Orientador: Francisco José Teixeira Neto / Coorientador: Carlos Alan Dias Junior / Banca: Paulo do Nascimento Junior / Banca: José Eduardo Tanus dos Santos / Resumo: A vasoconstrição pulmonar é responsável por grande parte dos distúrbios hemodinâmicos encontrados na embolia pulmonar aguda (EPA). A adrenomedulina, devido a sua ação vasodilatadora pulmonar e inotrópica positiva, poderia minimizar a hipertensão pulmonar e otimizar o índice cardíaco (IC) em indivíduos acometidos pela EPA. Objetivou-se avaliar os efeitos hemodinâmicos e respiratórios da adrenomedulina em um modelo de EPA induzida por microesferas em ovinos. Sob anestesia com cetamina/midazolam, mensuraram-se variáveis hemodinâmicas e respiratórias em ovelhas não embolizadas tratadas com solução salina fisiológica intravenosa (IV) (Controle) e em ovelhas com EPA induzida pela injeção IV de microesferas de silicone (500 mg), tratadas pela via IV com solução fisiológica (Emb) ou com adrenomedulina (50 ng/kg/min) (Emb+ADM) durante 30 min (n = 8 por grupo). As concentrações plasmáticas de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) e o monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) foram determinadas por ensaio imunoenzimático. Comparado aos valores obtidos 30 min após da indução da EPA, a ADM diminuiu significativamente (P < 0,05) o índice de resistência vascular pulmonar em 26% e aumentou significativamente o IC em 28%, sem alterar a pressão média da artéria pulmonar. A adrenomedulina reduziu significativamente a pressão arterial média e o índice de resistência vascular sistêmica em 24% e 40%, respectivamente. Embora a concentração de AMPc tenha se elevado significativamente com a adrenomedulina (P < 0,05), os níveis de GMPc permaneceram inalterados. A adrenomedulina induz vasodilatação pulmonar e sistêmica na EPA induzida por microesferas em ovelhas. No entanto, o efeito anti-hipertensivo pulmonar da adrenomodulina foi prevenido pelo incremento do IC. A adrenomedulina IV deve ser empregada com cautela para o tratamento da hipertensão pulmonar secundária à EPA devido ao seu impacto sobre a circulação... / Abstract: Accumulating evidence suggests that pulmonary vasoconstriction drives many of the haemodynamic disorders found in acute pulmonary embolism (APE). Because adrenomedullin induces pulmonary vasodilation and increases myocardial inotropism, the use of this peptide could minimize the pulmonary hypertension secondary to APE and improve cardiac output. This study examined the effects of adrenomodullin in a sheep model of APE. Under ketamine/midazolam anaesthesia, variables were recorded in nonembolized sheep treated with physiological saline (Control) and in sheep with APE induced by intravenous injection of microspheres (500 mg) treated with either intravenous physiological saline (Emb) or adrenomedullin (50 ng/kg/min) (Emb+Adm) for 30 min (n = 8 per group). Plasma concentrations of cyclic adenosine (cAMP) and guanosine monophosphate (cGMP) were determined by enzyme immunoassay. Compared to values recorded 30 min after induction of APE, adrenomedullin significantly (P < 0.05) decreased pulmonary vascular resistance index by 26% and significantly increased cardiac index by 28% with no impact on mean pulmonary artery pressure. Adrenomedullin significantly lowered systemic mean arterial pressure and systemic vascular resistance index by 24% and 40%, respectively. While significant increases in cAMP concentrations were observed with adrenomedullin (P < 0.05), cGMP levels were unaltered. Adrenomedullin induces systemic and pulmonary vasodilation in a microsphere model of APE. However, an anti-hypertensive effect of adrenomedullin on the pulmonary circulation may be offset by increased CI. These findings suggest that intravenous adrenomedullin should be used cautiously for treating pulmonary hypertension because of a significant impact on systemic circulation / Mestre

Título: Eficácia da monitorização residencial da pressão arterial no controle da hipertensão: um ensaio clínico randomizado com monitorização ambulatorial da pressão arterial Introdução: A hipertensão arterial é o principal fator de risco para doenças cardiovasculares e sua prevalência é elevada tanto nos países desenvolvidos quanto naqueles em desenvolvimento. Apesar da existência de opções terapêuticas farmacológicas e não farmacológicas eficazes, as taxas de controle da hipertensão arterial ainda são insatisfatórias em todo o mundo. A má-adesão à prescrição terapêutica é um fenômeno complexo e pouco compreendido que contribui para as baixas taxas de controle da hipertensão. Diferentes estratégias foram testadas em ensaios clínicos com o objetivo de melhorar a adesão terapêutica, com resultados variados. No entanto, o panorama geral da adesão à medicação anti-hipertensiva não mudou significativamente. A monitorização residencial da pressão arterial (MRPA) com dispositivos oscilométricos automáticos tem sido proposta como um instrumento capaz de melhorar a adesão e influenciar no controle da hipertensão, mas seu real efeito ainda é debatido. Objetivo: avaliar a eficácia da MRPA no controle terapêutico (aferido por MAPA de 24h) de pacientes hipertensos não controlados, em uso de anti-hipertensivos, comparativamente ao acompanhamento usual no consultório médico. Métodos: O presente relato trata de análise interina de um estudo em andamento. Este ensaio clínico prospectivo controlado está sendo realizado no ambulatório de hipertensão do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, onde 62 indivíduos hipertensos não controlados, em tratamento farmacológico, foram randomizados para 2 grupos: MRPA ou cuidados habituais. Para participação no estudo, era necessário que a pressão arterial (PA) estivesse elevada tanto no consultório (PA > 140/90 mmHg) quanto na monitorização ambulatorial de 24h (MAPA média de 24h >130/80 mmHg). Os pacientes alocados para a intervenção receberam um dispositivo oscilométrico validado (OMROM 705- CP) e foram treinados para a aferição residencial da pressão arterial, além de receberem orientações não farmacológicas para manejo da hipertensão. O grupo controle foi submetido a consultas médicas de acordo com cronograma semelhante ao do grupo intervenção, recebendo as mesmas orientações não farmacológicas. Não houve ajuste dos medicamentos durante o estudo. Após um seguimento de 60 dias, os participantes foram submetidos a uma segunda MAPA de 24h para aferição do desfecho principal, definido como a variação nos parâmetros da MAPA entre a linha de base e o encerramento. Resultados: Após ajuste para as respectivas pressões na linha de base e para a idade, identificou-se uma tendência de maior queda nas pressões sistólicas e diastólicas no grupo MRPA, atingindo significância estatística para a PA diastólica noturna (7,5 versus 0,9 mmHg, P = 0,01). Conclusão: MRPA parece melhorar o controle da hipertensão arterial de indivíduos em tratamento medicamentoso independentemente do ajuste de medicamentos. O mecanismo para tal efeito não é completamente compreendido, mas possivelmente envolva melhora na adesão aos medicamentos e nos hábitos de vida. A análise final desse estudo, com uma maior amostra estudada, é necessária para comprovar a tendência identificada.

Resumo não disponível.

É bem conhecido que alterações vasculares iniciam como um processo silencioso e assintomático. A identificação precoce de anormalidades vasculares na retina em pacientes assintomáticos pode permitir a detecção de pacientes em risco de desenvolver DCV. Por prover visualização direta do leito vascular, a retina pode ser estudada não invasivamente mostrando o grau de acometimento da microcirculação. Avanços nas técnicas de fotografia retiniana e de análise digital de imagem tem permitido a mensuração objetiva de alterações vasculares da retina. Com isso, é possível quantificar anormalidades na microvasculatura retiniana, imprescindível para o estudo da fisiopatologia da hipertensão arterial sistêmica, bem como para a avaliação da associação com doença cardiovascular. Um software desenvolvido pela autora desta tese e colaboradores é capaz de medir calibre de arteríolas e vênulas de retinografias digitalizadas. Esse software, nomeado Retinal Analyser System (RAS), foi atualizado e houve a inclusão e testagem de um fator de escala ou calibração, apresentado no Artigo 1 dessa tese. Os métodos de análise de imagens da retina utilizados para medir calibre dos vasos retinianos não determinam exatamente o que está sendo medido. Assim, havia necessidade de investigar se o calibre medido no software RAS corresponde ao lúmen vascular somente ou se inclui a parede vascular. O Artigo 2 dessa tese apresenta a comparação de medidas de calibre de vasos retinianos, em retinografias coloridas com angiografias fluoresceínicas. Nesse artigo concluímos que, como as diferenças encontradas entre os dois métodos foram muito pequenas, o método microdensitométrico mede o lúmen vascular. Os calibres vasculares retinianos avaliados quantitativamente por métodos digitalizados tem mostrado uma associação significativa com incidência e gravidade da hipertensão arterial casual. No entanto, nas últimas décadas, tem sido discutido o valor da medida casual da pressão arterial para fins prognósticos. Em função da variação contínua da pressão arterial, de momento a momento, de acordo com as atividades do indivíduo, novos métodos podem complementar a avaliação através de medidas repetidas da pressão arterial, permitindo a detecção da pressão arterial usual. Tendo em vista essas considerações, o Artigo 3 dessa tese avaliou a associação entre os diferentes parâmetros da pressão arterial, medida pela MAPA, e os calibres vasculares retinianos. A relação entre pressão arterial e calibre arteriolar e venular da retina no momento da obtenção retinografia também foi estudada. Demonstramos que a pressão diastólica média das 24 horas, da vigília e do sono teve associação inversa e significativa com calibre arteriolar e razão arterio-venosa, mas não com calibre venular. A pressão arterial medida na hora da retinografia não mostrou associação com o calibre dos vasos retinianos. Assim concluímos que a associação entre o calibre arteriolar dos vasos retinianos e a pressão arterial não é influenciada pela variação instantânea da pressão arterial e, provavelmente, depende de lesões histológicas da parede arteriolar secundária à hipertensão sustentada. Através da MAPA também é possível avaliarmos a variação temporal da pressão arterial ao longo de um período de 24 horas, e assim estudar o ritmo circadiano e a ritimicidade da pressão arterial. Uma maneira de analisar a ritimicidade da pressão arterial é através do método Cosinor, um método de análise de regressão periódica, baseada na adaptação da função do coseno, para valores da pressão arterial com período de 24 horas. O método Cosinor gera, em cada elemento (indivíduo ou população), os seguintes parâmetros de validação do ritmo circadiano: MESOR (sigla em inglês para média do ritmo ajustada estatísticamente), acrofase e amplitude. O estudo do ritmo circadiano da pressão arterial, avaliado pela da análise de cosinor, e sua associação com os calibres vasculares retinianos, resultou no artigo 4 dessa tese. Nesse artigo, mostramos que o MESOR associa-se significativa e inversamente com calibre arteriolar, com uma magnitude de 0.8 a 1 micron de redução no calibre para um aumento de 10 mmHg do MESOR da pressão arterial. O calibre venular não mostrou associação com o MESOR. Também usamos a análise de Cosinor para população e avaliamos as diferenças nos ritmos da pressão arterial entre as populações do primeiro e dos demais quintis de calibre vascular. Através desta análise observamos que amplitude e acrofase da pressão arterial são estatisticamente diferente entre as populações do primeiro e demais quintis de calibre venoso, mas não arteriolar. Em resumo, enquanto o MESOR está associado ao calibre arteriolar, a amplitude e a acrofase estão associadas ao calibre venular. Concluindo, essa tese mostra, através de seus 4 artigos, a aplicação do software RAS para medida de calibres vasculares retinianos e a associação dessas medidas com pressão arterial, em uma população de pacientes hipertensos. A associação entre o calibre vascular retiniano, a pressão arterial medida 24 horas e o seu ritmo, demonstrada nessa tese, fortalece a hipótese que a avaliação da microvasculatura retiniana pode ser um marcador clínico importante de lesão em órgão. / It is well known that vascular changes begin as a silent and asymptomatic process. Early identification of retinal vascular abnormalities in asymptomatic patients may allow the detection of patients at risk. By providing unique visualization of the vascular bed, the retina can be studied no invasively and show the degree of microcirculation involvement. Advances in techniques of retinal photography and digital image analysis have allowed objective measurement of retinal vascular changes. Thus, it is possible to quantify abnormalities in the retinal microvasculature, essentially to study hypertension pathophysiology, and to assess its association to cardiovascular disease. Software developed by our research group is able to measure the caliber of arterioles and venules of digitized fundus. This software, named Retinal Analyzer System (RAS), has been updated by including and testing a scale factor, presented in Article 1 of this thesis. The current methods of image analysis used to measure the caliber of retinal vessels do not determine exactly what is being measured. Thus there was need to investigate whether the caliber measured in RAS software corresponds to the vascular lumen only or whether it includes the vascular wall. Article 2 of this thesis presents a comparison of the measurements of retinal vessels calibers in color fundus photography to those in fluorescein angiography. In this article we show that the differences found between the two methods were very small, and concluded that the microdensitometry method measures mainly the vascular lumen. The retinal vascular calibers measured quantitatively by microdensitometric methods have shown a significant association with incidence and severity of hypertension. However, studies evaluating these associations are based on casual blood pressure and, in recent decades, it has been discussed the value of casual blood pressure measurement. In light of continuous variation in blood pressure from moment to moment, according to the individual's activities, new methods can complement the assessments through repeated measurements of blood pressure, allowing the detection of usual blood pressure. Given these considerations, Article 3 of this thesis examined the association between different parameters of the blood pressure measured by ABPM, and retinal vascular caliber. The relationship between blood pressure at the time of retinography acquisition and retinal arteriolar and venular caliber was also studied. We show that the mean 24 hours, daytime and night time diastolic blood pressure were significantly and inversely associated with arteriolar caliber and arteriovenous ratio, but not with venular caliber. The pressure measured at the time of acquisition of the fundus showed no association with the caliber of retinal vessels, thus the association between arteriolar retinal vessels caliber and blood pressure is not influenced by instantaneous variation of blood pressure and probably depends of histological damage of arteriolar wall secondary to sustained hypertension. Using ABPM is also possible to evaluate the temporal variation of blood pressure over a period of 24 hours, and then study the circadian rhythm of blood pressure. One way to analyze the blood pressure rhythm is using the Cosinor method, a method of periodic regression analysis, based on the adaptation of the cosine function, for values of blood pressure with 24-hour period. The method Cosinor generates the following validation parameters of the circadian rhythm: MESOR (acronym for "Midline Estimated Statistic Of Rhythm"), acrophase and amplitude. The study of circadian rhythm of blood pressure, as assessed by analysis COSINOR and its association with retinal vascular caliber, resulted in Article 4 of this thesis. In this paper we show that MESOR is associated significantly and inversely with arteriolar caliber, with a magnitude of 0.8 to 1 micron reduction to an increase of 10 mmHg of blood pressure MESOR. The venular caliber was not associated with MESOR. We also use the Cosinor analysis to study differences in the rhythms of blood pressure among populations in the first quintile and the rest quintiles of vascular caliber. Through this analysis we found that amplitude and acrophase of blood pressure were statistically different between the populations of the first and the other quintiles of venous caliber, but not arterioles. In conclusion, this thesis shows, through its four articles, the application of RAS software to measure retinal vascular caliber and the association of these measurements with blood pressure in a population of hypertensive patients. The association between retinal vascular calibers, blood pressure measured 24 hours and rhythm, as demonstrated in this thesis, strengthens the hypothesis that assessment of the retinal microvasculature may be an important clinical marker of organ damage.

Título: Eficácia da monitorização residencial da pressão arterial no controle da hipertensão: um ensaio clínico randomizado com monitorização ambulatorial da pressão arterial Introdução: A hipertensão arterial é o principal fator de risco para doenças cardiovasculares e sua prevalência é elevada tanto nos países desenvolvidos quanto naqueles em desenvolvimento. Apesar da existência de opções terapêuticas farmacológicas e não farmacológicas eficazes, as taxas de controle da hipertensão arterial ainda são insatisfatórias em todo o mundo. A má-adesão à prescrição terapêutica é um fenômeno complexo e pouco compreendido que contribui para as baixas taxas de controle da hipertensão. Diferentes estratégias foram testadas em ensaios clínicos com o objetivo de melhorar a adesão terapêutica, com resultados variados. No entanto, o panorama geral da adesão à medicação anti-hipertensiva não mudou significativamente. A monitorização residencial da pressão arterial (MRPA) com dispositivos oscilométricos automáticos tem sido proposta como um instrumento capaz de melhorar a adesão e influenciar no controle da hipertensão, mas seu real efeito ainda é debatido. Objetivo: avaliar a eficácia da MRPA no controle terapêutico (aferido por MAPA de 24h) de pacientes hipertensos não controlados, em uso de anti-hipertensivos, comparativamente ao acompanhamento usual no consultório médico. Métodos: O presente relato trata de análise interina de um estudo em andamento. Este ensaio clínico prospectivo controlado está sendo realizado no ambulatório de hipertensão do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, onde 62 indivíduos hipertensos não controlados, em tratamento farmacológico, foram randomizados para 2 grupos: MRPA ou cuidados habituais. Para participação no estudo, era necessário que a pressão arterial (PA) estivesse elevada tanto no consultório (PA > 140/90 mmHg) quanto na monitorização ambulatorial de 24h (MAPA média de 24h >130/80 mmHg). Os pacientes alocados para a intervenção receberam um dispositivo oscilométrico validado (OMROM 705- CP) e foram treinados para a aferição residencial da pressão arterial, além de receberem orientações não farmacológicas para manejo da hipertensão. O grupo controle foi submetido a consultas médicas de acordo com cronograma semelhante ao do grupo intervenção, recebendo as mesmas orientações não farmacológicas. Não houve ajuste dos medicamentos durante o estudo. Após um seguimento de 60 dias, os participantes foram submetidos a uma segunda MAPA de 24h para aferição do desfecho principal, definido como a variação nos parâmetros da MAPA entre a linha de base e o encerramento. Resultados: Após ajuste para as respectivas pressões na linha de base e para a idade, identificou-se uma tendência de maior queda nas pressões sistólicas e diastólicas no grupo MRPA, atingindo significância estatística para a PA diastólica noturna (7,5 versus 0,9 mmHg, P = 0,01). Conclusão: MRPA parece melhorar o controle da hipertensão arterial de indivíduos em tratamento medicamentoso independentemente do ajuste de medicamentos. O mecanismo para tal efeito não é completamente compreendido, mas possivelmente envolva melhora na adesão aos medicamentos e nos hábitos de vida. A análise final desse estudo, com uma maior amostra estudada, é necessária para comprovar a tendência identificada.

Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-03-14T19:12:00Z No. of bitstreams: 1 alejandro_mh_moreno_ioc_mt_0001_2010.pdf: 339583 bytes, checksum: 457b4793ca6b03e5f5a4b94f0e5534b1 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-14T19:12:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 alejandro_mh_moreno_ioc_mt_0001_2010.pdf: 339583 bytes, checksum: 457b4793ca6b03e5f5a4b94f0e5534b1 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / O objetivo deste trabalho é descrever a evolução eletrocardiográfica, sorológica e parasitológica de pacientes com doença de Chagas na forma indeterminada, tratados com benzonidazol, comparando-os com um grupo controle de pacientes que não receberam tratamento etiológico. Para determinação da freqüência de surgimento de alterações eletrocardiográficas durante o período de seguimento, os grupos de pacientes tratados (n = 62) e não tratados (n = 62) foram observados por, em média, 118,3 ± 61,7 meses (7333,7 pacientes-meses) e 144,51 ± 49 meses (8959,9 pacientes-meses), respectivamente. A freqüência de surgimento de alterações eletrocardiográficas foi de 8/62 (12,9%) no grupo tratado e 10/62 (16,1%) no grupo não tratado (p = 0,400), com densidades de incidência de 1,09 / 1000 pacientes-meses e 1,11 / 1000 pacientes-meses nestes dois grupos, respectivamente (risco relativo = 0,98). Não foi observada relação entre a evolução para piora eletrocardiográfica e as variáveis idade (35,2 ± 9,6 entre os que evoluíram para este desfecho e 34,8 ± 6,7 entre os que não evoluíram), sexo ou naturalidade. Para comparação da evolução dos títulos sorológicos, os grupos de pacientes tratados e não tratados foram observados por 88,7 ± 49,6 meses e 140,9 ± 47,8 meses, respectivamente. Após conversão dos títulos de diluição sorológicos para valores em uma escala linear na qual o valor 1 representa a diluição de 1:40 e o valor 6 a diluição de 1:1280, observou-se que os pacientes tratados evoluíram com uma redução significativa dos títulos (4,07 no pré-tratamento e 2,85 ao fim do acompanhamento, p < 0,001), redução esta que não foi observada entre os não tratados (4,22 no início do acompanhamento e 4,11 ao término do seguimento, p = 0,503). Embora quando comparados aos títulos observados antes da terapia específica os títulos sorológicos pós- tratamento apresentem significativa redução, estes últimos apresentam uma tendência de elevação com o passar do tempo, após 100 a 150 meses de acompanhamento. Não foi observada relação entre a evolução dos títulos sorológicos ou os títulos sorológicos iniciais e o surgimento de alterações eletrocardiográficas, assim como entre estes títulos e a naturalidade dos pacientes. No grupo tratado com benzonidazol, todos os pacientes (62) realizaram xenodiagnóstico, observando-se 32 pessoas com exames positivos (51,6%). Após o tratamento, apenas um destes pacientes permaneceu positivo. Conclui- se que, na amostra de pacientes estudada: i) os pacientes com xenodiagnóstico positivo, ao serem tratados evoluem, em sua maioria, com negativação deste exame; ii) o tratamento específico proporciona uma redução significativa dos títulos sorológicos e iii) não há relação entre o tratamento etiológico da doença de Chagas com benzonidazol e a evolução eletrocardiográfica. / The aim of this study was to describe the effect of benzonidazol treatment on the electrocardiographic, serological and parasitological evolution of patients in indeterminate form of Chagas disease. In order to do this, we retrospectively analyzed a group of 62 patients that were treated with benzonidazol and compared their clinical findings with the findings of an untreated group (n=62) with Chagas disease. The frequency of electrocardiographic alterations in the treated group was followed for 118.3 ± 61.7 months (7333.7 patients-months) and in the untreated group was followed for 144.51 ± 49 months (8959.9 patients-months). The rate of disease progression from indeterminate to the cardiac form of Chagas disease based on electrocardiographic findings was 12.9% (8/62) among treated patients and 16.1% (10/62) among untreated (p = 0.4). The incidence densities of this outcome was 1.09/1000 patients-months and 1.11/1000 patients-months in treated and untreated groups, respectively (relative risk = 0.98). There was no correlation between the progression to cardiac form and age, sex or place of birth. The serological titers of benzonidazol treated and untreated patients were followed for 88.7 ± 49.6 months and 140.9 ± 47.8 months, respectively. The titers were converted to a linear scale, where 1 represented a 1:40 dilution and 6 a 1:1280 dilution. The serological titer reduced significantly after benzonidazol treatment ((4.07 before treatment vs. 2.85 post-treatment, p < 0.001). Such reduction was not observed among untreated persons (4.22 at the beginning of the follow-up vs. 4.11 at the end, p = 0.503). Despite the observed reduction of the serological titers after benzonidazol treatment, the post-treatment titers tended to increase throughout the follow-up period, mainly after 100-150 months. Furthermore, we failed to detect a relationship between serological evolution and electrocardiographic alterations. All treated patients were submitted to xenodiagnosis and 32 proved positive. After treatment, xenodiagnosis remained positive in only one patient. We concluded that: i) parasitemia seems to be suppressed soon after specific treatment ii) treatment with benznidazole is associated with a significant reduction in serological titers, and iii) among studied patients there was no relationship between etiologic treatment and electrocardiographic evolution

Made available in DSpace on 2014-08-11T12:37:23Z (GMT). No. of bitstreams: 4 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) patricia_silva_ipec_mest_2011.pdf: 545134 bytes, checksum: f06b67e6fb79e3263200f9e58d6683ad (MD5) 69480.pdf.txt: 149501 bytes, checksum: 280e7248c98784f304553c91546659f1 (MD5) 69480.pdf.jpg: 1231 bytes, checksum: 7fa238cba3dfd3bcdf913cc2fd49bd1f (MD5) Previous issue date: 2014-05-07 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Introdução: o surgimento da terapia antirretroviral de alta potência mudou a história da infecção pelo HIV, permitindo o aumento da sobrevida dos pacientes e a mudança da característica da doença de infecção aguda e letal para comorbidade crônica. A doença renal destes pacientes também mudou, tomando perfil crônico também. Objetivos: investigar a prevalência de disfunção renal, definida como TFGe menor que 60 ml/min e determinar os fatores associados Métodos: estudo de coorte, retrospectivo e transversal, através do cálculo da taxa de filtração glomerular estimada pela equação CKD-EPI avaliando dados demográficos e clínicolaboratoriais de pacientes do IPEC Resultados: a prevalência foi 3,8%. Os fatores associados foram faixa etária maior que 50 anos, contagem de linfócitos T CD4+ menor que 350 cels/mm3 no momento da dosagem da creatinina, presença de diabete melito ou hipertensão arterial sistêmica, uso prévio de tenofovir, uso prévio de indinavir e uso corrente de lopinavir ou atazanavir. Conclusão: a prevalência encontrada foi baixa. Alguns antirretrovirais apresentam potencial nefrotóxico porém este parece ser manejável através da vigilância clínico-laboratorial estrita / Introduction : Highly active antiretroviral therapy (HAART) chan ged the course of HIV infection, allowing longer survival and altering the face of AIDS from an acute lethal disease to a chronic condition. Kidney disease among those patients changed at the same time, becoming also of a more chronic character. Objectives : to investigate the prevalence of kidney dysfunction, defined as eGFR of less than 60 ml/min and to establish associated factors Method : We performed a retrospective cross - sectional study. We obtained eGFR values by the CKD - EPI equation and analyzed demog raphics and clinical and laboratorial of our patients. Results : the prevalence found was 3,8%. Associated factors were age over 50 years old, less 350 T CD4 linfocite cels/mm3 at the moment of creatinina measurement, diabetes, hypertension, past tenofovir use, past indinavir use, current use of atazanavir or lopinavir. Conclusion: Prevalence was considered low. Some antiretroviral drugs showed nephrotoxic potential but it appears to be acceptable under strict clinical and laboratorial follw - up.

Made available in DSpace on 2015-11-11T12:13:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 caroline_passaes_ioc_dout_2012.pdf: 6197462 bytes, checksum: 60b931e8b71d31d134ea1576e4b43737 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015-05-21 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A integrase (IN) é uma enzima chave para o ciclo de replicação do HIV, sendo responsável por catalisar a integração do genoma do HIV no cromossomo hospedeiro. Devido ao papel essencial desta enzima para a patogênese da infecção pelo HIV, a recente introdução dos inibidores de IN (INI) na prática clínica e em vista da escassez de informação sobre a diversidade genética da IN do HIV no Brasil, o presente estudo tem como objetivos a) investigar a diversidade genética da IN e os níveis de resistência primária nos subtipos B, C e F do HIV que são prevalentes no Brasil; b) acompanhar pacientes sob terapia antirretroviral em esquemas contendo raltegravir (RAL) a fim de monitorar a emergência de mutações de resistência aos INI; c) desenvolver um método de genotipagem da IN do HIV para ser usado na pratica clínica no Brasil; e d) investigar o envolvimento do processo de integração no controle da replicação do HIV. Não foram detectadas mutações principais associadas aos INI entre os indivíduos virgens de tratamento infectados com diferentes subtipos de HIV-1 O nível de mutações acessórias observadas foi bem baixo, e algumas posições foram polimórficas nas amostras brasileiras dos subtipos B, C e F. Esses resultados encorajam o uso de INI no Brasil. Analisando as coortes de pacientes que trocaram a enfuvirtida por RAL ou sob terapia de resgate com RAL, nós observamos um aumento nas contagens de células T CD4+ e uma rápida diminuição da carga viral no grupo sob terapia de resgate. Três pacientes não atingiram supressão virológica e as mutações Q148H+G140S foram detectadas em dois deles. A fim de monitorar o crescente número de pacientes sob terapia com RAL no Brasil, nós desenvolvemos um método de genotipagem in-house que está atualmente em teste pela rede de Genotipagem do Ministério da Saúde do Brasil para futura incorporação no monitoramento de pacientes falhando INI. Sobre o papel da IN no controle da infecção pelo HIV, não observamos mutações nos resíduos importantes para a atividade catalítica nas sequências de IN obtidas de pacientes controladores da infecção pelo HIV, nem acúmulo de DNA 2-LTR, sugerindo que não há um mecanismo bloqueando a integração nestes pacientes. Juntos, os resultados apresentados trazem informações importantes sobre a diversidade genética da IN, resistência aos INI e sobre o papel da IN na patogênese da infecção pelo HIV / I ntegrase ( IN) is a key enzyme for the HIV - 1 replication cycle, being responsible for catalyz ing the integration of HIV genome into the host chromat in. Due to the essential role of this enzyme for HIV pathogenesis , the recent introduction of IN inhibitors in the clinical practice and in view of the paucity of information about the genetic diversity of HIV IN in Brazil, the present study aims to a) inv estigate the genetic diversity of IN and the levels of primary resistance in HIV subtypes B, C and F that are prevalent in Brazil; b) follow - up patients under antirretroviral therapy schemes containing raltegravir (RAL) in order to monitor the emergence of resistance mutations to IN inhibitor (INI) ; c) develop a method to genotype HIV IN to be used in c linical practice in Brazil; and d) investigate the involvement of the integration process in the control of HIV replication. No major resistance mutations as sociated to IN I w ere detected among drug - naïve individuals infected with distinct HIV - 1 subtypes . The level of accessory mutations was very low, and some positions were polymorphic in Brazilian samples of HIV subtypes B, C and F. These results encourage th e use of IN I in Brazil. By a nalyzing cohorts of patients that switched from enfuvirtide to RAL or under salvage therapy with RAL we observed an increase in T CD4+ cell counts and a rapid decay of viral load in this salvage therapy group. For three patients , virological suppression was not achieved and the mutations Q148H+G140S were detected for two of them . In order to monitor the increasing number of patients under therapy with RAL in Brazil, we developed a n in - house genotyping method that is currently und er test by the Brazilian Ministry of Health Genotyping N etwork for further incorporation for the management of HIV patients failing INI . Concerning the role of the IN in the control of HIV infection, we did not observe mutations at residues important for c atalytic activity in the integrase sequences obtaine d from HIV controller patients or an accumulation of 2 - LTR DNA, suggesting that there is not a mechanism blocking HIV integration in these patients. Taken together, the results here presented bring import ant insights about HIV IN diversity, resistance to INI and the role of IN in HIV pathogenesis

Made available in DSpace on 2016-03-01T13:50:52Z (GMT). No. of bitstreams: 2 fernanda_carvalho_ioc_mest_2013.pdf: 2915749 bytes, checksum: ee384ee737351ba7f424834b3c624fbc (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015-04-14 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Os indivíduos com hanseníase multibacilar (MB) apresentam uma baixa capacidade de produzir IFN-\03B3 em resposta ao Mycobacterium leprae, agente etiológico da doença, e consequentemente, apresentam uma alta carga bacilar constituindo as principais fontes de disseminação e transmissão do bacilo. Por outro lado, contatos intradomiciliares destes doentes constituem o grupo de indivíduos com maior risco de adoecimento. O presente estudo tem como objetivo geral compreender os mecanismos de modulação negativa da resposta imune celular M. leprae específica em indivíduos sadios com alta exposição ao bacilo e em indivíduos com hanseníase MB, até hoje pouco esclarecidos. Para isto, avaliamos as frequências de linfócitos T CD4+ e CD8+ virgens, de memória central e de memória efetora recém-ativados em resposta ao M. leprae ou conjuntos de peptídeos nonâmeros (restritos a MHC de classe I, P.C.I) e pentadecâmeros (restritos a MHC de classe II, P.C.II) específicos do M. leprae em células mononucleares de sangue periférico (CMS) dos contatos domiciliares no início (T0) e ao longo do tratamento do caso índice (T1). Em paralelo, os níveis de 16 citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento secretados por CMS destes contatos estimuladas in vitro, em T0 e T1, com os antígenos mencionados. Nove contatos foram avaliados, dos quais sete foram vacinados com BCG em T0 Na maioria dos contatos, independente da vacinação ou não com BCG, observou-se um aumento da frequência de linfócitos T CD4+ de memória efetora a pelo menos um dos antígenos utilizados em T1. Detectou-se, também, um aumento consistente de células T CD8+ de memória efetora respondedoras a P.C.I. Observou-se variações nas frequências de linfócitos T CD4+ e/ou CD8+ produtores de IFN-\03B3 ou IL-10 M. leprae específicas no sangue periférico dos contatos. Entretanto, com o tamanho atual da amostragem populacional não foi possível observar diferenças estatisticamente significativas entre tempos avaliados. A vacinação com BCG gerou um perfil de resposta imune Th1 com aumento da secreção de IFN-\03B3 em seis dos sete contatos vacinados. Observamos, ainda, um aumento significativo da produção de G-CSF, GM-CSF, MCP-1, IL-6 e MIP-1\03B2 em resposta ao M. leprae ou a, pelo menos, um dos conjuntos de peptídeos M. leprae-específicos em T1. A partir dos dados obtidos, foi possível observar que o tratamento do caso índice e consequente eliminação da fonte de M. leprae vivo no ambiente juntamente com a vacinação com BCG contribuiram para o aumento de resposta imune celular M. leprae-específica dos contatos de pacientes multibacilares Numa última etapa do trabalho, padronizamos um protocolo para isolamento de células provenientes de lesões de pele de pacientes MB. Nossos dados iniciais sugerem uma abundância de células T CD8+ nestas lesões, concordando com observações anteriores. Uma análise detalhada do fenótipo funcional das células presentes na lesão lepromatosa poderá contribuir na definição das populações celulares envolvidas na modulação negativa da resposta imune protetora contra o M. leprae. Além disso, a caracterização funcional particularmente das células T CD8+ específicas para P.C.I seria de grande relevância para o entendimento da resposta imune protetora na hanseníase, com potencial aplicação no desenvolvimento de vacinas mais eficazes para o controle da doença / I ndividual s with multibacillary leprosy (MB) have a low capacity to produce IFN - γ in response to Mycobacterium leprae , etiologic al agent of leprosy , and consequently, have a high bacterial load, being the main sources of dissemination and transmission of the bacillus. Household contacts (HC) of these patients constitute the group of i ndividuals at highest risk for leprosy. The aim of the present study is to understand the mechanisms of cellular immune response downregulation by M. leprae in healthy individuals with high exposure to M. leprae and patients with MB leprosy, a phenomenon t hat remains poorly understood until today. In this work we evaluated the frequencies of recently activated naive , central memory and effector memory CD4 + and CD8 + T cells, in response to M. leprae and a pool of M. leprae - specific peptide nonamers ( MHC clas s I - restricted, P.C. I) and pentadeca mers ( MHC class II - restricted, P.C.II) in the peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of HC at the beginning (T0) and during the treatment of the index case (T1). We also compared the levels of 16 cytokines, chemokines and growth factors secreted by PBMC of these contacts stimulated in vitro with the same antigens at T0 and T1. Nine contacts were evaluated, which seven were vaccinated with BCG at T0. Most of the HC , independently of BCG vaccination, showed increased fre quency of CD4 + effector memory to at least one of the antigens used in T1. A consistent increase of CD8 + effector memory responsive to P . C . I was also detected. It was observed varia tions in the frequencies of CD4 + and / or CD8 + T cells producing IFN - γ or IL - 10 M. leprae - specific by PBMC from HC . However, with the current size of the sample population was not observed statistically significant differences between the time points studied. The BCG vaccine generated a Th1 immune response profile with increased s ecretion of IFN - γ in six out of seven vaccinated contacts. We also have observed a significant increase in the production of inflammatory mediators , such as G - CSF, GM - CSF, MCP - 1, IL - 6 and MIP - 1 β in response to M. leprae or at least one of the M. leprae - specific peptide po ols at T1. It was observed in the our data that index case treatment and consequent elimination of the live M. leprae source from the environment, together with BCG vaccination contributed to the increase in M. leprae - specific cellular immune response in H C of MB patients. In the final step of this work, we standardized a protocol for isolation of cells from biopsies of skin lesions of MB patients. I n agreement with previous observations , our i nitial data suggest an abundance of CD8 + T cells. A detailed ana lysis of the functional phenotype of the cells present in lepromatous lesions may contribute to the definition of cell populations involved in negative modulation of the immune response against M. leprae . The functional characterization, particularly of CD 8 + T cells specific to P.C.I, would be of great relevance to understand the protective immune response in leprosy, with potential application in the development of more effective vaccines to control the disease

Made available in DSpace on 2016-06-15T17:41:57Z (GMT). No. of bitstreams: 2 752.pdf: 2174788 bytes, checksum: a28ceaf98aa69d42d20d20873cf9ab76 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / Made available in DSpace on 2016-07-05T22:26:31Z (GMT). No. of bitstreams: 3 752.pdf.txt: 269905 bytes, checksum: 94e6a383a2e057f7099add824bffab31 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 752.pdf: 2174788 bytes, checksum: a28ceaf98aa69d42d20d20873cf9ab76 (MD5) Previous issue date: 2012 / Este estudo teve como objetivo avaliar a relação entre o estresse psicossocial no trabalho, avaliado segundo o modelo demanda-controle e a pressão arterial monitorada ao longo das 24 horas em trabalhadoras da enfermagem.A coleta de dados foi realizada em 2008 e 2009, em um hospital geral de grande porte na cidade do Rio de Janeiro. Foram consideradas elegíveis todas as mulheres que prestavam assistência aos pacientes durante o dia e incluiu enfermeiras, técnicas e auxiliares de enfermagem. Todas as participantes aceitaram participar voluntariamente da entrevista e do monitoramento da pressão arterial. O estudo incluiu 175 trabalhadoras selecionadas a partir de amostragem por conveniência. A coleta de dados foi realizada por um membro treinado da equipe de pesquisa, responsável pelo monitoramento da pressão arterial e preenchimento do questionário. Foram utilizados monitores ambulatoriais da pressão arterial da marca SpaceLabs Medical (modelo 90207, SpaceLabs Medical, Inc., Redmond, WA), programados para aferir a pressão arterial a cada meia hora a partir do início de um dia de trabalho. As participantes foram instruídas a registrar no diário de atividades, ao final da aferição, a hora e sua localização (trabalho, casa, sono). A partir destes dados, foram calculadas as médias da pressão arterial correspondentes a três situações: no trabalho, em casa e durante o sono, descartando-se dados referentes a menos de cinco leituras.As informações referentes aos dados sócio-demográficos, ao trabalho profissional e doméstico e ao estresse psicossocial foram obtidas através de entrevistas baseadas em questionários. / O estresse no trabalho foi avaliado segundo a formulação dos quadrantes, que define os seguintes grupos: alta exigência (alta demanda psicológica e baixo controle), considerado como o grupo de maior risco, trabalho ativo (alta demanda psicológica e alto controle), baixa exigência (baixa demanda psicológica e alto controle) e trabalho passivo (baixa demanda psicológica e baixo controle). A sobrecarga doméstica considera o número de moradores (excluindo o profissional estudado) e o grau de responsabilidade em relação às tarefas domésticas (limpar a casa, cozinhar, lavar e passar roupa). Quanto maior o grau de responsabilidade e/ou o número de beneficiados, maior a sobrecarga doméstica. (...) Não foram encontradas associações significativas entre a alta exigência no trabalho (combinação de alta demanda e baixo controle) e alterações na pressão arterial. Contudo, a análise estratificada segundo a sobrecarga doméstica revelou valores da pressão arterial sistólica e diastólica em casa mais altos para as mulheres com alta sobrecarga doméstica. Não foram encontradas associações significativas entre o estresse no trabalho e a pressão arterial nos demais períodos do dia, tampouco no grupo com baixa sobrecarga doméstica. Os resultados sugerem a existência de interação da sobrecarga doméstica nas relações entre as variáveis de exposição e desfecho. Em relação às dimensões do modelo, não foram observadas associações significativas entre a demanda psicológica no trabalho e a pressão arterial. Já em relação ao controle, as mulheres com maior controle sobre o trabalho tendem a apresentar maior pressão sistólica no trabalho e maior pressão arterial diastólica no trabalho e nas 24 horas de monitoramento. / Os maiores valores pressóricos entre os indivíduos com maior controle contradiz o esperado segundo o modelo teórico. É possível que os itens que avaliam o controle no trabalho não tenham considerado características importantes do trabalho em hospitais, entre as quais, as relações de hierarquia. Em que pese algumas limitações em termos do desenho e do tamanho da amostra, o objetivo principal deste estudo foi alcançado. Os resultados estimulam a investigação do trabalho doméstico em estudos no campo da saúde do trabalhador com amostras femininas. É possível que a participação do trabalho doméstico explique, em parte, a maior inconsistência nos resultados de estudos desta natureza com amostras femininas, quando comparados a estudos com amostras masculinas.