Cette dernière décennie a vu un certain nombre d'avancées significatives en mathématiques, en apprentissage computationnel et en traitement de signal, qui n'ont pas encore été pleinement exploitées en neurosciences. En particulier, l'évaluation de la connectivité dans les réseaux neuronaux peut grandement bénéficier de ces travaux. Nous proposons ici d'exploiter ces outils pour combler partiellement le fossé considérable qui existe encore entre la recherche connectomique à grande échelle (largement centrée sur des mesures indirectes de l'activité cérébrale comme l'Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf)) et les mesures physiologiques plus directes de l'activité cérébrale. Il est particulièrement important de combler ce fossé pour l'étude des propriétés physiologiques associées à divers états de conscience normaux et anormaux, notamment les troubles psychiatriques, le sommeil, l'anesthésie ou les états induits par les drogues. Les travaux récents sur l'induction d'états de conscience altérés par des agonistes non sélectifs de la sérotonine, tels que la psilocybine et le Diéthyllysergamide (LSD), en sont de bons exemples. Au cours des cinq dernières années, une résurgence rapide de la recherche sur la neurobiologie des tryptamines psychédéliques s'est produite, après une interruption d'un demi-siècle. Bien que ces substances présentent un grand potentiel pour éclairer des aspects jusqu'ici non interrogés du fonctionnement normal et anormal du cerveau, l'ampleur et le caractère inhabituel des changements qu'elles provoquent posent de sérieux défis aux chercheurs. La découverte de méthodes convaincantes et évolutives pour étudier ces données est d'une grande importance si nous voulons tirer parti de la fenêtre unique que ces substances atypiques offrent sur les aspects centraux de la conscience et des fonctions cérébrales anormales. Dans la présente thèse, nous résumons l'état actuel de la neuro-imagerie électrophysiologique en ce qui concerne l'étude des tryptamines psychédéliques, et nous démontrons un certain nombre de lacunes évidentes dans la recherche électrophysiologique actuelle sur les psychédéliques. Nous offrons également quelques modestes contributions méthodologiques au domaine. L'utilité de ces contributions est soutenue par quelques résultats empiriques intrigants, bien que préliminaires. Dans le premier chapitre, nous présentons l'histoire de la recherche neuroscientifique sur le LSD. Il a été rapporté que le LSD induit des déplacements de pics dans les spectres de puissance, en même temps que des diminutions de l'amplitude des pics. Le fait que ces effets soient liés entre eux et que la plupart des recherches menées jusqu'à présent n'aient pas cherché à les distinguer est uniformément négligé dans la littérature, ce qui, selon nous, peut conduire à de fausses interprétations. Le chapitre 2 examine certains des avantages plausibles ainsi que les obstacles sérieux à la recherche sur la connectivité du cerveau entier par magnétoencéphalographie (MEG), et propose plusieurs stratégies pour surmonter ces limites méthodologiques. Celles-ci comprennent des stratégies d'imagerie de source convaincantes, des développements nouveaux et récents dans la décomposition spectrale, des mesures de connectivité insensibles à la conduction volumique, et des implémentations évolutives de métriques de couplage interfréquence bien établies. Nous montrons que ces techniques peuvent être étendues à une grille corticale et sous-corticale de plus haute résolution que celle qui existe actuellement. Nous discutons également d'une mise en œuvre allégée de statistiques non paramétriques adaptées à ces données. Le troisième chapitre a pour but de démontrer l'efficacité de ces procédures, en montrant les résultats empiriques d'une étude de la connectivité du cerveau entier sous LSD par MEG. Le quatrième et dernier chapitre discute de ces résultats, ainsi que des précautions nécessaires et des orientations futures prometteuses pour ce type de recherche. Il propose des approches computationnelles supplémentaires qui pourraient étendre la portée de ces recherches et, plus généralement, de l'électrophysiologie du cerveau entier. Dans l'ensemble, le cadre méthodologique proposé dans ce travail surmonte les limitations endémiques précédentes, non seulement dans la recherche sur les psychédéliques, mais aussi dans la recherche électrophysiologique en général, et jette une lumière nouvelle sur sur les mécanismes centraux qui sous-tendent ces états de conscience anormaux, ainsi que sur les importantes précautions à prendre dans la recherche électrophysiologique. / The past decade has seen a number of significant advances in mathematics, computational learning, and signal processing, which have yet to be deployed in neuroscience. In particular the assessment of connectivity in neural networks has much to gain from this work. Here we propose these tools be leveraged to partially bridge the considerable gap that still exists between large-scale connectomics research (largely centered around indirect measures of brain activity such as fMRI), and more direct, physiological measures of brain activity. Bridging this gap is especially important to the study of physiological properties associated with various normal and abnormal states of consciousness including Psychiatric conditions, sleep, anaesthesia or drug-induced states. Exemplary of such research, is recent work surrounding the induction of altered states of consciousness by non-selective serotonin agonists such as Psilocybin and LSD. During the past five years, a rapid resurgence of research into the neurobiology of Psychedelic tryptamines has transpired, following a half-century hiatus. While these substances hold great potential to illuminate hitherto uninterrogated aspects of normal and abnormal brain function, the scope and unusual character of the changes they illicit pose serious challenges to researchers. Uncovering cogent and scalable methods for investigating such data is a matter of great importance if we are to leverage the unique window such atypical substances provide into central aspects of consciousness and abnormal brain function. In the present thesis, we summarize the current state of electrophysiological neuroimaging as it pertains to the study of Psychedelic tryptamines, and demonstrate a number of clear shortcomings in current electrophysiological research on Psychedelics. We also offer some modest methodological contributions to the field. The utility of these contributions is supported by some intriguing, albeit preliminary, empirical findings. In the first chapter, we present the history of neuroscientific research on LSD. LSD has been reported to induce peak shifts in power spectra, alongside decreases in peak amplitude. The fact that these effects are inter-related and most research so far has not sought to disambiguate them is uniformly overlooked in the literature, which we believe may lead to false interpretations. Chapter Two discusses some of the plausible advantages as well as serious barriers to whole-brain connectivity research in MEG, proposing several strategies to overcome these methodological limitations. These include cogent source imaging strategies, novel and recent developments in spectral decomposition, connectivity measures insensitive to volume conduction, and scalable implementations of well-established cross-frequency coupling metrics. We show that these techniques can be extended to a higher resolution cortical and subcortical grid than previously shown. We also discuss a lightweight implementation of non-parametric statistics suitable to such data. Chapter Three serves to demonstrate the efficacy of these procedures, showing empirical results from a whole-brain study of connectivity under LSD in MEG. The fourth and final chapter discusses these results, as well as necessary precautions and promising future directions for this kind of research. It proposes additional computational approaches that might extend the scope of such research and whole-brain electrophysiology more generally. Taken together, the methodological framework proposed in this work overcomes previous limitations endemic not only in Psychedelics research, but electrophysiological research broadly, and sheds new light on central mechanisms underlying these abnormal states of consciousness, as well as important precautions in electrophysiological research.

Le cerveau endormi tend à se déconnecter dans sa progression vers le sommeil lent (SL) chez les jeunes adultes et se déconnecte moins chez les plus âgés. Les ondes lentes (OL) sont les caractéristiques principales du sommeil lent sur l’électroencéphalogramme (EEG). Notre groupe a récemment montré que deux types d’OL co-existent, les « slow switcher » (SlowS) et les « fast switcher » (FastS), caractérisées par leur vitesse de transition entre les maximums d’hyperpolarisation et de dépolarisation. Sur l’EEG, la connectivité globale pendant la transition des SlowS et des FastS diffère et diminue avec le vieillissement. Dans cette étude, nous utilisons des enregistrements de magnétoencéphalographie pour évaluer les changements relatifs à l’âge sur les générateurs des OL pendant la transition entre les maximums d’hyperpolarisation et de dépolarisation en termes de 1) topographie et 2) connectivité, avec l’indice de délais de phase pondéré basé sur le délai de phase moyen dans la transition des OL. Nous avons fait l’hypothèse que comparativement aux OL des individus jeunes, les OL des individus plus âgés vont 1) impliquer des régions corticales plus étendues et 2) montrer plus de connectivité, spécialement pour les SlowS. Nos résultats révèlent que comparativement aux jeunes participants, les plus vieux montrent 1) plus d’implication du précuneus droit pendant les SlowS et 2) une connectivité globale supérieure, surtout pour les SlowS. Finalement, les individus plus jeunes montrent plus de connectivité que les individus plus âgés entre des régions spécifiques, plus précisément dans le réseau antéropostérieur pour les SlowS que les FastS. Ensemble, nos résultats suggèrent une perte de flexibilité des réseaux pendant la transition des OL chez les individus plus âgés par rapport aux individus plus jeunes. / The sleeping brain tends to disconnect as it progresses toward slow wave sleep (SWS) in young adults and disconnects less in older adults. Slow waves (SW) are the main characteristics of slow wave sleep on the electroencephalogram (EEG). Our group recently showed that two types of SW co-exist, the “slow switcher” (SlowS) and the “fast switcher” (FastS), characterized by the transition speed between the hyperpolarized and depolarized peaks. On the EEG, the global connectivity during the transition of the SlowS and FastS differs and is reduced with aging. In this study, we used magnetoencephalography recordings to investigate age-related differences on the SW generators during the transition between the hyperpolarized and depolarized peaks in terms of 1) topography and 2) connectivity, using the weighted phase lag index based on the average phase lag during the SW transition. We hypothesised that as compared to younger individuals, SW of older participants would 1) involve broader cortical areas and 2) show higher connectivity than younger individuals, particularly for the SlowS. Our results revealed that as compared to younger participants, older individuals showed 1) more involvement of the right precuneus during the SlowS and 2) globally higher connectivity, more significantly for the SlowS. Finally, younger individuals showed higher connectivity than older individuals between specific regions, more precisely in the anteroposterior network for the SlowS than the FastS. Altogether, our results suggest an impaired flexibility of the network during the SW transition in older individuals as compared to younger individuals.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第18994号 / 工博第4036号 / 新制||工||1621(附属図書館) / 31945 / 京都大学大学院工学研究科電気工学専攻 / (主査)教授 小林 哲生, 教授 萩原 朋道, 教授 和田 修己 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DFAM

Cette étude s’intéresse au lien entre les dynamiques cérébrales et les capacités cognitives, cette problématique a déjà été explorée auparavant en imagerie cérébrale, notamment à l’aide de tâches effectuées pendant l’imagerie. Cependant la caractérisation de l’activité spontanée a principalement été faite soit avec une faible précision spatiale (capteur EEG/MEG), soit en IRMf qui a une faible résolution temporelle. L’objectif de cette thèse est de caractériser l’activité spontanée au repos au niveau cortical associée à différents processus cognitifs et leur performance. Le second chapitre cherche à établir les corrélats neuronaux de la performance de la mémoire au repos à l’aide des puissances spectrales localisées au niveau des sources corticales. Le troisième chapitre cherche à répliquer les méthodes utilisées dans l’article 1 avec les mêmes participants, mais dans un autre domaine cognitif afin d’établir les corrélats neuronaux de la fluence verbale ainsi que de discriminer une composante verbale et exécutive. Ces deux composantes ont été mises en évidence en utilisant une factorisation avec un test purement exécutif (Trail making test- condition 4) et un autre purement verbal (richesse du vocabulaire). Dans le quatrième chapitre, nous répliquons encore la méthode de l’article 1 avec les mêmes sujets, mais sur un test d’apprentissage verbal. Lors de l’apprentissage verbal, deux stratégies d’apprentissage (sériel et sémantique) possibles sont utilisées de manière concurrente, nous avons cherché à établir si des différences comportementales se traduisaient par des patrons d’activation différents. Dans le cinquième chapitre, nous avons cherché à établir des différences fonctionnelles entre les survivants de la leucémie et des sujets contrôles, puis à établir un lien entre la neurotoxicité et le déficit cognitif rencontré chez cette population, finalement nous avons établi un modèle intégrant neurotoxicité, performance cognitive et marqueur neurophysiologique fonctionnel cérébral. Cette recherche aura approfondi les connaissances sur l’état de repos et principalement fourni les premiers travaux qui mettent en lien l’activité cérébrale spontanée au repos au niveau des sources corticales avec plusieurs tests neuropsychologiques comportementaux. Les résultats ont amené des patrons d’activation spatio-fréquentielle différents, démontrant des spécificités reliées à certains tests comportementaux ou des traitements de l’information (sériel ou sémantique). Finalement les travaux sur les survivants de la leucémie ont montré que l’état de repos pouvait caractériser le fonctionnement des déficits cognitifs à long terme et être un marqueur de remédiation pour de futurs traitements. / This study is interested in the link between brain dynamics and cognitive abilities. This problem has already been explored before in brain imaging, notably with the help of task performed during imaging. However, the characterization of spontaneous activity has mainly been done either with weak spatial resolution (EEG/MEG sensor) or in fMRI which has a low temporal resolution. The objective of this thesis is to characterize the spontaneous activity at rest at the cortical level associated with different cognitive processes and their performance. The second chapter seeks to establish the neural correlates of resting memory performance using spectral powers localized at cortical sources. The third chapter seeks to replicate the methods used in article 1 with the same participants but in another cognitive domain in order to establish the neural correlates of verbal fluency as well as to discriminate a verbal and an executive component. These two components were highlighted using a factorization with a purely executive test (Trail making test-condition 4) and another purely verbal one (vocabulary richness). In the fourth chapter, we replicate the method of article 1 with the same subjects, but on a verbal learning test. During verbal learning, two possible learning strategies (serial and semantic) are used concurrently, we sought to establish whether behavioural differences translate into different activation patterns. In the fifth chapter, we sought to establish functional differences between leukemia survivors and control subjects, then to search for a link between neurotoxicity and the cognitive deficit encountered in this population; finally we established a model integrating neurotoxicity, cognitive performance and functional neurophysiological brain markers. This research will have deepened the knowledge on the resting state and mainly provided the first works that link the spontaneous brain activity at rest at the level of cortical sources with several behavioural neuropsychological tests. The results led to different spatio-frequential activation patterns, showing specificities related to certain behavioural tests or information processing (serial or semantic). Finally, work on leukemia survivors has shown that resting states could characterize the functioning of long-term cognitive deficits and be a remediation marker for future treatments.

De nombreux phénomènes naturels sont trop complexes pour être pleinement reconnus par un seul instrument de mesure ou par une seule modalité. Par conséquent, le domaine de recherche de la multi-modalité a émergé pour mieux identifier les caractéristiques riches du phénomène naturel de la multi-propriété naturelle, en analysant conjointement les données collectées à partir d’uniques modalités, qui sont en quelque sorte complémentaires. Dans notre étude, le phénomène d’intérêt multi-propriétés est l’activité du cerveau humain et nous nous intéressons à mieux la localiser au moyen de ses propriétés électromagnétiques, mesurables de manière non invasive. En neurophysiologie, l’électroencéphalographie (EEG) et la magnétoencéphalographie (MEG) constituent un moyen courant de mesurer les propriétés électriques et magnétiques de l’activité cérébrale. Notre application dans le monde réel, à savoir le problème de reconstruction de source EEG / MEG, est un problème fondamental en neurosciences, allant des sciences cognitives à la neuropathologie en passant par la planification chirurgicale. Considérant que le problème de reconstruction de source EEG /MEG peut être reformulé en un système d’équations linéaires sous-déterminé, la solution (l’activité estimée de la source cérébrale) doit être suffisamment parcimonieuse pour pouvoir être récupérée de manière unique. La quantité de parcimonie est déterminée par les conditions dites de récupération. Cependant, dans les problèmes de grande dimension, les conditions de récupération conventionnelles sont extrêmement strictes. En regroupant les colonnes cohérentes d’un dictionnaire, on pourrait obtenir une structure plus incohérente. Cette stratégie a été proposée en tant que cadre d’identification de structure de bloc, ce qui aboutit à la segmentation automatique de l’espace source du cerveau, sans utiliser aucune information sur l’activité des sources du cerveau et les signaux EEG / MEG. En dépit du dictionnaire structuré en blocs moins cohérent qui en a résulté, la condition de récupération conventionnelle n’est plus en mesure de calculer la caractérisation de la cohérence. Afin de relever le défi mentionné, le cadre général des conditions de récupération exactes par bloc-parcimonie, comprenant trois conditions théoriques et une condition dépendante de l’algorithme, a été proposé. Enfin, nous avons étudié la multi-modalité EEG et MEG et montré qu’en combinant les deux modalités, des régions cérébrales plus raffinées sont apparues / Three main challenges have been addressed in this thesis, in three chapters.First challenge is about the ineffectiveness of some classic methods in high-dimensional problems. This challenge is partially addressed through the idea of clustering the coherent parts of a dictionary based on the proposed characterisation, in order to create more incoherent atomic entities in the dictionary, which is proposed as a block structure identification framework. The more incoherent atomic entities, the more improvement in the exact recovery conditions. In addition, we applied the mentioned clustering idea to real-world EEG/MEG leadfields to segment the brain source space, without using any information about the brain sources activity and EEG/MEG signals. Second challenge raises when classic recovery conditions cannot be established for the new concept of constraint, i.e., block-sparsity. Therefore, as the second research orientation, we developed a general framework for block-sparse exact recovery conditions, i.e., four theoretical and one algorithmic-dependent conditions, which ensure the uniqueness of the block-sparse solution of corresponding weighted mixed-norm optimisation problem in an underdetermined system of linear equations. The mentioned generality of the framework is in terms of the properties of the underdetermined system of linear equations, extracted dictionary characterisations, optimisation problems, and ultimately the recovery conditions. Finally, the combination of different information of a same phenomenon is the subject of the third challenge, which is addressed in the last part of dissertation with application to brain source space segmentation. More precisely, we showed that by combining the EEG and MEG leadfields and gaining the electromagnetic properties of the head, more refined brain regions appeared.

Ce travail de Thèse traite des problèmes directs et inverses de la magnétoencéphalographie (MEG) et de l'électroencéphalographie (EEG). Trois thématiques y sont abordées. Le problème direct est traité à l'aide des méthodes d'éléments frontière. Une nouvelle formulation, dite formulation symétrique, est proposée. Cette nouvelle formulation est ensuite appliquée au problème de la tomographie par impédance électrique pour lequel deux algorithmes d'estimation de conductivité sont proposés. Le problème inverse est traité dans le cadre des méthodes image. Des techniques de régularisation d'image par processus de diffusion sont transposées au problème inverse pour contraindre la reconstruction de sources distribuées. Plusieurs algorithmes sont proposés dont un calculant la solution inverse de variation totale minimale.

Brain neural activity generates electrical discharges, which manifest as electrical and magnetic potentials around the scalp. Those potentials can be registered with magnetoencephalography (MEG) and electroencephalography (EEG) devices. Data acquired by M/EEG is extremely difficult to work with due to the inherent complexity of underlying brain processes and low signal-to-noise ratio (SNR). Machine learning techniques have to be employed in order to reveal the underlying structure of the signal and to understand the brain state. This thesis explores a diverse range of machine learning techniques which model the structure of M/EEG data in order to decode the mental state. It focuses on measuring a subject's variability and on modeling intrasubject variability. We propose to measure subject variability with a spectral clustering setup. Further, we extend this approach to a unified classification framework based on Laplacian regularized support vector machine (SVM). We solve the issue of intrasubject variability by employing a model with latent variables (based on a latent SVM). Latent variables describe transformations that map samples into a comparable state. We focus mainly on intrasubject experiments to model temporal misalignment.

<p>This thesis is concerned with the solution of the blind source separation problem (BSS). The BSS problem occurs frequently in various scientific and technical applications. In essence, it consists in separating meaningful underlying components out of a mixture of a multitude of superimposed signals.</p> <P> In the recent research literature there are two related approaches to the BSS problem: The first is known as Independent Component Analysis (ICA), where the goal is to transform the data such that the components become as independent as possible. The second is based on the notion of diagonality of certain characteristic matrices derived from the data. Here the goal is to transform the matrices such that they become as diagonal as possible. In this thesis we study the latter method of approximate joint diagonalization (AJD) to achieve a solution of the BSS problem. After an introduction to the general setting, the thesis provides an overview on particular choices for the set of target matrices that can be used for BSS by joint diagonalization.</p> <P> As the main contribution of the thesis, new algorithms for approximate joint diagonalization of several matrices with non-orthogonal transformations are developed.</p> <P> These newly developed algorithms will be tested on synthetic benchmark datasets and compared to other previous diagonalization algorithms.</p> <P> Applications of the BSS methods to biomedical signal processing are discussed and exemplified with real-life data sets of multi-channel biomagnetic recordings.</p> / <p>Diese Arbeit befasst sich mit der Lösung des Problems der blinden Signalquellentrennung (BSS). Das BSS Problem tritt häufig in vielen wissenschaftlichen und technischen Anwendungen auf. Im Kern besteht das Problem darin, aus einem Gemisch von überlagerten Signalen die zugrundeliegenden Quellsignale zu extrahieren.</p> <P> In wissenschaftlichen Publikationen zu diesem Thema werden hauptsächlich zwei Lösungsansätze verfolgt:</p> <P> Ein Ansatz ist die sogenannte "Analyse der unabhängigen Komponenten", die zum Ziel hat, eine lineare Transformation <B>V</B> der Daten <B>X</B> zu finden, sodass die Komponenten U_n der transformierten Daten <B>U</B> = <B> V X</B> (die sogenannten "independent components") so unabhängig wie möglich sind. Ein anderer Ansatz beruht auf einer simultanen Diagonalisierung mehrerer spezieller Matrizen, die aus den Daten gebildet werden. Diese Möglichkeit der Lösung des Problems der blinden Signalquellentrennung bildet den Schwerpunkt dieser Arbeit.</p> <P> Als Hauptbeitrag der vorliegenden Arbeit präsentieren wir neue Algorithmen zur simultanen Diagonalisierung mehrerer Matrizen mit Hilfe einer nicht-orthogonalen Transformation.</p> <P> Die neu entwickelten Algorithmen werden anhand von numerischen Simulationen getestet und mit bereits bestehenden Diagonalisierungsalgorithmen verglichen. Es zeigt sich, dass unser neues Verfahren sehr effizient und leistungsfähig ist. Schließlich werden Anwendungen der BSS Methoden auf Probleme der biomedizinischen Signalverarbeitung erläutert und anhand von realistischen biomagnetischen Messdaten wird die Nützlichkeit in der explorativen Datenanalyse unter Beweis gestellt.</p>

La reconnaissance visuelle est un processus temporel : d’abord, l’information visuelle est reçue sur notre rétine de manière continue à travers le temps; ensuite, le traitement de l’information visuelle par notre cerveau prend un certain temps à s’effectuer; finalement, notre perception est toujours fonction autant des expériences acquises dans le passé que de l’input sensoriel présent. Les interactions entre ces aspects temporels de la reconnaissance sont rarement abordées dans la littérature. Dans cette thèse, nous évaluons l’échantillonnage de l’information visuelle à travers le temps pendant une tâche de reconnaissance, comment il se traduit dans le cerveau et comment il est modulé par des attentes spécifiques. Plusieurs études indiquent que nos attentes modulent notre perception. Comment l’attente d’un objet spécifique influence nos représentations internes demeure cependant largement inconnu. Dans le premier article de cette thèse, nous utilisons une variante de la technique Bubbles pour retrouver avec précision le décours temporel de l’utilisation d’information visuelle pendant la reconnaissance d’objets, lorsque les observateurs s’attendent à voir un objet spécifique ou non. Nous observons que les attentes affectent la représentation de différents attributs différemment et qu’elles ont un effet distinct à différents moments pendant la réception d’information visuelle. Dans le deuxième article, nous utilisons une technique similaire en conjonction avec l’électroencéphalographie (EEG) afin de révéler pour la première fois le traitement, à travers le temps, de l’information reçue à un moment spécifique pendant une fixation oculaire. Nous démontrons que l’information visuelle n’est pas traitée de la même manière selon le moment auquel elle est reçue sur la rétine, que ces différences ne sont pas explicables par l’adaptation ou l’amorçage, qu’elles sont d’origine au moins partiellement descendante et qu’elles corrèlent avec le comportement. Finalement, dans le troisième article, nous approfondissons cette investigation en utilisant la magnétoencéphalographie (MEG) et en examinant l’activité dans différentes régions cérébrales. Nous démontrons que l’échantillonnage de l’information visuelle est hautement variable selon le moment d’arrivée de l’information sur la rétine dans de larges parties des lobes occipitaux et pariétaux. De plus, nous démontrons que cet échantillonnage est rythmique, oscillant à diverses fréquences entre 7 et 30 Hz, et que ces oscillations varient en fréquences selon l’attribut échantillonné. / Visual recognition is a temporal process: first, visual information is continuously received through time on our retina; second, the processing of visual information by our brain takes time; third, our perception is function of both the present sensory input and our past experiences. Interactions between these temporal aspects have rarely been discussed in the literature. In this thesis, we assess the sampling of visual information through time during recognition tasks, how it is translated in the brain, and how it is modulated by expectations of specific objects. Several studies report that expectations modulate perception. However, how the expectation of a specific object modulates our internal representations remains largely unknown. In the first article of this thesis, we use a variant of the Bubbles technique to uncover the precise time course of visual information use during object recognition when specific objects are expected or not. We show that expectations modulate the representations of different features differently, and that they have distinct effects at distinct moments throughout the reception of visual information. In the second article, we use a similar method in conjunction with electroencephalography (EEG) to reveal for the first time the processing, through time, of information received at a specific moment during an eye fixation. We show that visual information is not processed in the same way depending on the moment at which it is received on the retina, that these differences cannot be explained by simple adaptation or repetition priming, that they are of at least partly top- down origin, and that they correlate with behavior. Finally, in a third article, we push this investigation further by using magnetoencephalography (MEG) and examining brain activity in different brain regions. We show that the sampling of visual information is highly variable depending on the moment at which information arrives on the retina in large parts of the occipital and parietal lobes. Furthermore, we show that this sampling is rhythmic, oscillating at multiple frequencies between 7 and 30 Hz, and that these oscillations vary according to the sampled feature.

The inverse problem in Electro- and Magneto-EncephaloGraphy (EEG/MEG) aims at reconstructing the underlying current distribution in the human brain using potential differences and/or magnetic fluxes that are measured non-invasively directly, or at a close distance, from the head surface. The solution requires repeated computation of the forward problem, i.e., the simulation of EEG and MEG fields for a given dipolar source in the brain using a volume-conduction model of the head. The associated differential equations are derived from the Maxwell equations. Not only do various head tissues exhibit different conductivities, some of them are also anisotropic conductors as, e.g., skull and brain white matter. To our knowledge, previous work has not extensively investigated the impact of modeling tissue anisotropy on source reconstruction. Currently, there are no readily available methods that allow direct conductivity measurements. Furthermore, there is still a lack of sufficiently powerful software packages that would yield significant reduction of the computation time involved in such complex models hence satisfying the time-restrictions for the solution of the inverse problem. In this dissertation, techniques of multimodal Magnetic Resonance Imaging (MRI) are presented in order to generate high-resolution realistically shaped anisotropic volume conductor models. One focus is the presentation of an improved segmentation of the skull by means of a bimodal T1/PD-MRI approach. The eigenvectors of the conductivity tensors in anisotropic white matter are determined using whole head Diffusion-Tensor-MRI. The Finite Element (FE) method in combination with a parallel algebraic multigrid solver yields a highly efficient solution of the forward problem. After giving an overview of state-of-the-art inverse methods, new regularization concepts are presented. Next, the sensitivity of inverse methods to tissue anisotropy is tested. The results show that skull anisotropy affects significantly EEG source reconstruction whereas white matter anisotropy affects both EEG and MEG source reconstructions. Therefore, high-resolution FE forward modeling is crucial for an accurate solution of the inverse problem in EEG and MEG. / Motivation und Einordnung: Seit nun fast drei Jahrzehnten werden im Bereich der Kognitionswissenschaften und in klinischer Forschung und Routine die Quellen elektrischer Aktivitaet im menschlichen Gehirn anhand ihrer ueber das Elektroenzephalogramm (EEG) an der Kopfoberflaeche gemessenen Potentialverteilung bzw. ihres ueber das Magnetoenzephalogramm (MEG) in einigen Zentimetern Entfernung davon gemessenen magnetischen Flusses rekonstruiert. Im Vergleich zu anderen funktionellen Bildgebungsmethoden wie z.B. die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) hat die EEG/MEG-Quellrekonstruktion den Vorteil einer sehr hohen zeitlichen Aufloesung. Die gemessene Aktivitaet ist das Resultat von Ionenbewegungen in aktivierten kortikalen Regionen des Gehirns, den sog. Primaerstroemen. Schon im Jahr 1949 wurden erstmals die Primaerstroeme ueber Stromdipole mathematisch modelliert. Der Primaerstrom erzeugt R\'uckstr\'ome im leitf\'ahigen Gewebe des Kopfes, die sog. . Die Rekonstruktion der Dipolquellen wird das genannt. Dessen L\'osung erfordert die wiederholte Berechnung des {\em Vorw\'arts\-problems}, d.h. der Simulation der EEG/MEG-Feldverteilung f\'ur eine gegebene Dipolquelle im Gehirn. Ein erstes Anwendungsgebiet f\/indet sich in der Diagnose und Therapie von pharma-resistenten Epilepsien, von denen ca. 0,25\% der Weltbev\'olkerung betroffen sind und f\'ur die sich in den letzten Jahrzehnten eine systematische chirurgische Behandlung ent\-wickelt hat. Voraussetzung f\'ur einen die restlichen Gehirnregionen schonenden chirurgischen Eingrif\/f ist die Kenntnis der Lage und Ausdehnung der epileptischen Zentren. Bisher wurden diese Charakteristika in den Patienten stark belastenden invasiven Untersuchungen wie zum Beispiel Subdural- oder Tiefen-Elektroden gewonnen. Die bioelektrischen Signale von Epilepsiekranken weisen zwischen den Anfallsereignissen sog. interiktale Spikes auf. Die nicht-invasive Messung des EEG/MEG dieser interiktalen Spikes und die anschlie{\ss}ende Berechnung des epileptischen Zentrums belastet den Patienten nicht. Ein weiteres Anwendungsfeld ist die pr\'aoperative Ermittlung der Lage wichtiger funk\-tio\-nell-zu\-sam\-men\-h\'angender Zentren im Gehirn, z.B.~des prim\'ar-mo\-to\-ri\-schen, des prim\'ar-au\-di\-to\-rischen oder prim\'ar-somatosensorischen Cortex. Bei Operationen in diesen Bereichen (z.B.~Tumoroperationen) k\'onnten L\'ahmungen, H\'or- und Sensibilit\'atsst\'orungen vermieden werden. Dazu werden \'uber akustische oder sensorische Reize charakteristische Signale evoziert und \'uber Summationstechniken sichtbar gemacht. Durch das L\'osen des inversen Problems wird versucht, die zugrunde liegende Quellstruktur zu ermitteln. Neben den aufgef\'uhrten klinischen Anwendungen ergeben sich auch zahlreiche Anwendungsfelder in der Kognitionswissenschaft. Von Interesse sind z.B.~funktionelle Zusammenh\'ange im Gehirn und die Aufdeckung der aktivierten Areale w\'ahrend der Verarbeitung eines Reizes, wie z.B. der Sprachverarbeitung im Gehirn. Die L\'osung des Vorw\'artsproblems impliziert die Mo\-del\-lierung des Kopfes als Volumenleiter. Es ist bekannt, dass in makroskopischer Hinsicht Gewebe wie die Kopfhaut, der Sch\'adel, die Zerebrospinalfl\'ussigkeit (engl.: CSF) und die Hirngewebe graue und wei{\ss}e Substanz (engl.: GM und WM) verschiedene Leitf\'ahigkeiten besitzen. Der menschliche Sch\'adel ist aus drei Schichten aufgebaut, eine relativ gut leitf\'ahige spongi\'ose Schicht wird von zwei stark isolierenden Schichten, den \'au{\ss}eren und inneren Kompakta, eingeschlossen. In radialer Richtung durch den Sch\'adel handelt es sich also um eine Reihenschaltung von hohem, niedrigem und hohem Widerstand, wohingegen in den tangentialen Richtungen die Leiter parallel geschaltet sind. Als Ganzes gesehen besitzt der Sch\'adel demnach eine richtungsabh\'angige oder {\em anisotrope} Leitf\'ahigkeit mit einem gemessenen Verh\'altnis von bis zu 1 zu 10. F\'ur die faserige WM wurde ebenfalls eine Anisotropie mit einem \'ahnlichen Verh\'altnis (senkrecht zu parallel zu den Fasern) nachgewiesen. Leider existiert bis heute keine direkte Methode, die Leitf\'ahigkeit der WM nicht-invasiv in gen\'ugender Aufl\'osung zu ermittelt. Seit einigen Jahren werden aller\-dings Formalismen diskutiert, die den gesuchten Leitf\'ahigkeitstensor in Bezug setzen zum Wasserdiffusionstensor, der in WM nicht-invasiv \'uber die Diffusionstensor-MRT (DT-MRT) gemessen werden kann. Nat\'urlich wird keine fundamentale Beziehung zwischen der freien Beweglichkeit von Ionen und Wasserteilchen angenommen, sondern lediglich, dass die eingeschr\'ankte Mobilit\'at \'uber die Fasergeometrie der WM in Beziehung steht. Heutzutage werden verschiedene Ans\'atze f\'ur die L\'osung des Vor\-w\'arts\-pro\-blems genutzt und mit steigender Genauigkeit der Modellierung des Kopfvolumenleiters erh\'oht sich die Komplexit\'at der numerischen Feldberechnungen. Einfache Modelle, die immer noch am h\'aufigsten Gebrauchten, beschreiben den Kopf als Mehrschalenkugel-Leiter mit \'ublicherweise drei Schichten, die die Kopfhaut, den Sch\'adel und das Gehirn repr\'asentieren. Um besser auf die Geometrie der drei modellierten Oberfl\'achen einzugehen, wurden sog. BE-Modelle (von engl.: Boundary Element) entwickelt, die sich f\'ur isotrop leitf\'ahige Schichten eignen. Um sowohl auf realistische Geometrien als auch auf Anisotropien und Inhomogenit\'aten eingehen zu k\'onnen, wurden Finite-Elemente (FE) Modelle des Kopfes ent\-wi\-ckelt. Zwei wichtige Fragen stellen sich nun: Ist eine exakte Modellierung der vorgestellten Gewebeleitf\'ahigkeits-Anisotropien n\'otig und in welchen F\'allen reichen weniger berechnungsaufwendige Verfahren aus? Wie k\'onnen komplexe FE-Vorw\'artsmodelle hinreichend beschleunigt werden, um den Zeitrestriktionen f\'ur inverse Quellrekonstruktionen in den Anwendungen zu gen\'ugen? Es existieren zahlreiche Arbeiten, die, basierend auf FE-Modellen des Kopfes, gezeigt haben, dass \'Offnungen im Sch\'adel wie z.B. diejenige, durch die der optische Nerv eintritt oder das okzipitale Loch des Hirnstamms, oder Inhomogenit\'aten wie L\'asionen im Gehirn oder die Sutura des Sch\'adels (insbesondere bei Kleinkindern, wo die Sutura noch nicht geschlossen sind) einen nicht vernachl\'assigbaren Einfluss auf das EEG/MEG-Vorw\'arts\-problem haben. Eine erste Studie bzgl. der Sensitivit\'at zweier ausgew\'ahlter EEG-Rekonstruktionsverfahren wies teils gro{\ss}e Fehler im Falle der Nichtbeachtung von Sch\'adel-Anisotropie nach. Insbesondere f\'ur diverse klinische Anwendungen wird der sog. {\em single dipole fit} im kontinuierlichen Parameterraum verwendet. Aufgrund des hohen Berechnungsaufwands wurden solche Verfahren bisher noch nicht auf ihre Sensitivit\'at auf Sch\'adel\-anisotropie getestet. Obwohl bereits eine Studie einen nicht-vernachl\'assigbaren Einfluss auf die EEG/MEG-Vorw\'artssimulation zeigte, gibt es noch keinerlei Ergebnis zur Aus\-wir\-kung der WM-Anisotropie auf inverse Rekonstruktionsverfahren. Die L\'osung des inversen Problems ist im allgemeinen nicht eindeutig. Viele Dipol-Quell\-konfi\-gura\-tionen k\'onnen ein und dieselbe EEG und MEG Feldverteilung erzeugen. Zus\'atz\-liche Annahmen \'uber die Quellen sind dementsprechend unerl\'asslich. Bei den sog. {\em fokalen Rekonstruktionsmethoden} wird die Annahme gemacht, dass einige wenige Dipole den gemessenen Daten zugrunde liegen. Diese Dipole (Anzahl, Ort, Richtung, St\'arke) sollen innerhalb des anatomisch und physiologisch sinnvollen Suchgebiets so ermittelt werden, dass die Messwerte m\'oglichst genau erkl\'art werden, gleichzeitig aber das Rauschen keinen zu starken Einfluss auf die L\'osung nimmt und die Algorithmen stabil in Bezug auf eine \'Ubersch\'atzung der Anzahl aktiver Quellen bleiben. Bei diesen, wie auch bei den sog. {\em Stromdichterekonstruktionsverfahren}, wird sich das Konzept der Regularisierung als eine wichtige Methode herausstellen. Wissenschaftliche Ergebnisse der Dissertation: Die Ergebnisse der vorgelegten Dissertation k\'onnen in vier Teilbereiche aufgeteilt werden. Im ersten Teilbereich wurden Methoden zur Registrierung und Segmentierung multimodaler MR-Bilder vorgestellt mit dem Ziel, ein {\bf realistisches anisotropes Multigewebe Kopfmodell} zu generieren. In der Literatur wurde von gr\'o{\ss}eren EEG- und MEG-Quell\-rekonstruktions\-fehlern aufgrund mangelhafter Modellierung insbesondere der inneren Sch\'a\-del\-kante berichtet. Ein erster Fokus dieser Arbeit lag dementsprechend auf einer verbesserten Segmentierung dieser Kante, die \'uber ein auf dem T1-gewichteten MRT (T1-MRT) registrierten Protonendichte-ge\-wich\-teten MRT (PD-MRT) gewonnen wurde. Die innere Sch\'a\-del\-kante zeichnet sich im PD-MRT im Gegensatz zum T1-MRT durch einen hohen Kontrast zwischen CSF (protonenreich) und Knochen (protonenarm) aus. Das T1-MRT wurde hingegen f\'ur die Segmentierung der Kopfhaut, der GM und der WM verwendet. Die Standardtechnik im Bereich der EEG/MEG-Quellrekonstruktion nutzt lediglich ein T1-MRT und gewinnt die gesuchte innere Sch\'adelkante \'uber ein Gl\'atten und Aufblasen der segmentierten Hirnoberfl\'ache. Im Vergleich beider Methoden konnte eine Verbesserung der Segmentierung von bis zu 8,5mm in Gebieten erzielt werden, in denen die Standardmethode die Dicke der CSF-Schicht untersch\'atzte. \'Uber die vorgestellten Methoden, insbesondere der Segmentierung unter Ber\'ucksichtigung der MR-Inhomogenit\'aten, konnte zudem eine sehr exakte Modellierung der GM erzielt werden, welche dann als anatomische und auch physiologische Nebenbedingung in die Quellrekonstruktion eingebettet werden kann. Zur realistischen Modellierung der An\-iso\-tropie der Sch\'adelschicht wurde ein deformierbares Modell eingesetzt, welches eine gegl\'attete Spongiosaoberfl\'ache darstellt und somit ein Abgreifen der Leitf\'ahigkeitstensor-Eigenvektoren in radialer Knochenrichtung erm\'oglicht. Die Eigenvektoren der WM-Tensoren wurden \'uber Ganzkopf-DT-MRT gemessen. Sch\'adel- und WM-Tensor-Eigen\-werte wurden entweder unter Ausnutzung publizierter Werte simuliert oder gem\'a{\ss} einem differentialen EMA (von engl.: Effective Medium Approach) ermittelt. Der zweite Teilbereich betraf die {\bf schnelle hochaufgel\'oste FE-Modellierung} des EEG/ MEG-Vorw\'artsproblems. Zun\'achst wurde ein \'Uberblick \'uber die Theorie gegeben und die praktische Realisierung der sp\'ater eingesetzten hochaufgel\'osten anisotropen FE-Volumen\-leiter\-modelle vorgestellt. In numerischen Genauigkeitsstudien konnte nachgewiesen werden, dass Hexaeder-FE-Netze, welche ein Verschieben der St\'utzpunkte zur Gl\'attung an Gewebekanten nutzen, vorteilhaft sind zu herk\'ommlichen Hexaeder-Netzen. Dazu wurden die Reihenentwicklungsformeln f\'ur das Mehrschalenkugel-Modell eingesetzt. Ein wei\-terer Fokus dieser Arbeit lag auf dem Einsatz schneller FE-L\'osungsmethoden, welche die praktische Anwendbarkeit von hochaufgel\'osten anisotropen FE-Kopfmodellen in den verschiedenen Anwendungsgebieten erm\'oglichen sollte. In einem Zeitvergleich zwischen dem neu in die Software integrierten parallelen (12 Prozessoren) algebraischen Mehrgitter- und dem Standard-Einprozessor-Jacobi-Vor\-kon\-di\-tio\-nierer f\'ur das Verfahren der konjugierten Gradienten konnte f\'ur hochaufgel\'oste anisotrope FE-Kopfmodelle ein Beschleunigungsfaktor von mehr als 100 erzielt werden. Im dritten Teilbereich, den {\bf Methoden zum inversen Problem}, wurden neben einem \'Uber\-blick \'uber fokale Rekonstruktions\-verfahren und Stromdichte\-rekon\-struk\-tions\-verfahren algorithmische Neuentwicklungen pr\'asentiert. Es wurde zun\'achst die Methode des {\em single dipole fit} in die FE-Modellierung eingef\'uhrt. F\'ur multiple dipolare Quellen wurde ein {\em Si\-mu\-lated Annealing} Algorithmus in Kombination mit einer abgeschnittenen Singul\'arwertzerlegung im diskreten Parameterraum entwickelt. Im Vergleich zu Standardmethoden zeigte der Algorithmus in verschiedenen Si\-mu\-lations\-studien eine ver\-bes\-serte F\'ahigkeit der Unterscheidung zwischen realen und sog. {\em ghost} Quellen. Des Weiteren wurde eine k\'urzlich in der Literatur vorgestellte raum-zeitliche Regularisierungsme\-thode auf die Stromdichterekonstruktion und, als zweite Anwendung, auf die dynamische Impedanztomographie angewandt. Der raum-zeitliche Ansatz konnte dabei eine stabilisierende Wirkung auf die Rekonstruktionsergebnisse erzielen und zeigte im Hinblick auf seine Genauigkeit und den Speicher- und Rechenzeitbedarf Vorteile gegen\'uber einem sog. {\em Kal\-man-Gl\'atter}. Im letzten Teilbereich der Dissertation wurden Untersuchungen zur {\bf An\-iso\-tro\-pie-Sensi\-tivi\-t\'at} durchgef\'uhrt. Der erste Teil bezog sich dabei auf das Vorw\'arts\-problem, wo die Resultate im Einklang mit der verf\'ugbaren Literatur waren. Es kann festgehalten werden, dass Sch\'adelanisotropie einen nicht-vernachl\'assigbaren Einfluss auf die EEG-Simulation hatte, wohingegen das MEG unbeeinflusst blieb. Je mehr eine Quelle von WM umgeben war, desto gr\'o{\ss}er war der Einfluss der WM-Anisotropie auf sowohl EEG als auch MEG. F\'ur das MEG wirkte sich WM-Anisotropie insbesondere auf Quellen mit starken radialen Anteilen aus. Lokale Leitf\'ahigkeits\'anderungen im Bereich der Quelle sollten sowohl im Hinblick auf das EEG als auch auf das MEG modelliert werden. Im zweiten Teil wurden die Einfl\'usse auf die inverse Quellrekonstruktion untersucht. Mit 18mm maximalem Fehler des EEG basierten {\em single dipole fit} war die Lokalisation einer haupts\'achlich tangential orientierten oberfl\'achennahen Quelle besonders sensitiv gegen\'uber einer 1 zu 10 Sch\'adelanisotropie. Da die tangentialen Quellen im temporalen Bereich (Sch\'adel re\-la\-tiv d\'unn) zu tief und im parietalen und okzipitalen Bereich (Sch\'adel relativ dick) zu oberfl\'achennah lokalisiert wurden, scheint eine Approximation der Sch\'adelanisotropie in BE-Modellen \'uber eine Anpassung des skalaren Sch\'adelleitf\'ahigkeitswertes nicht m\'oglich zu sein. Obwohl bei Vernachl\'assigung der WM-Anisotropie der maximale EEG-Lokalisierungsfehler mit 6,2mm f\'ur eine tiefe Quelle wesentlich geringer ausfiel, kann aufgrund eines maximalen Orientierungsfehlers von 24$^$ und einer mehr als zweifach untersch\'atzten Quellst\'arke eine Missinterpretation des Ergebnisses nicht ausgeschlossen werden. F\'ur die Rekonstruktion der vier tangentialen oberfl\'achennahen Dipole, welche als Aktivit\'atszentren der sog. {\em Early Left Anterior Negativity} (ELAN) Komponente bei der Syntaxanalyse von Sprache betrachtet werden, stellte sich WM und Sch\'adel\-anisotropie als vernachl\'assigbar im Hinblick auf eine MEG-Rekonstruk\-tion heraus. Im Gegensatz dazu wurde das EEG-Rekonstruktionsergebnis f\'ur alle getesteten inversen Verfahren stark verf\'alscht. Anisotropie verschob das Aktivit\'ats\-zentrum von $L_1$ und $L_2$ Norm Stromdichterekonstruktionsverfahren entlang der Sylvischen Furche in anteriore Richtung.