BM. All biopsies were submitted to morphological and immunophenotypic (MPO, Glycophorin A, Factor VIII, CD34, CD117 and Ki67) evaluation by two hematopathologists without previous knowledge about the evolution of the patients. Nominal qualitative variables were analyzed by using Fisher\'s exact test to check significant disproportion between the groups. The ordinal qualitative variables were analyzed for differences between groups by Mann-Whitney test. The significance level was 5% (p = 0.05). The correlation between the overall cellularity values of the samples and their proliferative index was evaluated by nonparametric Spearman Rô test. Seventy-one (60,2%) were male, median age 24.4 years (7 months to 76 years old), 42 belongs to the pediatric group and 76 to the adults group. Median follow-up was 5.1y (range, 1 month to 22.1 years). Twelve patients (12%) (6 in each group) progressed to MDS/AML. Evaluation of morphological/immunohistochemical parameters showed irregular distribution of hematopoietic tissue in 59 (50%) cases, median BM overall cellularity of 10% (range, 1 to 40%), marrow dysgranulopoiesis (criteria 1) in 3 (2,5%) cases, abnormal localization of erythropoiesis in 13 (11%) cases, clusters of at least 20 erythroid precursors (criteria 2) in 54 (45.7%) cases, increased number of proerythroblasts (criteria 3) in 32 (27,1%) cases, increased number of mitoses of the erythroid elements (criteria 4) in 24 (20,3%) cases, marrow dysplasia of megakaryocytes (micromegakaryocytes , two or more separeted nuclei, small round nuclei) (criteria 5) in 15 (12,7%) cases, abnormal localization of megakaryocytes in 4 (3,3%) cases, CD34-positive megakaryocytes were not identified, CD34-positive blast cells (criteria 6) in 11 (9,3%) cases, increment in reticulin fibers in 3 (2,5%) cases, and median proliferative index (Ki-67) 30 (range, 0 to 90%). Criteria described by Bennett and Orazi suggestive of h-SMD (criteria 1 and/or 5) were detected in 16 (13,6%) cases. Criteria described by Baumann et al suggestive of childhood MDS (criteria 2 + 3 with or without 4) were observed in 30 (25.4%) cases. There was no statistical difference in morphological/immunohistochemical findings among total population, adults and children who developed and did not develop MDS/AML, including the presence of Bennett and Orazi criteria for h-MDS. Regarding Baumann et al criteria were more frequently identified in the group that did not progress to MDS/AML than the one that did (p=0,036), the opposite of what was expected. But when the criteria were tested in pediatric and adults\' groups separately, the statistical significance was no longer observed. There was a statistical significant correlation between the overall cellularity values of the samples and their proliferative index (p=0,001). Adult and pediatric patients with AAA, including those that progress to MDS/AML, have similar morphological/immunohistochemical characteristics. Some changes described by Baumann et al for pediatric MDS are also found in pediatric and adults\' cases with AAA. In addition, the proliferative index may be increased in cases of AAA and this finding has no correlation with progression to MDS/AML. Morphological/immunohistochemical changes in bone marrow biopsies in AAA have failed to identify a group at higher risk for progression to MDS/AML in our series

Made available in DSpace on 2016-04-29T13:32:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Maria Helena Delanesi Guedes.pdf: 1487038 bytes, checksum: 41cd8b880f23299dc8c5cde209b65a7e (MD5) Previous issue date: 2010-05-28 / This study aims to investigate the sense of the work for disabled people by cord injury. Usually, the injury occurs abruptly, interrupting the evolution and on going life projects and, although imposes physical limitations, does not affect directly the cognitive functions, what could facilitate the resume of professional life. The quest is based in Social-Historical Psychology that allows to develop aspects about: deficiency, rehabilitation, cord injury, work, social inclusion/exclusion, training integration/inclusion, function and meaning of work for people with disabilities. The dialogue between a person and the society interferes in the production of the sense of work, as well as in the construction of its subjectivity, expressing itself in the relation with the environment and, therefore, in the process of professional insertion/inclusion. The rehabilitation process aims to empower the person, physically and psychically to (re)assume his/her place in the society, developing his/her social roles, highlighting the importance of the sense of work for the person who faces disability. The quest follows a qualitative approach with semi-structured interviews with three (3) patients from the Instituto de Medicina Física e Reabilitação do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo IMREA HCFMUSP. The apprehension of the constitution of the senses is done through the speech analysis, through the Meaning Cores ( Núcleos de Significação ) developed by Aguiar e Ozella (2006), aiming the comprehension of the phenomena in the interface with the professional insertion. Similarities and differences resulting from the experienced dialogue are highlighted, creating a unique and singular human being, however, with common aspects in his/her essence. The work is seen as a way to achieve the independence and autonomy with the major objective of selfassertiveness. The sense of the work is not isolated, but is part of the social reality that is presented without, nevertheless, loose its singularity / Este estudo tem por objetivo investigar o sentido do trabalho para pessoas com deficiência por lesão medular. Geralmente, a lesão ocorre de forma abrupta interrompendo a evolução e projetos de vida em curso e, embora imponha limitações físicas, não afeta diretamente as funções cognitivas, o que poderia facilitar a retomada da vida profissional. A pesquisa está apoiada na Psicologia Sócio- Histórica que possibilita desenvolver aspectos sobre: deficiência, reabilitação, lesão medular, trabalho, inclusão/exclusão social, inserção/inclusão profissional, função e sentido do trabalho para pessoas com deficiência. O diálogo entre indivíduo e sociedade interfere na produção de sentido do trabalho, bem como na construção de sua subjetividade, expressando-se na relação com o meio e, portanto, no processo de inserção/inclusão profissional. O processo de reabilitação visa potencializar o indivíduo, física e psiquicamente para (re)assumir seu lugar na sociedade desempenhando seus papéis sociais, ressaltando a importância do sentido do trabalho para o sujeito que encontra-se frente a deficiência. A pesquisa segue a metodologia qualitativa com entrevistas semi-dirigidas junto a 3 (três) pacientes do Instituto de Medicina Física e Reabilitação do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo IMREA HCFMUSP. A apreensão da constituição dos sentidos é feita pela análise de discurso, através dos Núcleos de Significação desenvolvidos por Aguiar e Ozella (2006), buscando a compreensão dos fenômenos na interface com a inserção profissional. Ressaltam-se semelhanças e diferenças resultantes do diálogo vivenciado, produzindo um ser único e singular, entretanto, com pontos comuns em sua essência. O trabalho é visto como um meio de alcançar a independência e a autonomia com o objetivo maior de auto-afirmação. O sentido do trabalho não se mostra isolado, mas sim como parte da realidade social que se lhe apresenta sem, entretanto, perder sua singularidade