Le rythme est un aspect important du mouvement et de la perception de l’environnement. Lorsque l’on danse, la pulsation musicale induit une activité neurale oscillatoire qui permet au système nerveux d’anticiper les évènements musicaux à venir. Le système moteur peut alors s’y synchroniser. Cette thèse développe de nouvelles techniques d’investigation des rythmes neuraux non strictement périodiques, tels que ceux qui régulent le tempo naturellement variable de la marche ou la perception rythmes musicaux. Elle étudie des réponses neurales reflétant la discordance entre ce que le système nerveux anticipe et ce qu’il perçoit, et qui sont nécessaire pour adapter la synchronisation de mouvements à un environnement variable. Elle montre aussi comment l’activité neurale évoquée par un rythme musical complexe est renforcée par les mouvements qui y sont synchronisés. Enfin, elle s’intéresse à ces rythmes neuraux chez des patients ayant des troubles de la marche ou de la conscience. / Rhythms are central in human behaviours spanning from locomotion to music performance. In dance, self-sustaining and dynamically adapting neural oscillations entrain to the regular auditory inputs that is the musical beat. This entrainment leads to anticipation of forthcoming sensory events, which in turn allows synchronization of movements to the perceived environment. This dissertation develops novel technical approaches to investigate neural rhythms that are not strictly periodic, such as naturally tempo-varying locomotion movements and rhythms of music. It studies neural responses reflecting the discordance between what the nervous system anticipates and the actual timing of events, and that are critical for synchronizing movements to a changing environment. It also shows how the neural activity elicited by a musical rhythm is shaped by how we move. Finally, it investigates such neural rhythms in patient with gait or consciousness disorders.

La locomotion est une composante fondamentale de la vie animale : elle permet l’accès continu aux ressources nécessaires à la survie ainsi que l’évitement de périls variés. Les milieux naturels comme anthropiques regorgent toutefois d’obstacles s’élevant contre notre progression. Pour l’humain et les autres mammifères terrestres naviguant principalement par la vision, le franchissement efficace de ces obstacles repose critiquement sur la capacité de modifier proactivement le positionnement et la trajectoire des pas en fonction des informations visuelles extraites durant leur approche. Au niveau du système nerveux, cette capacité implique un processus complexe où le traitement des signaux visuels reflétant les paramètres de l’obstacle spécifie un cours d’action sécurisant son franchissement, lequel est ultimement exécuté par des altérations précises à l’activité musculaire. Des études approfondies chez le chat, l’un des modèles animaux les plus développés et investigués vis-à-vis du contrôle locomoteur, ont présentement impliqué deux structures corticales dans ce processus. Le cortex pariétal postérieur contribuerait ainsi à déterminer la position relative de l’obstacle et le cortex moteur primaire serait central à l’exécution des modifications de la démarche. Cependant, notre compréhension du substrat neural impliqué dans la transformation sensorimotrice joignant ces deux étapes est extrêmement limitée. Plusieurs lignes d’évidences, particulièrement dérivées de travaux chez le primate investiguant le contrôle des mouvements volontaires du bras, pointent cependant vers une contribution potentiellement majeure du cortex prémoteur à cette fonction. Cette thèse entreprend de déterminer directement la contribution prémotrice aux modifications de la démarche. Deux études rapportent ainsi l’activité de neurones individuels enregistrés dans deux larges subdivisions du cortex prémoteur, les aires 6iffu et 4delta, chez le chat éveillé accomplissant librement une tâche de négociation d’obstacles sur tapis roulant. Ces études font état de changements d’activité distincts d’une subdivision à l’autre et corrélés à des aspects spécifiques de la tâche, incluant des changements préparatoires liés à l’approche finale de l’obstacle et d’autres liés à une ou plusieurs étapes des ajustements locomoteurs séquentiels entourant sa négociation. Une troisième étude investigue par microstimulation intracorticale la capacité des différentes subdivisions prémotrices du chat à modifier la démarche. Cette étude expose une variété de réponses électromyographiques complexes s’intégrant en phase avec la marche, où plusieurs subdivisions présentent des signatures distinctes d’effets multi-membres contrastant avec l’influence focale du cortex moteur primaire. Chacune de ces trois études est finalement complémentée d’investigations par traçage rétrograde de connexions anatomiques décisives à l’interprétation fonctionnelle des subdivisions investiguées. Ensemble, ces travaux soutiennent et précisent une contribution centrale du cortex prémoteur aux modifications de la démarche sous guidage visuel. D’une part, ils rapportent pour la première fois que l’activité neuronale de multiples subdivisions du cortex prémoteur reflète différentes étapes de la planification locomotrice stipulant les altérations à entreprendre à l’approche d’un obstacle et durant son franchissement. D’autre part, ils révèlent complémentairement que l’activation de ces subdivisions a le pouvoir d’influencer profondément la marche. Les données collectées soulignent finalement plusieurs points de comparaison entre les aires prémotrices du chat et du primate, suggérant un degré d’analogie fonctionnelle extensible à la locomotion humaine. / Locomotion is a fundamental component of animal life: it provides continuous access to the resources necessary for survival as well as the means to elude potential perils. However, both natural and built environments teem with obstacles impeding one’s progress. For humans and other terrestrial mammals navigating primarily through vision, efficiently negotiating these obstacles critically requires the capacity to proactively adapt the positioning and trajectory of each step on the basis of visual information extracted during their approach. In the nervous system, this capacity involves a complex process through which the integration of visual signals reflecting the parameters and location of an obstacle specifies a course of action to ensure its negotiation, Extensive studies in the cat, one of the most common models used to study the neural mechanisms involved in the control of locomotion, have currently implicated two cortical structures to this process. The posterior parietal cortex is suggested to contribute to the determination of the obstacle’s relative position (with respect to the body) while the primary motor cortex is central to the execution of the gait modifications. However, our comprehension of the neural substrate implicated in the sensorimotor transformation linking these defined stages is extremely limited. Several lines of evidence, predominantly derived from work in the primate investigating the voluntary control of arm movements, nonetheless point towards a potentially major contribution of the premotor cortex to this function. This thesis sets out to directly determine the premotor contribution to the control of gait modifications. Two studies report the activity of individual neurons recorded in two large subdivisions of premotor cortex, areas 6iffu and 4delta, in awake cats freely performing an obstacle negotiation task on treadmill. These studies describe distinct changes in activity across subdivisions that correlate with specific aspects of the task, including preparatory changes related to the final approach of the obstacle and others related to one or more stages of the sequential locomotor adjustments surrounding its negotiation. A third study used intracortical microstimulation to investigate the capacity of different premotor subdivisions of the cat to modify gait. This study reveals a variety of complex electromyographic responses that are integrated into the gait cycle. Moreover, several subdivisions show distinct signatures of multi-limb effects that contrast with the focal influence of the primary motor cortex. Each of these three studies is finally complemented by retrograde tracing investigations of anatomical connections critical to the functional interpretation of the subdivisions examined. Together, these studies support and clarify a central contribution of the premotor cortex to the modification of gait under visual guidance. We report for the first time that the neural activity of multiple subdivisions of the premotor cortex reflects different stages of the locomotor plan specifying the gait alterations to perform during the approach and crossing of an obstacle. In addition, we reveal that activation of these subdivisions has the power to profoundly influence walking. The data collected finally highlight several points of comparison between the premotor areas of the cat and the primate, suggesting a degree of functional analogy extensible to human locomotion.

Cette thèse vise à répondre à trois questions fondamentales: 1) La diminution de l’excitabilité corticospinale et le manque d’inhibition intracorticale observés suite à la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) du cortex moteur de la main atteinte de sujets hémiparétiques sont-ils aussi présents suite à la SMT du cortex moteur de la jambe atteinte? 2) Est-ce que les altérations dans l’excitabilité corticomotrice sont corrélées aux déficits et incapacités motrices des personnes ayant subi un accident vasculaire cérébral depuis plus de 6 mois? 3) La vibration musculaire, étant la source d’une forte afférence sensorielle, peut-elle moduler l’excitabilité corticomotrice et améliorer la performance motrice de ces personnes? Premièrement, afin d’appuyer notre choix d’intervention et d’évaluer le potentiel de la vibration mécanique locale pour favoriser la réadaptation des personnes ayant une atteinte neurologique, nous avons réalisé une révision en profondeur de ses applications et intérêts cliniques à partir d’informations trouvées dans la littérature scientifique (article 1). La quantité importante d’information sur les effets physiologiques de la vibration contraste avec la pauvreté des études qui ont évalué son effet thérapeutique. Nous avons trouvé que, malgré le manque d’études, les résultats sur son utilisation sont encourageants et positifs et aucun effet adverse n’a été rapporté. Dans les trois autres articles qui composent cette thèse, l’excitabilité des circuits corticospinaux et intracorticaux a été étudiée chez 27 sujets hémiparétiques et 20 sujets sains sans atteintes neurologiques. Les fonctions sensorimotrices ont aussi été évaluées par des tests cliniques valides et fidèles. Tel qu’observé à la main chez les sujets hémiparétiques, nous avons trouvé, par rapport aux sujets sains, une diminution de l’excitabilité corticospinale ainsi qu’un manque d’inhibition intracorticale suite à la SMT du cortex moteur de la jambe atteinte (article 2). Les sujets hémiparétiques ont également montré un manque de focus de la commande motrice lors de l’activation volontaire des fléchisseurs plantaires. Ceci était caractérisé par une augmentation de l’excitabilité nerveuse des muscles agonistes, mais aussi généralisée aux synergistes et même aux antagonistes. De plus, ces altérations ont été corrélées aux déficits moteurs au membre parétique. Le but principal de cette thèse était de tester les effets potentiels de la vibration des muscles de la main (article 3) et de la cuisse (article 4) sur les mécanismes neuronaux qui contrôlent ces muscles. Nous avons trouvé que la vibration augmente l’amplitude de la réponse motrice des muscles vibrés, même chez des personnes n’ayant pas de réponse motrice au repos ou lors d’une contraction volontaire. La vibration a également diminué l’inhibition intracorticale enregistrée au quadriceps parétique (muscle vibré). La diminution n’a cependant pas été significative au niveau de la main. Finalement, lors d’un devis d’investigation croisé, la vibration de la main ou de la jambe parétique a résulté en une amélioration spécifique de la dextérité manuelle ou de la coordination de la jambe, respectivement. Au membre inférieur, la vibration du quadriceps a également diminuée la spasticité des patients. Les résultats obtenus dans cette thèse sont très prometteurs pour la rééducation de la personne hémiparétique car avec une seule séance de vibration, nous avons obtenu des améliorations neurophysiologiques et cliniques. / This thesis aims to answer three basic questions: 1) Are the decrease in corticospinal excitability and the lack of intracortical inhibition observed following transcranial magnetic stimulation (TMS) of the affected hand motor cortex of stroke patients present after TMS of the affected leg motor cortex? 2) Are the alterations in corticomotor excitability correlated with motor impairments and disabilities of subjects who have suffered a stroke for over six months? 3) Can muscle vibration, as a source of strong sensory afference modulate corticomotor excitability and improve motor performance of these subjects? First of all, to support our choice of intervention and to assess the potential of local mechanical vibration to promote the recovery of persons with neurological impairment, we conducted a thorough review of its physiological effects and clinical applications in the scientific literature (article 1). The wealth of information on the physiological effects of vibration contrasts with the lack of studies that have evaluated its therapeutic effects. Nevertheless, we found that, despite the paucity of studies, the results on its clinical use are encouraging and positive and no adverse effects were reported. In the other three articles included in this thesis, the excitability of corticospinal and intracortical circuits has been studied in 27 hemiparetic patients and in 20 healthy subjects without neurological disease or injury. Sensorimotor functions were also evaluated with valid and reliable clinical tests. Similar to that observed in the hand of hemiparetic patients, we found, compared to the healthy subjects, a decrease of corticospinal excitability and a lack of intracortical inhibition following TMS of the affected leg motor cortex (Article 2). The hemiparetic patients also showed a lack of focus of the motor output during voluntary activation of plantar flexors. This was characterized by an increase in the neural excitability not only of the agonist muscles, but also of the synergists and even the antagonist muscles. The main goal of this thesis was to test the potential effects of vibrating hand (Article 3) and thigh (Article 4) muscles on the neural mechanisms that control these muscles. We found that vibration increases the amplitude of motor responses in the vibrated muscles and even produces a response in subjects with no motor response at rest or during a voluntary contraction. The vibration also decreased the intracortical inhibition recorded in the paretic quadriceps muscle (vibrated muscle). The decrease was however not significant at the hand. Finally, using a cross-over design study, the vibration of the paretic hand or leg resulted in specific improvements in hand dexterity or leg coordination, respectively. In the lower limb, quadriceps vibration also reduced the spasticity in patients. The results obtained in this thesis are very promising for stroke rehabilitation because with a single session of vibration, we obtained neurophysiological and clinical improvements.

L’observation d’un modèle pratiquant une habileté motrice promeut l’apprentissage de l’habileté en question. Toutefois, peu de chercheurs se sont attardés à étudier les caractéristiques d’un bon modèle et à mettre en évidence les conditions d’observation pouvant optimiser l’apprentissage. Dans les trois études composant cette thèse, nous avons examiné les effets du niveau d’habileté du modèle, de la latéralité du modèle, du point de vue auquel l’observateur est placé, et du mode de présentation de l’information sur l’apprentissage d’une tâche de timing séquentielle composée de quatre segments. Dans la première expérience de la première étude, les participants observaient soit un novice, soit un expert, soit un novice et un expert. Les résultats des tests de rétention et de transfert ont révélé que l’observation d’un novice était moins bénéfique pour l’apprentissage que le fait d’observer un expert ou une combinaison des deux (condition mixte). Par ailleurs, il semblerait que l’observation combinée de modèles novice et expert induise un mouvement plus stable et une meilleure généralisation du timing relatif imposé comparativement aux deux autres conditions. Dans la seconde expérience, nous voulions déterminer si un certain type de performance chez un novice (très variable, avec ou sans amélioration de la performance) dans l’observation d’une condition mixte amenait un meilleur apprentissage de la tâche. Aucune différence significative n’a été observée entre les différents types de modèle novices employés dans l’observation de la condition mixte. Ces résultats suggèrent qu’une observation mixte fournit une représentation précise de ce qu’il faut faire (modèle expert) et que l’apprentissage est d’autant plus amélioré lorsque l’apprenant peut contraster cela avec la performance de modèles ayant moins de succès. Dans notre seconde étude, des participants droitiers devaient observer un modèle à la première ou à la troisième personne. L’observation d’un modèle utilisant la même main préférentielle que soi induit un meilleur apprentissage de la tâche que l’observation d’un modèle dont la dominance latérale est opposée à la sienne, et ce, quel que soit l’angle d’observation. Ce résultat suggère que le réseau d’observation de l’action (AON) est plus sensible à la latéralité du modèle qu’à l’angle de vue de l’observateur. Ainsi, le réseau d’observation de l’action semble lié à des régions sensorimotrices du cerveau qui simulent la programmation motrice comme si le mouvement observé était réalisé par sa propre main dominante. Pour finir, dans la troisième étude, nous nous sommes intéressés à déterminer si le mode de présentation (en direct ou en vidéo) influait sur l’apprentissage par observation et si cet effet est modulé par le point de vue de l’observateur (première ou troisième personne). Pour cela, les participants observaient soit un modèle en direct soit une présentation vidéo du modèle et ceci avec une vue soit à la première soit à la troisième personne. Nos résultats ont révélé que l’observation ne diffère pas significativement selon le type de présentation utilisée ou le point de vue auquel l’observateur est placé. Ces résultats sont contraires aux prédictions découlant des études d’imagerie cérébrale ayant montré une activation plus importante du cortex sensorimoteur lors d’une observation en direct comparée à une observation vidéo et de la première personne comparée à la troisième personne. Dans l’ensemble, nos résultats indiquent que le niveau d’habileté du modèle et sa latéralité sont des déterminants importants de l’apprentissage par observation alors que le point de vue de l’observateur et le moyen de présentation n’ont pas d’effets significatifs sur l’apprentissage d’une tâche motrice. De plus, nos résultats suggèrent que la plus grande activation du réseau d’observation de l’action révélée par les études en imagerie mentale durant l’observation d’une action n’induit pas nécessairement un meilleur apprentissage de la tâche. / Observation of a model practicing a motor skill has been shown to promote the learning of that skill. However, relatively little is known regarding the attributes of a good model and the conditions of observation that can optimize learning. In the three studies reported in this thesis, we investigated the effects of the model’s skill level, the model’s handedness, the observation perspective, and the medium of presentation on the learning of a sequential, four-segmented timing task. In the first experiment of the first study, we had participants observe a novice, an expert, or a combination of both novice and expert models (i.e., mixed model). The results of the retention/transfer tests revealed that observation of the novice model was not as effective for the learning of the task as observation of the expert and mixed models. Importantly, a mixed schedule of novice and expert observation resulted in more stable movement time and better generalization of the imposed relative timing pattern than observation of either a novice or an expert model. In the second experiment, we wanted to determine whether a certain type of novice performance (highly variable, with or without performance improvement) in a mixed observation schedule results in better learning of the task. No significant differences were revealed with respect to the type of novice model used in a mixed schedule of observation. These results suggest that mixed observation provides an accurate template of what to do (expert observation), which is enhanced when it can be contrasted with the performance of less successful models. In our second study, right-handed participants were asked to observe, from a first-person or a third-person perspective, a right-handed (i.e., same-handed) or left-handed (i.e., opposite-handed) model performing the experimental task. Observation of the same-handed model resulted in better learning of the task than did observation of the opposite-handed model, regardless of the observation perspective. This suggests that the action observation network (AON) is more sensitive to the model’s handedness than to the observer’s viewpoint. Thus, the AON seems to be linked to sensorimotor regions of the brain that simulate motor programming as though the observed movement was performed with one’s own dominant hand. Finally, in the third study, we were interested to determine whether the medium of presentation (live vs. video) affects observational learning and whether this effect would be mediated by the observer’s viewpoint (1st vs. 3rd person). In that regard, participants observed a live model or a video presentation of the model from a first- or third-person perspective. Our results revealed that observation did not differ significantly as a function of the media or the perspective of observation. These results are inconsistent with the predictions of brain imaging studies that show a larger activation of the sensorimotor cortex during live observation compared with video observation and from a first-person compared with the third-person perspective. Taken together, our results indicate that the model’s skill level and handedness are important determinants of observational learning, whereas the observer’s viewpoint and the medium of observation had no significant impact on motor task learning. In addition, our results suggest that the larger activation of AON revealed in brain imaging studies during action observation does not necessarily result in or indicate better learning of the task.

Le but de cette thèse est premièrement d’évaluer l’effet du vieillissement sur les fonctions psychomotrices des souches de souris sélectionnées génétiquement en fonction de leur tension artérielle (TA); deuxièmement, de localiser les déterminants génétiques des phénotypes psychophysiologiques à partir de souches recombinantes congéniques (RCS). Ces travaux ont mené à la publication de 4 articles. Le premier article décrit l’évaluation des fonctions psychomotrices des souches avec une tension artérielle élevée (HBP), basse (LBP) et normale (NBP). La performance aux épreuves d’exploration, d’habiletés motrices et d’apprentissage spatial, a été mesurée sur deux cohortes âgées respectivement de 12 mois et de trois mois. Indépendamment de l’âge, les HBPs sont hyperactives dans l’open-field (OF), mais pas dans le test d’exploration de trous. Inversement, les LBP explorent moins d’espaces que les NBP et, à trois mois seulement, sont hypoactives dans l’OF. Par ailleurs, les HBPs et les LBP présentent des déficits précoces de coordination motrice et des fonctions visuo-motrices. Le second article concerne l’évaluation longitudinale de la coordination motrice, de l’anxiété et de l’apprentissage spatial des souches HBP, LBP et NBP, à l’âge de deux mois et de 12 mois. Le vieillissement accentue l’hyperactivité des HBPs dans l’OF. Par contre, l’hypoactivité des souris LBP est détectable seulement à l’âge de deux mois. Indépendamment de l’âge, les souris HBP et LBP montrent une perception réduite du danger dans l’épreuve d’anxiété et des dysfonctions visuo-motrices au labyrinthe aquatique. Enfin, des déficits précoces de coordination motrice se manifestent seulement chez les HBPs. Il reste à déterminer si les déficits observés sont liés à des déterminants génétiques indépendants ou secondaires aux altérations de la tension artérielle. Le troisième article présente la comparaison entre les souches consanguines A/J et C57Bl/6J (B6) aux épreuves de l’OF, de la planche à trous, du labyrinthe aquatique et du cintre (coordination motrice). Les B6 explore d’avantage l’OF et la planche à trous. Les B6 sont moins rapides sur le cintre, mais supérieurs aux A/J dans le labyrinthe aquatique, avec une plate-forme invisible ou visible. Ces résultats démontrent l’implication de déterminants génétiques. Cette thèse se termine par un quatrième article sur la localisation des déterminants génétiques de la susceptibilité au stress dans les RCS, dérivées de A/J et B6, et présentant un agencement spécifique de 12.5% du génome. La réactivité émotionnelle est évaluée dans l’OF et le plus-maze; la réponse de stress est mesurée par radio télémétrie de la température interne pendant le stress d’immobilisation (SI) sous diète régulière et riche en sel; l’excrétion des électrolytes urinaires est dosée après 24 heures de diète salée. Les loci les plus significatifs sont situés dans les régions suivantes: de l’émotionalité dans l’OF (Emo1) sur le chr. 1 (LOD=4.6) correspondant à la région homologue impliquée dans la cohorte d’hypertension familiale du Saguenay; de la dopa décarboxylase (ddc) sur le chr. 11 pour l’émergence du plus-maze (LOD=4.7); de la protéine liant l’endotoxine (lbp) sur le chr. 2 pour l’hypothermie initiale en réponse au SI (LOD=4); et de HSP90 sur le chr. 12 pour l’excrétion de Ca++ (LOD=4.6). Des banques de données sont ensuite interrogées pour recenser les polymorphismes des régions régulatrices ou codantes des gènes candidats chez les souches ancestrales A/J et B6, dont les séquences sont disponibles pour le génome entier. Des utilitaires web permettent de dévoiler les changements dans la structure secondaire de l’ARNm, l’interférence avec des microARN ou avec d’autres motifs de liaison. Plusieurs SNPs fonctionnels ont été identifiés pour le QTL du chr. 1, particulièrement dans les éléments de régulation; ceux-ci impliquant des gènes reliés avec les réponses inflammatoire/immunitaire ou avec le système cardiovasculaire. La quantification par la PCR confirme une régulation à la baisse d’atp1a2 dans le cœur et le cerveau des souches susceptibles à l’anxiété. Ces résultats confirment l’intrication des altérations de la susceptibilité au stress et de la régulation de la TA. / Our studies in this thesis, which led to 4 publications, are divided in two parts. The first part describes the neuropsychological effects of aging in strains of mice genetically selected for high (HBP), low (LBP) or normal blood pressure (NBP). The second part focuses on the genetic determinants of these neuropsychological phenotypes in recombinant congenic strains (RCS) of mice. The first manuscript compares HBP or LBP mice to normotensive controls in tests of exploration, motor coordination, and spatial learning at two age levels: 3 and 12 months. At either age, HBPs were hyperactive in an open field (OF) but not in terms of hole-poking responses. On the contrary, LBPs were hypoactive in the OF and in the hole-board, with the effect on the former measure being limited to the younger cohort. In either cohort, HBP and LBP mice were deficient in subtle aspects of motor coordination, and visuomotor function. These strains may serve as experimental models for the evaluation of beneficial early antihypertensive or antihypotensive treatments on brain function. The second study uses a longitudinal design to compare either HBP or LBP mice to normotensive controls at 2 and 12 months of age for motor coordination, anxiety, and spatial learning. Hyperactivity of HBPs in the OF increased with aging; whereas LBP mice were hypoactive only at 2 months of age. At both age, HBP and LBP mice displayed reduced levels of anxiety in the elevated plus-maze (EPM), abnormal coordination and visuomotor guidance. It remains to determine if these strain-, age-, and test-specific abnormalities are genetically related or secondary to uncontrolled hypertension or hypotension. The following article compares the C57BL/6J (B6) to the A/J inbred mouse strain in exploration of the OF and the hole-board, in the coat-hanger coordination test, and in spatial learning of a water maze. B6 mice displayed a higher number of segment crossings in the open-field and of hole-poking responses than A/J mice. By contrast to their hypo activity, A/J strain were faster in the coat-hanger motor test, but deficient in the submerged but also in the visible platform version of the water maze. These results indicate the considerable potential of genetic models derived from B6 and A/J mice for discerning the determinants of several behavioural phenotypes. In the last manuscript, the genomic loci bearing stress-related phenotypes were dissected by genome wide analysis of linkage in the recombinant congenic strains (RCS), resulting from a cross of B6 and A/J progenitors, each strain bearing 12.5% of specific parts of one progenitor on the background of the other. Adult male mice from 14 A/J and 22 B6 background lines were evaluated for emotional reactivity in the OF and the EPM. Core temperature was monitored by radio-telemetry during immobilization (IM), under standard and salt-enriched diets. In addition, urinary electrolytes were measured. The highest LOD scores strengthen the evidence for a previously reported locus for emotionality in the open-field on Chr 1 (LOD=4.6), in the Ddc region encoding dopa decarboxylase, on Chr 11 in the EPM (LOD=4.7), near Lbp (lipopolysaccharide binding protein), on Chr 2 for initial hypothermia during IM (LOD=4), as well as in the region of Hspca, encoding heat shock protein 1 alpha (48.0 cM) on Chr 12 for Ca++ excretion after a 24 hr-salt load (LOD=4.6). RCS stress QTL overlapped with several candidate loci for cardiovascular disease. In silico evidence of functional polymorphisms by comparative sequence analysis of progenitor strains assisted to ascertain this convergence, then further tested using quantitative PCR for releant genes mRNA. The anxious BcA70 strain showed down regulation of the Atp1a2 gene expression in the heart (P < 0.001) and brain (P < 0.05) compared to its parental B6 strain, compatible with the enhanced emotionality described in knock out animals for this gene, also involved in the salt-sensitive component of hypertension. Functional polymorphisms in regulatory elements of candidate genes of the cardiovascular / inflammatory / immune systems support the hypothesis of genetically-altered environmental susceptibility in cardiovascular disease development.

L'activité physique améliore la santé, mais seulement 4.8% des Canadiens atteignent le niveau recommandé. La position socio-économique est un des déterminants de l'activité physique les plus importants. Elle est associée à l’activité physique de manière transversale à l’adolescence et à l’âge adulte. Cette thèse a tenté de déterminer s'il y a une association à long terme entre la position socio-économique au début du parcours de vie et l’activité physique à l’âge adulte. S'il y en avait une, un deuxième objectif était de déterminer quel modèle théorique en épidémiologie des parcours de vie décrivait le mieux sa forme. Cette thèse comprend trois articles: une recension systématique et deux recherches originales. Dans la recension systématique, des recherches ont été faites dans Medline et EMBASE pour trouver les études ayant mesuré la position socio-économique avant l'âge de 18 ans et l'activité physique à ≥18 ans. Dans les deux recherches originales, la modélisation par équations structurelles a été utilisée pour comparer trois modèles alternatifs en épidémiologie des parcours de vie: le modèle d’accumulation de risque avec effets additifs, le modèle d’accumulation de risque avec effet déclenché et le modèle de période critique. Ces modèles ont été comparés dans deux cohortes prospectives représentatives à l'échelle nationale: la 1970 British birth cohort (n=16,571; première recherche) et l’Enquête longitudinale nationale sur les enfants et les jeunes (n=16,903; deuxième recherche). Dans la recension systématique, 10 619 articles ont été passés en revue par deux chercheurs indépendants et 42 ont été retenus. Pour le résultat «activité physique» (tous types et mesures confondus), une association significative avec la position socio-économique durant l’enfance fut trouvée dans 26/42 études (61,9%). Quand seulement l’activité physique durant les loisirs a été considérée, une association significative fut trouvée dans 21/31 études (67,7%). Dans un sous-échantillon de 21 études ayant une méthodologie plus forte, les proportions d’études ayant trouvé une association furent plus hautes : 15/21 (71,4%) pour tous les types et toutes les mesures d’activité physique et 12/15 (80%) pour l’activité physique de loisir seulement. Dans notre première recherche originale sur les données de la British birth cohort, pour la classe sociale, nous avons trouvé que le modèle d’accumulation de risque avec effets additifs s’est ajusté le mieux chez les hommes et les femmes pour l’activité physique de loisir, au travail et durant les transports. Dans notre deuxième recherche originale sur les données canadiennes sur l'activité physique de loisir, nous avons trouvé que chez les hommes, le modèle de période critique s’est ajusté le mieux aux données pour le niveau d’éducation et le revenu, alors que chez les femmes, le modèle d’accumulation de risque avec effets additifs s’est ajusté le mieux pour le revenu, tandis que le niveau d’éducation ne s’est ajusté à aucun des modèles testés. En conclusion, notre recension systématique indique que la position socio-économique au début du parcours de vie est associée à la pratique d'activité physique à l'âge adulte. Les résultats de nos deux recherches originales suggèrent un patron d’associations le mieux représenté par le modèle d’accumulation de risque avec effets additifs. / Physical activity enhances health, yet only 4.8% of adults in Canada meet the recommended level. Among the determinants of physical activity, socioeconomic position shows some of the strongest and most consistent associations. Its association is found cross-sectionally during adolescence and cross-sectionally during adulthood. This thesis aimed to determine if there is a long-lasting, life course association between socioeconomic position early in life and physical activity during adulthood. If there was one, a second goal was to determine which theoretical model in life course epidemiology best described its pattern. This thesis comprises three papers: a systematic review and two original contributions. In the systematic review, Medline and EMBASE were searched for studies that assessed socioeconomic position before age 18 years and physical activity at age ≥18 years. In the two original research papers, structural equation modeling was used to compare three competing models in life course epidemiology: the accumulation of risk model with additive effects, the accumulation of risk model with trigger effect, and the critical period model. Each of the original research paper used data from a large, nationally representative prospective cohort. In the first paper, models were compared in the 1970 British birth cohort (n=16,571). Social class was used as an indicator of socioeconomic position, and physical activity was assessed during leisure time, during transports, and at work. In the second paper, models were compared in the Canadian National Longitudinal Survey of Children and Youth (n=16,903). Education and income were used as indicators of socioeconomic position and physical activity was assessed during leisure-time only. In the systematic review, 10,619 publications were reviewed by two independent investigators and 42 were retained. For outcome "physical activity" (all types and measures), a significant association with socioeconomic position before age 18 years was found in 26/42 studies (61.9%). When the only outcome considered was leisure-time physical activity, a significant association was found in 21/31 studies (67.7%). In a subset of 21 studies with more rigorous methodology, proportions of studies finding an association were higher: 15/21 (71.4%) for all types and measures of physical activity and 12/15 (80%) for leisure-time physical activity only. In our first original research paper, using British data on social class, we found that the accumulation of risk model with additive effects fit the data best in both men and women for all three domains of physical activity studied (leisure time, transports, and work). In our second original research paper, using Canadian data on leisure-time physical activity, we found that in men, the critical period model fit the data best for education and income, while in women, the accumulation of risk model with additive effects fit the data best for income, whereas education did not fit any model. To conclude, our systematic review suggests that socioeconomic position early in life is associated with physical activity during adulthood. Results from our two original research papers indicate that the pattern of its association may be best represented by the accumulation of risk model with additive effects.

Les bactériocines de classe IIa présentent une activité antimicrobienne résultant d'un mécanisme d'action ciblant les membranes des bactéries à Gram positif. Cette activité est modulée par différentes caractéristiques des surfaces bactériennes. Les propriétés physico-chimiques de surface de dix-huit souches bactériennes ont été déterminées afin d'étudier le lien entre ces propriétés et les phénotypes de résistance/sensibilité à Cbn BM1. Les résultats obtenus indiquent une grande diversité des propriétés physico-chimiques des surfaces analysées, sans cependant permettre d’établir un lien entre celles-ci et le phénotype de sensibilité/résistance à CbnBM1. Les mécanismes d'action de Cbn BM1 ont ensuite été étudiés sur Carnobacterium maltaromaticum DSM20730 et Listeria monocytogenes EGDe. L'atteinte de l'intégrité physique des membranes plasmiques par l'action de Cbn BM1 montre une hétérogénéité de réponse des populations bactériennes. Ce résultat a été confirmé par microscopie de force atomique in vivo à haute résolution. L'interaction de Cbn BM1 avec les membranes a été mise en évidence par mesure de l'anisotropie de fluorescence. Cette approche a révélé que Cbn BM1 présente des degrés de pénétration différents dans la membrane de C. maltaromaticum DSM20730 par rapport à L. monocytogenes EGDe. L'action de Cbn BM1 conduit cependant, pour les deux souches, à la modification de la force protomotrice membranaire. Ces différentes approches retenues pour l'étude des mécanismes d'action ont révélé que C. maltaromaticum DSM20730 et L. monocytogenes EGDe présentent une sensibilité à Cbn BM1 uniquement lorsque les cellules sont en phase exponentielle de croissance. / The antimicrobial activity of class IIa bacteriocins toward Gram positive bacteria relies on their membrane targeting mechanisms of action. These mechanisms are modulated by the bacterial surface properties. The physico-chemical surface properties of eighteen bacterial strains were determined to link these properties to the resistance/sensitivity to Cbn BM1 of the bacterial strains. In this way, two approaches were undertaken : the microbial adhesion to solvents and electrophoretic mobility measurements. The results show a large diversity of the determined properties among the strains but without establishing a direct link between the surface properties and the resistance/sensitivity phenotypes. Mechanisms of action of the bacteriocin Cbn BM1 on Carnobacterium maltaromaticum DSM20730 and Listeria monocytogenes EGDe were determined. Syto9® and propidium iodide allowed to show the heterogeneity of the bacterial populations toward the alteration of the membrane integrity. The interaction of Cbn BM1 with the bacterial membrane was studied by monitoring the fluorescence anisotropy of DPH and TMA-DPH. The results highlight a difference between the mechanism of action of Cbn BM1 on C. maltaromaticum DSM20730 and on L. monocytogenes EGDe. However, a treatment by Cbn BM1 leads to a perturbation of the component of the proton-motive force of the membrane for both strains. These approaches revealed that these bacterial strains exhibit a sensitivity to Cbn BM1 only when treated in log growth phase. Modification of nano-mechanical properties of C. maltaromaticum DSM20730 after a treatment by Cbn BM1 were assessed by an atomic force microscopy approach.

Cette thèse considère l'apprentissage de motifs récurrents dans la perception multimodale. Elle s'attache à développer des modèles robotiques de ces facultés telles qu'observées chez l'enfant, et elle s'inscrit en cela dans le domaine de la robotique développementale.Elle s'articule plus précisément autour de deux thèmes principaux qui sont d'une part la capacité d'enfants ou de robots à imiter et à comprendre le comportement d'humains, et d'autre part l'acquisition du langage. A leur intersection, nous examinons la question de la découverte par un agent en développement d'un répertoire de motifs primitifs dans son flux perceptuel. Nous spécifions ce problème et établissons son lien avec ceux de l'indétermination de la traduction décrit par Quine et de la séparation aveugle de source tels qu'étudiés en acoustique.Nous en étudions successivement quatre sous-problèmes et formulons une définition expérimentale de chacun. Des modèles d'agents résolvant ces problèmes sont également décrits et testés. Ils s'appuient particulièrement sur des techniques dites de sacs de mots, de factorisation de matrices et d'apprentissage par renforcement inverse. Nous approfondissons séparément les trois problèmes de l'apprentissage de sons élémentaires tels les phonèmes ou les mots, de mouvements basiques de danse et d'objectifs primaires composant des tâches motrices complexes. Pour finir nous étudions le problème de l'apprentissage d'éléments primitifs multimodaux, ce qui revient à résoudre simultanément plusieurs des problèmes précédents. Nous expliquons notamment en quoi cela fournit un modèle de l'ancrage de mots acoustiques / This thesis focuses on learning recurring patterns in multimodal perception. For that purpose it develops cognitive systems that model the mechanisms providing such capabilities to infants; a methodology that fits into thefield of developmental robotics.More precisely, this thesis revolves around two main topics that are, on the one hand the ability of infants or robots to imitate and understand human behaviors, and on the other the acquisition of language. At the crossing of these topics, we study the question of the how a developmental cognitive agent can discover a dictionary of primitive patterns from its multimodal perceptual flow. We specify this problem and formulate its links with Quine's indetermination of translation and blind source separation, as studied in acoustics.We sequentially study four sub-problems and provide an experimental formulation of each of them. We then describe and test computational models of agents solving these problems. They are particularly based on bag-of-words techniques, matrix factorization algorithms, and inverse reinforcement learning approaches. We first go in depth into the three separate problems of learning primitive sounds, such as phonemes or words, learning primitive dance motions, and learning primitive objective that compose complex tasks. Finally we study the problem of learning multimodal primitive patterns, which corresponds to solve simultaneously several of the aforementioned problems. We also details how the last problems models acoustic words grounding.

L'acquisition autonome de representations et de fonctionnalites en robotique pose de nombreux problemes theoriques. Aujourd'hui, les systemes robotiques autonomes sont concus autour d'un ensemble de fonctionnalites. Leurs representations du monde sont issues de l'analyse d'un probleme et d'une modelisation prealablement donnees par les concepteurs. Cette approche limite les capacites d'apprentissage. Nous proposons dans cette these un systeme ouvert de representations et de fonctionnalites. Ce systeme apprend en experimentant son environnement et est guide par l'augmentation d'une fonction de valeur. L'objectif du systeme consiste a agir sur son environnement pour reactiver les representations dont il avait appris une connotation positive. Une analyse de la capacite a generaliser la production d'actions appropriees pour ces reactivations conduit a definir un ensemble de proprietes necessaires pour un tel systeme. Le systeme de representation est constitue d'un reseau d'unites de traitement semblables et utilise un codage par position. Le sens de l'etat d'une unite depend de sa position dans le reseau. Ce systeme de representation possede des similitudes avec le principe de numeration par position. Une representation correspond a l'activation d'un ensemble d'unites. Ce systeme a ete implemente dans une suite logicielle appelee NeuSter qui permet de simuler des reseaux de plusieurs millions d'unites et milliard de connexions sur des grappes heterogenes de machines POSIX. Les premiers resultats permettent de valider les contraintes deduites de l'analyse. Un tel systeme permet d'apprendre dans un meme reseau, de facon hierarchique et non supervisee, des detecteurs de bords et de traits, de coins, de terminaisons de traits, de visages, de directions de mouvement, de rotations, d'expansions, et de phonemes. NeuSter apprend en ligne en utilisant uniquement les donnees de ses capteurs. Il a ete teste sur des robots mobiles pour l'apprentissage et le suivi d'objets.

Le but de cette thèse est premièrement d’évaluer l’effet du vieillissement sur les fonctions psychomotrices des souches de souris sélectionnées génétiquement en fonction de leur tension artérielle (TA); deuxièmement, de localiser les déterminants génétiques des phénotypes psychophysiologiques à partir de souches recombinantes congéniques (RCS). Ces travaux ont mené à la publication de 4 articles. Le premier article décrit l’évaluation des fonctions psychomotrices des souches avec une tension artérielle élevée (HBP), basse (LBP) et normale (NBP). La performance aux épreuves d’exploration, d’habiletés motrices et d’apprentissage spatial, a été mesurée sur deux cohortes âgées respectivement de 12 mois et de trois mois. Indépendamment de l’âge, les HBPs sont hyperactives dans l’open-field (OF), mais pas dans le test d’exploration de trous. Inversement, les LBP explorent moins d’espaces que les NBP et, à trois mois seulement, sont hypoactives dans l’OF. Par ailleurs, les HBPs et les LBP présentent des déficits précoces de coordination motrice et des fonctions visuo-motrices. Le second article concerne l’évaluation longitudinale de la coordination motrice, de l’anxiété et de l’apprentissage spatial des souches HBP, LBP et NBP, à l’âge de deux mois et de 12 mois. Le vieillissement accentue l’hyperactivité des HBPs dans l’OF. Par contre, l’hypoactivité des souris LBP est détectable seulement à l’âge de deux mois. Indépendamment de l’âge, les souris HBP et LBP montrent une perception réduite du danger dans l’épreuve d’anxiété et des dysfonctions visuo-motrices au labyrinthe aquatique. Enfin, des déficits précoces de coordination motrice se manifestent seulement chez les HBPs. Il reste à déterminer si les déficits observés sont liés à des déterminants génétiques indépendants ou secondaires aux altérations de la tension artérielle. Le troisième article présente la comparaison entre les souches consanguines A/J et C57Bl/6J (B6) aux épreuves de l’OF, de la planche à trous, du labyrinthe aquatique et du cintre (coordination motrice). Les B6 explore d’avantage l’OF et la planche à trous. Les B6 sont moins rapides sur le cintre, mais supérieurs aux A/J dans le labyrinthe aquatique, avec une plate-forme invisible ou visible. Ces résultats démontrent l’implication de déterminants génétiques. Cette thèse se termine par un quatrième article sur la localisation des déterminants génétiques de la susceptibilité au stress dans les RCS, dérivées de A/J et B6, et présentant un agencement spécifique de 12.5% du génome. La réactivité émotionnelle est évaluée dans l’OF et le plus-maze; la réponse de stress est mesurée par radio télémétrie de la température interne pendant le stress d’immobilisation (SI) sous diète régulière et riche en sel; l’excrétion des électrolytes urinaires est dosée après 24 heures de diète salée. Les loci les plus significatifs sont situés dans les régions suivantes: de l’émotionalité dans l’OF (Emo1) sur le chr. 1 (LOD=4.6) correspondant à la région homologue impliquée dans la cohorte d’hypertension familiale du Saguenay; de la dopa décarboxylase (ddc) sur le chr. 11 pour l’émergence du plus-maze (LOD=4.7); de la protéine liant l’endotoxine (lbp) sur le chr. 2 pour l’hypothermie initiale en réponse au SI (LOD=4); et de HSP90 sur le chr. 12 pour l’excrétion de Ca++ (LOD=4.6). Des banques de données sont ensuite interrogées pour recenser les polymorphismes des régions régulatrices ou codantes des gènes candidats chez les souches ancestrales A/J et B6, dont les séquences sont disponibles pour le génome entier. Des utilitaires web permettent de dévoiler les changements dans la structure secondaire de l’ARNm, l’interférence avec des microARN ou avec d’autres motifs de liaison. Plusieurs SNPs fonctionnels ont été identifiés pour le QTL du chr. 1, particulièrement dans les éléments de régulation; ceux-ci impliquant des gènes reliés avec les réponses inflammatoire/immunitaire ou avec le système cardiovasculaire. La quantification par la PCR confirme une régulation à la baisse d’atp1a2 dans le cœur et le cerveau des souches susceptibles à l’anxiété. Ces résultats confirment l’intrication des altérations de la susceptibilité au stress et de la régulation de la TA. / Our studies in this thesis, which led to 4 publications, are divided in two parts. The first part describes the neuropsychological effects of aging in strains of mice genetically selected for high (HBP), low (LBP) or normal blood pressure (NBP). The second part focuses on the genetic determinants of these neuropsychological phenotypes in recombinant congenic strains (RCS) of mice. The first manuscript compares HBP or LBP mice to normotensive controls in tests of exploration, motor coordination, and spatial learning at two age levels: 3 and 12 months. At either age, HBPs were hyperactive in an open field (OF) but not in terms of hole-poking responses. On the contrary, LBPs were hypoactive in the OF and in the hole-board, with the effect on the former measure being limited to the younger cohort. In either cohort, HBP and LBP mice were deficient in subtle aspects of motor coordination, and visuomotor function. These strains may serve as experimental models for the evaluation of beneficial early antihypertensive or antihypotensive treatments on brain function. The second study uses a longitudinal design to compare either HBP or LBP mice to normotensive controls at 2 and 12 months of age for motor coordination, anxiety, and spatial learning. Hyperactivity of HBPs in the OF increased with aging; whereas LBP mice were hypoactive only at 2 months of age. At both age, HBP and LBP mice displayed reduced levels of anxiety in the elevated plus-maze (EPM), abnormal coordination and visuomotor guidance. It remains to determine if these strain-, age-, and test-specific abnormalities are genetically related or secondary to uncontrolled hypertension or hypotension. The following article compares the C57BL/6J (B6) to the A/J inbred mouse strain in exploration of the OF and the hole-board, in the coat-hanger coordination test, and in spatial learning of a water maze. B6 mice displayed a higher number of segment crossings in the open-field and of hole-poking responses than A/J mice. By contrast to their hypo activity, A/J strain were faster in the coat-hanger motor test, but deficient in the submerged but also in the visible platform version of the water maze. These results indicate the considerable potential of genetic models derived from B6 and A/J mice for discerning the determinants of several behavioural phenotypes. In the last manuscript, the genomic loci bearing stress-related phenotypes were dissected by genome wide analysis of linkage in the recombinant congenic strains (RCS), resulting from a cross of B6 and A/J progenitors, each strain bearing 12.5% of specific parts of one progenitor on the background of the other. Adult male mice from 14 A/J and 22 B6 background lines were evaluated for emotional reactivity in the OF and the EPM. Core temperature was monitored by radio-telemetry during immobilization (IM), under standard and salt-enriched diets. In addition, urinary electrolytes were measured. The highest LOD scores strengthen the evidence for a previously reported locus for emotionality in the open-field on Chr 1 (LOD=4.6), in the Ddc region encoding dopa decarboxylase, on Chr 11 in the EPM (LOD=4.7), near Lbp (lipopolysaccharide binding protein), on Chr 2 for initial hypothermia during IM (LOD=4), as well as in the region of Hspca, encoding heat shock protein 1 alpha (48.0 cM) on Chr 12 for Ca++ excretion after a 24 hr-salt load (LOD=4.6). RCS stress QTL overlapped with several candidate loci for cardiovascular disease. In silico evidence of functional polymorphisms by comparative sequence analysis of progenitor strains assisted to ascertain this convergence, then further tested using quantitative PCR for releant genes mRNA. The anxious BcA70 strain showed down regulation of the Atp1a2 gene expression in the heart (P < 0.001) and brain (P < 0.05) compared to its parental B6 strain, compatible with the enhanced emotionality described in knock out animals for this gene, also involved in the salt-sensitive component of hypertension. Functional polymorphisms in regulatory elements of candidate genes of the cardiovascular / inflammatory / immune systems support the hypothesis of genetically-altered environmental susceptibility in cardiovascular disease development.