Background: Time matters in multiple sclerosis (MS). Irreversible neural damage and cell loss occur from disease onset. The MS community has endorsed a management strategy of prompt diagnosis, timely intervention and regular proactive monitoring of treatment effectiveness and disease activity to improve outcomes in people with MS. Objectives: We sought to develop internationally applicable quality standards for timely, brain health–focused MS care. Methods: A panel of MS specialist neurologists participated in an iterative, online, modified Delphi process to define ‘core’, ‘achievable’ and ‘aspirational’ time frames reflecting minimum, good and high care standards, respectively. A multidisciplinary Reviewing Group (MS nurses, people with MS, allied healthcare professionals) provided insights ensuring recommendations reflected perspectives from multiple stakeholders. Results: Twenty-one MS neurologists from 19 countries reached consensus on most core (25/27), achievable (25/27) and aspirational (22/27) time frames at the end of five rounds. Agreed standards cover six aspects of the care pathway: symptom onset, referral and diagnosis, treatment decisions, lifestyle, disease monitoring and managing new symptoms. Conclusion: These quality standards for core, achievable and aspirational care provide MS teams with a three-level framework for service evaluation, benchmarking and improvement. They have the potential to produce a profound change in the care of people with MS.

Sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor (S1PR) modulators have a complex mechanism of action, which are among the most efficient therapeutic options in multiple sclerosis (MS) and represent a promising approach for other immune-mediated diseases. The S1P signaling pathway involves the activation of five extracellular S1PR subtypes (S1PR1–S1PR5) that are ubiquitous and have a wide range of effects. Besides the immunomodulatory beneficial outcome in MS, S1P signaling regulates the cardiovascular function via S1PR1–S1PR3 subtypes, which reside on cardiac myocytes, endothelial, and vascular smooth muscle cells. In our review, we describe the mechanisms and clinical effects of S1PR modulators on the cardiovascular system. In the past, mostly short-term effects of S1PR modulators on the cardiovascular system have been studied, while data on long-term effects still need to be investigated. Immediate effects detected after treatment initiation are due to parasympathetic overactivation. In contrast, long-term effects may arise from a shift of the autonomic regulation toward sympathetic predominance along with S1PR1 downregulation. A mild increase in blood pressure has been reported in long-term studies, as well as decreased baroreflex sensitivity. In most studies, sustained hypertension was found to represent a significant adverse event related to treatment. The shift in the autonomic control and blood pressure values could not be just a consequence of disease progression but also related to S1PR modulation. Reduced cardiac autonomic activation and decreased heart rate variability during the long-term treatment with S1PR modulators may increase the risk for subsequent cardiac events. For second-generation S1PR modulators, this observation has to be confirmed in further studies with longer follow-ups. The periodic surveillance of cardiovascular function and detection of any cardiac autonomic dysfunction can help predict cardiac outcomes not only after the first dose but also throughout treatment.

Multiple sclerosis (MS) is the most common chronic autoimmune neurological disease. Its therapeutic management has drastically evolved in the recent years with the development of specific disease-modifying therapies (DMTs). Together with the established injectables, oral and intravenous alternatives are now available for MS patients with significant benefits to modulate the disease course. Certain drugs present with a higher efficacy than the others, profiles and frequencies of adverse events differentiate as well. Thus due to the several and different treatment alternatives, the therapeutic approach adopted by neurologists requires a tactical focus for a targeted, timed, and meaningful treatment decision. An integration of rational and emotional control with proper communication skills is necessary for shared decision-making with patients. In this perspective paper, we reinforce the necessary concept of strategic MS treatment approach using all available therapies based on scientific evidence and current experience. We apply a didactic analogy to the strategic game chess. The opening with oriented attack (i.e. already in early disease stages as clinical isolated syndrome), a correct choice of chess pieces to move (i.e. among the several DMTs), a re-assessment reaction to different scenarios (e.g. sustained disease activity, adverse events, and family planning) and the advantage of real-world data are discussed to try the best approach to ultimately successfully approach the best personalized MS treatment.

Objective: The study aimed to investigate the effect of exercise on immune cell count and cell mechanical properties in people with multiple sclerosis (pwMS) on different disease-modifying treatments (DMT) vs. healthy controls (HCs). Methods: A cohort of 16 HCs and 45 pwMS, including patients with lymphopenia (alemtuzumab and fingolimod) as well as increased lymphocyte counts (natalizumab), was evaluated for exercise-mediated effects on immune cell counts and lymphocyte deformability. As exercise paradigms, climbing stairs at normal speed or as fast as possible and cycling were used, while blood samples were collected before, immediately, and 20 as well as 60 min post-exercise. Immune cell subtypes and lymphocyte deformability were analyzed using multicolor flow cytometry and real-time deformability cytometry. Results: An increase in lymphocytes and selected subsets was observed following exercise in HCs and all pwMS on different DMTs. Patients with lymphopenia exhibited an increase in absolute lymphocyte counts and immune cell subsets till just below or into the reference range. An increase above the upper limit of the reference range was detected in patients on natalizumab. Exercise-induced alterations were observable even in low and more pronounced in high-intensity physical activities. Lymphocyte deformability was found to be only mildly affected by the investigated exercise regimes. Conclusion: People with multiple sclerosis (PwMS) treated with alemtuzumab, fingolimod, and natalizumab respond to acute exercise with a comparable temporal pattern characterized by the increase of immune cell subsets as HCs. The magnitude of response is influenced by exercise intensity. Exercise-mediated effects should be considered when interpreting laboratory values in patients on immunomodulatory therapy. The impact of exercise on biophysical properties should be further elucidated.

Einleitung: Die vorgelegte retrospektive Studie fokussiert sich auf Multiple Sklerose-Patient:- innen, die mit Glatiramerazetat behandelt wurden. Analysiert wurden klinische und immuno- logische Parameter. Es wurde geprüft, ob ein Zusammenhang zwischen den Glatiramerazetat spezifischen Antikörpern der Klassen IgM und IgG (Subklassen 1-4) sowie der Konzentration von Neurofilament (NfL) im Serum mit etablierten klinischen Markern besteht, mit dem Ziel, potenzielle Biomarker für die Krankheitsaktivität und somit für das Versagen der Glatiramer- azetattherapie zu evaluieren. Material und Methoden: Das Patientenkollektiv umfasste 56 Patient:innen mit RRMS. Von ihnen waren 72 % therapienaiv, 28 % waren mit Interferon-beta vorbehandelt. Als klinische Parameter wurden EDSS, MSFC und die Anwesenheit von Schüben erfasst. Schubaktivität und Bestimmung von Immunglobulinen und NfL wurden bei neun Visiten erhoben, der EDSS und der MFSC zum Studienbeginn und nach zwölf Monaten. Die Immunglobulinkonzentration wurde mittels ELISA, NfL mit der SiMoA-Technologie bestimmt. Ergebnisse: Glatiramerazetat spezifische Antikörper wurden in unterschiedlichen Ausprägung produziert. Die IgG-Produktion klinisch stabiler Patient:innen war sowohl im M12 als auch im M24 deutlich höher als zum Beginn der Therapie (p < .001). Bis auf die Subklasse IgG3 hatte die Vortherapie keinen Einfluss auf die Antikörper-Produktion. Hinsichtlich des klinischen Outcomes korreliert die absteigende Konzentration von IgG2 mit einer mindestens 20 %-igen Besserung im MSFC nach zwölf Monaten der Glatiramerazetatbehandlung (r = -.301, p = .013). In der Subklasse IgG4 weist die absteigende Konzentration auf stabile oder bessere EDSS-Werte nach zwölfmonatiger Behandlung hin. Unter Glatiramerazetattherapie zeigte sich eine Reduktion des NfL-Spiegels, allerdings nicht signifikant. Die vortherapierten Patient:innen wiesen signifikant höhere Konzentrationen von NfL als therapienaive Patient:innen auf (p < .001). Es ergaben sich keine Unterschiede der NfL-Konzentration zwischen Patient:innen mit und ohne Schubaktivität sowie keine Korrelationen mit anderen klinischen Outcomes. Diskussion: Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass glatiramerazetatspezifische Antikörper und NfL-Spiegel eine Rolle als Biomarker für klinische Aktivität bei mit Glatiramerazetat behandelten Patient:innen spielen könnten und somit unterstützend im Monitoring der Wirksamkeit des Medikaments sein können.:Inhalt Abkürzungsverzeichnis 5 Abstrakte 8 Deutsche Version 8 English Version 9 1 Einleitung und theoretische Grundlagen 10 1.1 Bedeutung der Multiplen Sklerose 10 1.2 Multiple Sklerose 10 1.3 Klinische Verlaufsformen 12 1.4 Histopathologie 14 1.5 Immunpathogenese 15 1.6 Therapie der Multiplen Sklerose 17 1.7 Therapiemonitoring und Biomarker 18 1.7.1 Expanded Disability Status Scale 19 1.7.2 Multiple Sclerosis Functional Composite 21 1.7.3 Magnetresonanztomographie 22 1.7.4 Molekulare Biomarker 23 1.8 Glatiramerazetat 25 1.8.1 Geschichte 25 1.8.2 Therapeutische Anwendung 26 1.8.3 Wirkmechanismus 28 1.9 Ziel und Forschungsfragen 29 2 Material und Methoden 32 2.1 Patientenkollektiv 32 2.2 Klinische Kontrollen 33 2.2.1 Anamnese 33 2.2.2 Expanded Disease Disability Scale 34 2.2.3 Multiple Sclerosis Functional Composite 35 2.3 Blutentnahmen 36 2.4 Gewinnung und Verarbeitung der Plasmaproben 37 2.5 Glatiramerazetat spezifische IgM- und IgG-Messung 39 2.5.1 Enzyme-linked Immunosorbent Assay 39 2.5.2 Durchführung der GA-spezifischen IgM und IgG Messung 41 2.5.2.1 Coating und Blocken der Platten 41 2.5.2.2 Herstellung der Gebrauchslösungen 41 2.5.2.3 Inkubation mit Plasmaproben 42 2.5.2.4 Detektion und Extinktionsbestimmung 44 2.6 Neurofilament-Messung 45 2.6.1 Grundlagen der SiMoA-Technologie 46 2.6.2 Durchführung 47 2.7 Statistische Auswertung der Daten 48 3 Resultate 49 3.1 Klinische Daten 49 3.1.1 Demographische Daten 49 3.1.2 Klinisches Therapieansprechen 50 3.1.2.1 Schübe 50 3.1.2.2 Expanded Disease Disability Scale und Multiple Sclerosis Functional Composite im Therapiezeitraum 50 3.1.2.3 Klinische Response 53 3.2 Immunglobuline 57 3.2.1 Immunglobulin M 58 3.2.2 Immunglobulin G 60 3.2.3 Immunglobulin G1 62 3.2.4 Immunglobulin G2 65 3.2.5 Immunglobulin G3 66 3.2.6 Immunglobulin G4 68 3.3 Neurofilament 70 4 Diskussion 74 4.1 Klinische Parameter 75 4.2 GA-spezifische Immunglobulinproduktion 77 4.3 Auswirkungen auf den NfL-Spiegel 79 4.4 Limitationen 81 5 Fazit und Ausblick 82 Literaturverzeichnis 84 Verzeichnisse von Abbildungen und Tabellen 96 Abbildungen 96 Tabellen 98 Danksagung Eidesstattliche Versicherung Anhänge Anlagen der Medizinischen Fakultät

Myelin wird durch einem speziellen Membran von Oligodendrozyten im ZNS hergestellt. Diese mehrschichtige Struktur umhüllt Axonen mit ihner trophischen Unterstützung und erleichtert die schnelle Übertragung von elektrischen Signalen. Um die kurzfristigen Auswirkungen der Demyelinisierung zu untersuchen, die histologische Analyse in einem Maus-Modell wurde durchgeführt, wo die myelinisierende Oligodendrozyten wurden abgetragen durch die Expression von Diphtherie-Toxin-Rezeptor in reifen Oligodendrozyten und systemische Diphtherie-Toxin Injektionen. Wir beobachteten, dass so eine Abtragung in einer tödlichen Krankheit resultiert, wo Demyelinisierung der weißen Substanz Bahnen durch Mikroglia Aktivierung von der axonalen Schäden begleitet wurde. Wir haben gezeigt, dass dieses Modell daher auch für das Studium von der kurzfristigen Demyelinisierung-vermittelte axonale Schädigung und Myelin Abbau geeignet ist. Um die Auswirkungen der reversibel Demyelinisierungepisoden auf langfristige Bewegungsapparates Leistung und neuro-axonalen Integrität zu untersuchen, wurden Cuprizon-behandelten Tieren mit motorischen Sequenz (MOSS) überwachtet. Mit MOSS haben wir beobachtet, ob eine funktionelle Erholung erreicht und in langfristig erhalten konnte. Trotz die komplette scheinbare Erholung, die behandelte Tieren zeigten eine late-onset motorischen Beeinträchtigung und laufenden akuten axonalen Schädigung. Dieses Modell imitiert viele Aspekte der axonalen Pathologie bei chronisch progredienter MS und könnte daher bei der Untersuchung der Faktoren, die Initiierung, Aufrechterhaltung oder Kompensation axonalen Schädigunggenutzt werden. Schließlich, weil Myelin Neuroprotektionwahrscheinlich eine direkte Kommunikation zwischen Axonen und Oligodendrozyten beinhaltet/braucht , Proteomanalyse der Myelin-Fraktionen in axo glialen Regionen ist durchgeführt, um neue Kandidaten in axo-glialen Interaktion im Rahmen des Myelin Biogenese beteiligt sind zu finden. Zahlreiche funktionalle Assays wurden gegründet und verwenden, um identifizierten Kandidaten zu bewerten, um ihre Rolle in axoglial Kommunikation und Myelinbildung zu bestimmen. Wir haben festgestellt, dass einige Mitglieder der IgLON Familie binden beide Oligodendrozyten und Axone. Wir beobachteten, dass diese Proteine kein Effekt auf die Migration, Proliferation, Differenzierung von der Oligodendrozyte-Vorläuferzellen haben. Allerdings beobachteten wir, dass ein Mitglied, Ntm wirkt sich negativ auf die frühen Phasen der Myelinisierung.

Die Infiltration von T Zellen in das Zentrale Nervensystem (ZNS) ist ein Charakteristikum neuroinflammatorischer Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose (MS) und ihrem Tiermodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), und führt zur Aktivierung intrinsischer Hirnmakrophagen, den Mikrogliazellen, zu axonaler Schädigung sowie zum Zusammenbruch der Blut-Hirnschranke. Die T Zellen, welche als erste im Gehirn erscheinen, sind vom Subtyp Th1, spezifisch für Bestandteile der Myelinscheide, wie das myelinbasische Protein (MBP), produzieren inflammatorische Zytokine und rekrutieren andere unspezifische T Zellen und Makrophagen. Da sich diese Zellen des Immunsystems gegen körpereigene Bestandteile richten, spricht man von autoreaktiven T Zellen und einer autoimmunen Erkrankung. Im ersten Teil meiner Dissertation habe ich den Einfluss dieser autoreaktiven T Zellen auf den Aktivierungszustand von Mikrogliazellen mit Hilfe muriner Schnittkulturpräparate von Hippocampus und entorhinalem Kortex untersucht, welche den myelinisierten Fasertrakt Tractus perforans mit seinen Ursprungsneuronen und Zielzellen enthielten. Gering aktivierte MBP-spezifische T Zellen induzierten die Expression der Aktivitätsmarker MHC-II und ICAM-1 auf den Mikroglia und die damit verbundene axonale Schädigung (Phagozytose) im gleichen Maße wie hochaktivierte unspezifische T Zellen. Nur Th1 Zellen konnten Mikroglia aktivieren. MBP-spezifische Th2 Zellen hingegen reduzieren die Th1 induzierte Mikrogliaaktivierung (ICAM-1) auf Kontrollniveau. MBP-spezifische Th1 Zellen konnten die Expression von B7 auf Mikrogliazellen modulieren, während die MBP-spezifischen Th2 Zellen diese Eigenschaft nicht besaßen. Durch diese Befunde kann die prominente Rolle von autoreaktiven Th1 Zellen beim Auslösen neuroinflammatorischer Prozesse auf ihre einmalige Fähigkeit, Mikrogliazellen zu aktivieren und deren kostimulatorische Moleküle zu modulieren, zurückgeführt werden. Gleichzeitig bieten die Daten eine mögliche Erklärung für die protektive Rolle von Th2 Zellen bei MS und EAE. Es ist bekannt, dass autoreaktive T Zellen, wie die MBP-spezifischen Th1 Zellen, auch im gesunden Zustand im humanen und murinen T-Zell-Repertoire vorhanden sind. Die physiologische Funktion dieser Zellen ist unklar. Untersuchungen am Nervus opticus sowie im Rückenmark in vivo belegen, dass autoreaktive T Zellen und Makrophagen die Reorganisationsprozesse im ZNS nach traumatischer Schädigung positiv beeinflussen. Diese bei neuroinflammatorischen Erkrankungen so destruktiv wirkenden autoreaktiven T Zellen verhindern nach einem experimentell gesetzten Primärschaden im ZNS das Fortschreiten der Schädigung und es kommt zu einer fast vollständigen Regeneration des Gewebes. Im zweiten Teil meiner Promotionsarbeit habe ich versucht, die Mechanismen, welche hinter dieser Protektion stecken aufzuspüren. Dazu habe ich ebenfalls das in vitro Hirnschnittmodell benutzt. Für diese Fragestellungen wurden Akutschnitte verwendet, die ein Modell für primäre Schädigung im ZNS darstellen. MBP-spezifische Th2 Zellen hatten ein größeres protektives Potential als MBP-spezifische Th1 Zellen. Die nicht ZNS-spezifischen Th1 und Th2 Zellen benötigten ihr Antigen (OVA-Peptid), um signifikant protektiv zu wirken. Durch eine Superstimulation der OVA- und MBP-spezifischen T Zellen wurde eine Neuroprotektion auf gleichem Niveau erreicht. Die Neuroprotektion nach primärer Schädigung von ZNS Gewebe ist somit antigen- und stimulationsabhängig und wird hauptsächlich von Th2 Zellen unterstützt. / The invasion of T cells into the central nervous system (CNS) is a hallmark of neuro inflammatory diseases like multiple sclerosis (MS) and its rodent model, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), leading to activation of intrinsic macrophages, the microglia, axonal damage and break down of the blood brain barrier. The initial invading T cells are of the Th1 subtype and specific for parts of the myelin sheet like myelin basic protein (MBP). They produce inflammatory cytokines and recruit peripheral non-specific T cells and macrophages. Because these T cells are directed against a self antigen, they are called auto reactive T cells and the phenomenon an autoimmune disease. In the first part of my study I investigated the influence of auto reactive T cells on microglial cells' utilizing an organotypic slice culture system of hippocampus and entorhinal cortex. The slice culture contains a myelinated fibre tract - the tractus perforans - with its original and target neurons. Low activated MBP-specific T cells induced the expression of the activation markers ICAM-1 and MHC-II on microglia as well as microglial phagocytosis in the same manner as highly activated non-specific T cells. Only Th1 cells were able to activate microglia, while Th2 cells reduced the Th1 induced activation (ICAM-1 expression). MBP-specific Th1 cells could modulate the expression of co-stimulatory molecules B7-1 and B7-2, whereas MBP-specific Th2 cells could not. These findings could show why Th1 cells are responsible for EAE induction while Th2 cells can be protective. Auto reactive T cells like MBP-specific T cells have been found in the normal human and murine T cell repertoire. The physiological function of these cells is still unclear. Studies using the models of optic nerve crush or spinal cord crush have shown that macrophages and auto reactive T cells are involved in reorganisation and regeneration after CNS trauma. These auto reactive T cells, which are usually known to be destructive, could prevent CNS tissue from secondary degeneration. In the second part of my study I tried to identify the mechanisms involved in this phenomenon. I also used the organotypic slice culture system. Immediately after preparation causing the primary injury the slices were cultivated with T cells. Th2 cells were found to be more potent to prevent form secondary damage than Th1 cells. The non-CNS specific OVA Th1 and Th2 cells required their antigen to be fully protective. When over stimulated, MBP- and OVA-specific Th1 and Th2 cells proved to be protective to the same extend. Neuroprotection after primary injury depends on the T cell s state of activation and their antigen specificity. Among the cells examined I found Th2 cells were most effective in preventing CNS tissue from secondary injury.

Diese Schrift faßt in zwei Abschnitten eigene Beiträge zur Einführung der lokalisierten Magnetresonanzspektroskopie (MRS) und der funktionellen Magnetresonanztomografie (fMRT) in die diagnostische Medizin zusammen. Im ersten Teil wird beschrieben, wie die biochemischen Metabolite N-Azetylaspartat, Kreatin und Phosphokreatin, cholin-enthaltende Verbindungen und Laktat durch die Einführung der stimulierten Echo-Akquisitionsmethode (STEAM) als Lokalisationstechnik in die diagnostische Magnetresonanzspektroskopie in definierten Hirnregionen gesunder Versuchspersonen nichtinvasiv zugänglich gemacht und erstmals in Form von In-vivo-Konzentrationen quantifiziert werden konnten. Daraufhin wird gezeigt, wie die Weiterentwicklung der robusten STEAM-Technik zu kurzen Echozeiten das Signal-zu-Rauschverhältnis und damit die Messung kleinerer Untersuchungsvolumina erheblich verbesserte. Zudem wurde dadurch die Erkennung und Quantifizierung weiterer Metabolite wie z. B. des myo- und scyllo-Inosits, des Glutamats und Glutamins, des N-Azetylaspartylglutamats und der Glukose ermöglicht. Diese Methode setzte damit zusammen mit der verwendeten linearen Kombinationsmethode (LCModel) zur Konzentrationsbestimmung den spektralen Qualitätsstandard des gesamten letzten Jahrzehnts. Ferner werden die parallelen Pionierarbeiten zu Hirnerkrankungen fokaler und generalisierter Art beleuchtet. Diese Anwendungen der lokalisierten STEAM-Protonenspektroskopie in Einzelvolumentechnik zur Messung umschriebener Prozesse umfassen zerebrale Tumore und Infarkte, Plaques der multiplen Sklerose sowie andere entzündliche und degenerative Läsionen. Auch die lokalisierte STEAM-Phosphorspektroskopie und nichtzerebrale Anwendungen wie die lokalisierte Protonenspektroskopie von Faserbündeln des Skelettmuskels und der Niere bauen weitgehend auf diesem Fortschritt in der Methode auf. Zusätzlich werden Anwendungen bei generalisierten Erkrankungen gestreift, speziell angeborenen Stoffwechselerkrankungen des Kindesalters wie mitochondrialen und lysosomalen Defekten, Stoffwechselentgleisungen bei Diabetes mellitus und Leberzirrhose, psychiatrischen Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz. Die weitere Verbreitung dieser Erkenntnisse in die klinische Diagnostik wird entscheidend von der Beachtung des hier eingeführten Qualitätsmaßstabs und der darauf aufbauenden absoluten Metabolitquantifizierung abhängen. Der zweite Teil dieser Arbeit faßt ausgehend von funktionellen protonenspektroskopischen Untersuchungen des visuellen Kortex bei photischer Aktivierung Fortschritte zusammen, die bei der Entwicklung und Anwendung der suszeptibilitätsempfindlichen MR-Tomografie zur Messung physiologischer Hirnaktivierung mit dem Modell der visuellen Stimulation erzielt wurden. Während die Belastung des Energiestoffwechsels im angeregten striatären Kortex anhand abgesunkener Gewebespiegel von Glukose und angestiegener Laktatkonzentrationen mithilfe der zeitaufgelösten Spektroskopie beobachtet werden konnte, gelang die Demarkierung der Ausdehnung der Hirngewebeaktivierung mithilfe der T2*-gewichteten FLASH-MRT, die begleitende Verminderungen des paramagnetischen Desoxyhämoglobins im funktionell aktiven Gewebe mit Anstiegen der Bildsignalintensität wiedergibt. Schließlich werden Untersuchungen beschrieben, die die Empfindlichkeit dieses endogenen, sauerstoffspiegelabhängigen Suszeptibilitätskontrastes für die Wirkung verschiedener Medikamente bzw. pharmakologischer Stimulantien zeigen, die direkt oder indirekt über bestimmte vaskuläre Rezeptoren wirken. Diese Untersuchungen befördern wiederum ein neues Gebiet der Bildgebung, die pharmakologische MRT. / This work has two main parts that summarize pioneering contributions to localized magnetic resonance spectroscopy (MRS), functional magnetic resonance tomography (fMRI), and the introduction of these modalities into diagnostic medicine. First, it is described how biochemical metabolites such as the intracellular pools of N-acetylaspartate, creatine and phosphocreatine, choline-containing compounds, and lactate have been made accessible to noninvasive detection and to the quantification of their respective concentrations in vivo in defined cerebral regions of healthy subjects by utilizing the stimulated echo-acquisition mode (STEAM) localization technique. Then it is shown that further development of the robust STEAM technique to short echo times not only increased the signal-to-noise of the measurement, thereby providing access to smaller volumes-of-interest, but also allowed for the detection and quantification of additional metabolites such as myo- and scyllo-inositol, glutamate, glutamine, N-acetylaspartylglutamate, and glucose. Thus, together with the adoption of the linear combination method (LCModel) for concentration calculation, this method has set the standard for spectroscopic state-of-the-art in the field well over the last decade. Moreover, pioneering achievements have been highlighted with regard to applications in brain diseases of focal and generalized nature. Pertinent applications of localized single-volume STEAM proton spectroscopy to circumscribed processes include cerebral tumors, cerebral infarction, multiple sclerosis plaques, and other inflammatory and degenerative lesions. Also localized STEAM phosphorus spectroscopy and non-cerebral applications including localized proton spectroscopy of skeletal muscle and kidney largely depend on the short-echo time STEAM technique. In addition, applications in generalized disorders have been explored, which include inborn errors of metabolism in childhood, such as mitochondrial and lysosomal defects, metabolic disturbances in diabetes mellitus and liver cirrhosis, and psychiatric diseases such as Alzheimer's dementia. The further utilization of these novel methods in clinical diagnostics will heavily depend on quality measures and the mastering of a true quantification procedure as demonstrated. Second, this work summarizes achievements made in developing and applying both proton MR spectroscopy and susceptibility-sensitized MR imaging to measure physiologic brain activation using visual stimulation as a model. Whereas metabolic stress, brought upon the bioenergetic steady state in the responding striate cortex, was detected by decreased parenchymal glucose and increased lactate using time-resolved spectroscopy, mapping the extent of parenchymal activation was found to be possible by increases of image intensity in T2*-weighted FLASH MRI made sensitive to concomitant decreases of paramagnetic deoxyhemoglobin in the functionally active tissue. Finally, studies are described, which show the sensitivity of this endogenous, susceptibility-sensitive contrast, now generally known as BOLD effect, to various drugs or pharmacologic stimuli acting either directly or indirectly on vascular receptors. These latter studies open up again a new field of imaging, dubbed pharmacologic MRI.

In einer repräsentativen Querschnittsuntersuchung wurden 1219 Multiple Sklerose Betroffene in Deutschland zu den Auswirkungen der Multiple Sklerose auf deren Lebenssituation und ihrer Einschätzung der medizinischen Versorgung befragt. Schwerpunkte der Untersuchung, die auf einem integrativen Konzept der Patientenorientierung beruht, waren: Soziale Auswirkungen, Krankheitswahrnehmung, Alltagsbewältigung, Lebensqualität, Patienteninformation, Arzt-Patient-Beziehung, Therapieentscheidung und das ACT Programm in der medizinischen Versorgung. Negative Auswirkungen der Multiple Sklerose auf die untersuchten Lebensbereiche sind nachweisbar, aber die Einschätzung differiert in Abhängigkeit von der konkreten Lebenssituation und der Persönlichkeit. Der Schweregrad der körperlichen Einschränkungen steht nur bedingt in Beziehung zur subjektiven Einschätzung der Auswirkungen. Es bestätigt sich außerdem die besondere Bedeutung des nahen persönlichen Umfeldes als wichtigste Quelle der Unterstützung Multiple Sklerose Betroffener. Professionelle Unterstützung wird nur in geringem Maß in Anspruch genommen. Die Anforderungen der Befragten an die medizinische Versorgung sind sehr hoch. Negative Bewertungen der medizinischen Betreuung zeigen sich sowohl bei kritischeren Befragten und als auch bei ausgeprägten Autonomiebedürfnis. Die befragten Multiple Sklerose Betroffenen nutzen überwiegend objektive Informationsquellen als allgemeine Informationsbasis und zur Therapieentscheidung. Subjektives Erfahrungswissen wird meist nur ergänzend herangezogen. Veränderungsbedarf besteht in der medizinischen Versorgung im Bezug auf die Integration kritischerer, informierterer, selbstbewussterer Multiple Sklerose Betroffene und in Bezug auf den Zugang zu den vorhandenen Informations-, Unterstützungs- und Beratungsangeboten. / In a representative study 1219 people with multiple sclerosis in Germany were asked about the impacts of multiple sclerosis on their living situation and their estimation of the medical supply. Main topics were: social impacts, perception of the disease, coping with everyday life, quality of life, patient information, doctor-patient-relationship, shared decision making and the ACT programme as tool in the medical supply. Negative impacts on all analysed areas of the living situation could be proved, but the estimation differs in dependence on the specific living situation and the personality. Unlike the physical disability isn''t a predictor of the individual estimation of the impact. People with multiple sclerosis get their main support by relatives and friends. Professional services are rarely used in relation to the aid by the individual social environment. People with multiple sclerosis have very high expectations on the medical supply. The estimation of the situation is relatively negative if the people are more critical as well as if they have a great need for autonomy. The interrogated people with multiple sclerosis use basically and for their therapy decision mostly objective, medical information. Most of them use subjective knowledge based on experiences only additionally. Medical supply should be optimised by better integrating people with multiple sclerosis who are more critical or self confident as well as better informed. Usability and access of the existing offers to inform, support and counsel people with multiple sclerosis have to be improved.

Die genaue Implikation natürlicher Killer(NK)-zellen und Neutrophile in Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) ist nach wie vor ungeklärt und wurde daher im Mausmodell der multiplen Sklerose (MS), der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis (EAE), sowie bei MS und Neuromyelitis optica (NMO) Patienten untersucht. Bei MS Patienten konnte eine mit der Krankheitsaktivität korrelierende, reduzierte Zahl zirkulierender CX3CR1+NK Zellen festgestellt werden. Daher wurden die NK Zell-Dynamiken und der Einfluss von CX3CR1 auf diese im EAE Mausmodell untersucht. Hierbei konnte in Wildtyp(WT) sowie auch CX3CR1-defizienten EAE Mäusen eine Rekrutierung peripherer NK Zellen in das ZNS beobachtet werden. Anders als bei WT EAE Mäusen wiesen die NK Zellen bei CX3CR1-defizienten Mäusen einen primär unreifen Phänotyp auf, der möglicherweise als ursächlich für die erhöhte Krankheitsaktivität dieser Tiere gemutmaßt werden kann. Der Transfer reifer NK Zellen vor Immunisierung CX3CR1-defizienter Tiere zeigte folglich protektive Effekte und lässt schlussfolgern, dass die CX3CR1-vermittelte Rekrutierung reifer NK Zellen die EAE Neuroinflammation limitiert. Die Diskriminierung der MS von der klinisch ähnlichen NMO stellt nach wie vor eine Herausforderung dar. Neutrophile in ZNS-Läsionen und der Cerebrospinalflüssigkeit(CSF) können bei NMO, nicht aber MS Patienten nachgewiesen werden, weshalb Neutrophile aus dem Blut von NMO und MS Patienten hier vergleichend untersucht wurden. Die Neutrophile beider Patientengruppen wiesen einen aktivierten Phänotyp im Vergleich zu gesunden Kontrollen auf. Im Gegensatz dazu zeigte sich eine von Medikation und neurologischen Defiziten der Patienten unabhängige, kompromittierte Funktionalität der NMO verglichen mit MS Neutrophilen im Hinblick auf Migration, oxidativen Burst und Degranulierung. Die Neutrophilenfunktionalität könnte entsprechend potentiell als diagnostisches Diskriminierungskriterium zwischen der MS und der NMO dienen. / The implication of natural killer (NK) cells and neutrophils in autoimmune disorders of the central nervous system (CNS) remains elusive, and therefore was investigated in a mouse model for multiple sclerosis (MS), experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), and in patients with MS and neuromyelitis optica (NMO), respectively. In MS, a decreased frequency of circulating CX3CR1+NK cells correlating with the patient disease activity has been reported. Therefore, the pattern of NK cell mobilization and the contribution of CX3CR1 to NK cell dynamics in response to neuroinflammatory insult were investigated in the EAE model. Here, NK cells similarly mobilized from the periphery and accumulated in the CNS in both wild-type (WT) and CX3CR1-deficient mice during EAE. However, in mice lacking CX3CR1 the infiltrated NK cells displayed an immature phenotype contrasting with the mature infiltrates in the WT counterparts, apparently contributing to EAE exacerbation in those animals since transfer of mature WT NK cells prior to immunization of CX3CR1-deficient mice exerted a protective effect. Together, these data suggest that the CX3CR1-mediated recruitment of mature CX3CR1+NK cells limits EAE neuroinflammation. Due to clinical similarities, the discrimination between MS and NMO is still challenging. In contrast to MS, neutrophil accumulations were found in CNS lesions and the cerebrospinal fluid (CSF) of NMO patients wherefore a comparative analysis of peripheral blood neutrophils in NMO and MS patients was performed. The results revealed an activated neutrophil phenotype in NMO and MS when compared to healthy individuals. In contrast, analysis of neutrophil migration, oxidative burst activity and degranulation showed a compromised neutrophil functionality in NMO compared to MS, which was not influenced by the treatment regime and clinical parameters of the patients. Thus, neutrophil functionality may represent a new diagnostic tool to discriminate between NMO and MS.