Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit dem elektrochemischen Verhalten verschiedener Ferrocenyl-substituierter Thiophene. Dabei wird sich zunächst mit dem elektrochemischen Verhalten der Serie der Ferrocenylthiophene beschäftigt, die Anzahl der Ferrocenyleinheiten variiert von n = 1 – 4. Die Abhängigkeit der elektronischen Eigenschaften von numerischen und konstitutionellen Veränderungen der redox-aktiven Gruppen wird evaluiert. Daraus resultierend wird sich einer eingehenderen Untersuchung und Modifikation des 2,5-Diferrocenylthiophen-Motivs zugewandt. Diese Modifikationen werden im Kontext möglicher Ladungstransferprozesse zwischen den Ferrocenyleinheiten in den verschiedenen Redoxzuständen und unter Beeinflussung durch den Thiophen-Brückenliganden diskutiert. Es folgen des Weiteren Ausführungen zu Substitutionen an den Ferrocenylen (Einführung elektronen-ziehender Funktionalitäten) sowie der Vergleich zwischen einer Thiophen- und der Ethylendioxythiophen-Brückeneinheit. Anschließend wird sich mit der elektronischen Variation des Brückenliganden durch die Einführung von N-haltigen Substituenten befasst. In den abschließenden Kapiteln wird der Einfluss zusätzlicher σ- (Fischercarben-Komplexe) oder π-gebundener ([Ru(η5-C5H5)]+/[Ru(η5-C5Me5)]+) Übergangsmetallkomplexfragmente auf Ladungstransferwechselwirkungen im 2,5-Diferrocenylthiophen in verschiedenen Redoxzuständen beleuchtet.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Jusqu'à récemment, les patients souffrant d'épilepsie réfractaire aux traitements médicamenteux étaient destinés à un avenir incertain. Le recours à la chirurgie comme traitement alternatif offre l'espoir de mener un jour une vie normale. Pour déterminer si un patient peut bénéficier d’une intervention chirurgicale, une évaluation complète est cruciale. Les méthodes d’évaluation préchirurgicale ont connu des progrès importants au cours des dernières décennies avec le perfectionnement des techniques d’imagerie cérébrale. Parmi ces techniques, la spectroscopie proche infrarouge (SPIR), aussi connue sous le nom d’imagerie optique, présente de nombreux avantages (coût, mobilité du participant, résolution spatiale et temporelle, etc.). L’objectif principal de cette étude est de développer un protocole d'évaluation préchirurgicale de la mémoire. Une tâche de mémoire verbale incluant l’encodage, le rappel immédiat et le rappel différé de listes de mots a été administrée à dix adultes sains lors d’un enregistrement en imagerie optique. Les résultats obtenus suggèrent l’activation bilatérale des aires préfrontales antérieures et dorsolatérales ainsi que des aires temporales antérieures et moyennes. Les aires préfrontales et temporales antérieures semblent modulées par les différents processus mnésiques et la position du rappel dans le temps. La première fois qu’une liste est rappelée, l’activité hémodynamique est plus élevée que lors des rappels subséquents, et ce, davantage dans l’hémisphère gauche que dans l’hémisphère droit. Cette étude constitue la première étape dans le processus de validation du protocole à des fins cliniques auprès de patients épileptiques. / Until recently, patients with epilepsy refractory to drug treatments were intended to an uncertain future. Surgery as an alternative treatment offers hope to, one day, lead a normal life. In order to determine if a patient may benefit from a surgical intervention, a complete evaluation is essential. With the advancements in brain imagery techniques over the last few decades, preoperative evaluation methods have seen important progress. Among these techniques, near infrared spectroscopy (NIRS), also known as optical imaging, presents numerous advantages (cost, participant mobility, spatial and temporal resolution, etc.). The purpose of this study is to develop a preoperative evaluation protocol for memory assessment. During a NIRS recording, a verbal memory task including encoding, immediate and delayed free-recall of a list of words was administered to ten healthy adults. The results obtained revealed bilateral activation of anterior and dorsolateral prefrontal areas as well as anterior and median temporal areas. Prefrontal and anterior temporal areas seemed to be regulated by different memory processes and the recall location in time. The first time that a list is recalled, increased hemodynamic activity is observed in comparison to subsequent recalls, with a greater activity in the left hemisphere than in the right hemisphere. This study constitutes the first step in the validation process of the protocol for clinical needs among epileptic patients.

L'épilepsie constitue le désordre neurologique le plus fréquent après les maladies cérébrovasculaires. Bien que le contrôle des crises se fasse généralement au moyen d'anticonvulsivants, environ 30 % des patients y sont réfractaires. Pour ceux-ci, la chirurgie de l'épilepsie s'avère une option intéressante, surtout si l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale révèle une lésion épileptogène bien délimitée. Malheureusement, près du quart des épilepsies partielles réfractaires sont dites « non lésionnelles ». Chez ces patients avec une IRM négative, la délimitation de la zone épileptogène doit alors reposer sur la mise en commun des données cliniques, électrophysiologiques (EEG de surface ou intracrânien) et fonctionnelles (tomographie à émission monophotonique ou de positrons). La faible résolution spatiale et/ou temporelle de ces outils de localisation se traduit par un taux de succès chirurgical décevant. Dans le cadre de cette thèse, nous avons exploré le potentiel de trois nouvelles techniques pouvant améliorer la localisation du foyer épileptique chez les patients avec épilepsie focale réfractaire considérés candidats potentiels à une chirurgie d’épilepsie : l’IRM à haut champ, la spectroscopie proche infrarouge (SPIR) et la magnétoencéphalographie (MEG). Dans une première étude, nous avons évalué si l’IRM de haut champ à 3 Tesla (T), présentant théoriquement un rapport signal sur bruit plus élevé que l’IRM conventionnelle à 1,5 T, pouvait permettre la détection des lésions épileptogènes subtiles qui auraient été manquées par cette dernière. Malheureusement, l’IRM 3 T n’a permis de détecter qu’un faible nombre de lésions épileptogènes supplémentaires (5,6 %) d’où la nécessité d’explorer d’autres techniques. Dans les seconde et troisième études, nous avons examiné le potentiel de la SPIR pour localiser le foyer épileptique en analysant le comportement hémodynamique au cours de crises temporales et frontales. Ces études ont montré que les crises sont associées à une augmentation significative de l’hémoglobine oxygénée (HbO) et l’hémoglobine totale au niveau de la région épileptique. Bien qu’une activation contralatérale en image miroir puisse être observée sur la majorité des crises, la latéralisation du foyer était possible dans la plupart des cas. Une augmentation surprenante de l’hémoglobine désoxygénée a parfois pu être observée suggérant qu’une hypoxie puisse survenir même lors de courtes crises focales. Dans la quatrième et dernière étude, nous avons évalué l’apport de la MEG dans l’évaluation des patients avec épilepsie focale réfractaire considérés candidats potentiels à une chirurgie. Il s’est avéré que les localisations de sources des pointes épileptiques interictales par la MEG ont eu un impact majeur sur le plan de traitement chez plus des deux tiers des sujets ainsi que sur le devenir postchirurgical au niveau du contrôle des crises. / Epilepsy is the most common chronic neurological disorder after stroke. The major form of treatment is long-term drug therapy to which approximately 30% of patients are unfortunately refractory to. Brain surgery is recommended when medication fails, especially if magnetic resonance imaging (MRI) can identify a well-defined epileptogenic lesion. Unfortunately, close to a quarter of patients have nonlesional refractory focal epilepsy. For these MRI-negative cases, identification of the epileptogenic zone rely heavily on remaining tools: clinical history, video-electroencephalography (EEG) monitoring, ictal single-photon emission computed tomography (SPECT), and a positron emission tomography (PET). Unfortunately, the limited spatial and/or temporal resolution of these localization techniques translates into poor surgical outcome rates. In this thesis, we explore three relatively novel techniques to improve the localization of the epileptic focus for patients with drug-resistant focal epilepsy who are potential candidates for epilepsy surgery: high-field 3 Tesla (T) MRI, near-infrared spectroscopy (NIRS) and magnetoencephalography (MEG). In the first study, we evaluated if high-field 3T MRI, providing a higher signal to noise ratio, could help detect subtle epileptogenic lesions missed by conventional 1.5T MRIs. Unfortunately, we show that the former was able to detect an epileptogenic lesion in only 5.6% of cases of 1.5T MRI-negative epileptic patients, emphasizing the need for additional techniques. In the second and third studies, we evaluated the potential of NIRS in localizing the epileptic focus by analyzing the hemodynamic behavior of temporal and frontal lobe seizures respectively. We show that focal seizures are associated with significant increases in oxygenated haemoglobin (HbO) and total haemoglobin (HbT) over the epileptic area. While a contralateral mirror-like activation was seen in the majority of seizures, lateralization of the epileptic focus was possible most of the time. In addition, an unexpected increase in deoxygenated haemoglobin (HbR) was noted in some seizures, suggesting possible hypoxia even during relatively brief focal seizures. In the fourth and last study, the utility of MEG in the evaluation of nonlesional drug-refractory focal epileptic patients was studied. It was found that MEG source localization of interictal epileptic spikes had an impact both on patient management for over two thirds of patients and their surgical outcome.

Les terrils du bassin minier de Provence sont implantés dans le paysage et demeurent à proximité des habitations de la métropole Aix-Marseille. Les terrils les plus anciens ont été naturellement colonisés par la végétation et des sols s’y sont développés avec une vitesse remarquable. Cette étude vise à comprendre les processus pédogénétiques en cours depuis 55 ans sur les terrils miniers. Nous avons étudié l’impact du lignite sur les caractéristiques physico-chimiques et microbiologiques d’un Rendosol naturel. Deux sols similaires, dont l’un est traversé par l’affleurement naturel d’une veine de lignite et l’autre pas, ont donc été comparés afin de caractériser les variables impactées par le lignite. L’étude du terril Armand a permis de comprendre les facteurs responsables de la formation et de la variabilité des caractéristiques des sols observés sur le terril. L’abondance de composés carbonés récalcitrants dans les sols enrichis en lignite affecte les niveaux d’activité des microorganismes responsables des processus biologiques dans les sols sans induire d’effets néfastes. Le lignite semble intervenir comme un facteur de dilution du carbone organique, diminuant ainsi la quantité de carbone disponible et donc la vitalité d’expression des fonctions microbiennes. Les activités biologiques sont diminuées en présence de lignite, mais les changements induits sur les propriétés physico-chimiques semblent améliorer la fertilité du sol. Les sols du terril Armand demeurent cependant encore à un stade d’évolution trop jeune pour préjuger de leur évolution future. / Spoil heaps are scattered over the coal basin of Provence: they are inserted in the landscape and often located close to urban areas of the Aix-Marseille Metropole. The oldest spoil heaps have been naturally colonized by local vegetation and soils have simultaneously quickly developed. This study aims at understanding the processes involved in soil forming on undisturbed lignite-rich spoil heaps since 55 years. We studied the impact of lignite on the physico-chemical and microbiological characteristics of an undisturbed soil: we compared two similar Rendosols, except that one was developed in a natural lignite outcrop. Then we studied on the 55-year-old Armand spoil heap the factors responsible for soil genesis and variability of soil characteristics. Recalcitrant carbon compounds found in soils enriched with lignite modify microbial activity but do not induce negative effects. It seems that lignite acts as a diluting factor of the organic carbon that decreases the available carbon pool and consequently on the vitality of the expression of the microbial functions. Enzymatic activities and basal respiration decrease while changes observed on physico-chemical properties tend to improve soil fertility. Some characteristics of the soils developed on the spoil heap are similar to those of the soil developed from the lignite outcrop, while others are more related to the way the spoil heap was set up. Although these results have shed light on some of the processes involved in soil formation on spoil heaps in a carbonated environment, soils on Armand spoil heap are still at an early stage of development that precludes conclusion on their future evolution.

Les athlètes utilisent les suppléments nutritionnels avec pour objectif d'améliorer leur performance sportive. La performance sportive dépend de facteurs physiques, mais également de facteurs cognitifs. Les suppléments nutritionnels riches en flavanols issu du cacao (CF) peuvent stimuler la fonction vasculaire, réduire le stress oxydant et améliorer la fonction cognitive. L'objectif de cette thèse est donc d’analyser les effets d'une consommation aigue, ou pendant une semaine, de CF, sur la performance physique et cognitive chez des athlètes, chez des sujets actifs et chez des personnes ayant un diabète de type 1 (DT1). De plus, l’objectif est d’investiguer les effets des CF en altitude simulé, où l’hypoxie limite la performance cognitive et physique.La consommation aigue de 900 mg CF (dont 196 mg d'épicatéchine) suscite une augmentation de l’oxygénation cérébrale, mais pas de la concentration de BDNF sérique et n'a pas d’effet sur la fonction cognitive chez des sportifs sains. L’effet bénéfique des CF sur l’oxygénation cérébrale au repos est dépassé par l’ampleur de l’augmentation de la perfusion et de l’oxygénation cérébrale à l’exercice physique et n'est donc plus visible en post-exercice.En hypoxie (altitude simulée de 4000 m), la consommation aigue de 530 mg CF (dont 100 mg d'épicatéchine) augmente la réponse hémodynamique du cortex préfrontal durant une tâche cognitive, mais n’affecte pas l’activité neuronale. Les CF améliorent la pensée abstraite en normoxie, mais n’améliorent aucun autre domaine des fonctions cognitives. Seule la précision lors du test de Stroop est diminuée par l’hypoxie. De plus, la réponse hémodynamique du cortex préfrontale et l’activité neuronale ne diffèrent pas en hypoxie vs. en normoxie.Le diabète de type 1 (DT1) est associé avec une dysfonction endothéliale, qui constitue un des facteurs de déclin cognitif lié au diabète. Dans une 3ième étude, la fonction cognitive n’est pas altérée chez les patients DT1, en comparaison des sujets sains, alors que l'activation cérébrale diffère entre ces 2 groupes. Cette différence d'activation cérébrale pourrait alors jouer un rôle compensatoire chez les patients DT1. La consommation aigue de CF peut améliorer les fonctions exécutives chez des patients DT1 et des sujets sains, et peut augmenter le signal BOLD dans les régions du cerveau activées par les tâches cognitives.Ainsi, la consommation aigue de CF augmente la vasoréactivité cérébrale. Ces changements sont associés avec une meilleure fonction cognitive chez des patients DT1, alors que ce n’est pas le cas chez des sujets entraînés, ni au niveau de la mer, ni en hypoxie. Malgré ces effets bénéfiques des CF, l’exercice physique semble rester un moyen beaucoup plus efficace pour stimuler la vasoreactivité cérébrale et les fonctions cognitives.Nous nous sommes aussi intéressés aux effets de CF sur la capacité antioxydante, le stress oxydant et la production de NO pendant l’exercice, ainsi que sur les implications pour la performance physique et la récupération, chez des athlètes. La consommation aigue de 903 mg CF augmente la capacité antioxydante au repos et pendant l’exercice, mais sans réduire le stress oxydant et la production de NO. La consommation pendant une semaine de 530 mg CF (dont 100 mg d'épicatéchine) atténue la peroxydation lipidique induite par l’exercice, mais n’influence pas la capacité antioxydante. Les CF ne modifient pas la production et la biodisponibilité du NO pendant un exercice en normoxie et en hypoxie (altitude simulée de 3000 m). La consommation de CF pendant une semaine peut augmenter la fonction endothéliale de repos, et peut réduire les effets nuisibles de l'hypoxie sur l’oxygénation préfrontale au repos et pendant l’exercice modéré. Par contre, cet effet disparait pendant l’exercice intense. La consommation aigue, et pendant une semaine, de CF n’augmente pas la performance physique, ni en normoxie, ni en hypoxie. / Sports performance depends on physical factors, but also on cognitive functioning. Nutritional supplements as potential ergogenic aids can impact muscle, but also the brain. Cocoa flavanols (CF) have antioxidant capacities, can stimulate vascular function, and potentially enhance cognitive function. CF intake might thus improve exercise performance and recovery by reducing oxidative stress, increasing NO availability and/or boosting cognitive function. It is the purpose of this PhD to identify the effects of CF on physical and cognitive performance in healthy athletes at sea level and altitude, as well as in patients with type 1 diabetes. Our systematic review showed that CF can reduce exercise-induced oxidative stress, but without improving exercise performance. Combining CF intake and exercise training improves cardiovascular risk factors and vascular function in healthy and overweight participants, but evidence on the synergistic effects of CF and exercise training on oxidative stress, inflammation and fat and glucose metabolism is lacking.In a randomized, placebo-controlled, double blind cross-over study, we showed that 900 mg CF intake increased prefrontal oxygenation in athletes, but without affecting executive function. BDNF was not affected by CF intake. The effects of high-intensity exercise largely overruled the effects of CF intake: large beneficial effects of exercise on prefrontal oxygenation and cognitive function were observed and CF supplementation did not enlarge these effects. In a 2nd study, the effect of acute CF intake (530 mg CF) on performance on a demanding cognitive test was assessed in normoxia and hypoxia (simulated altitude 4000 m). Electroencephalogram and fNIRS were used to analyse neuronal activity and hemodynamic changes. Acute CF intake improved the neurovascular response, but did not affect neuronal activity and cognitive performance in normoxia and hypoxia. Most cognitive functions, the cerebrovascular response and neuronal activity, were not altered in hypoxia in healthy subjects. In a 3rd study, we found that acute intake of 900 mg CF enhanced cognitive performance on the Flanker test in patients with type 1 diabetes, and their healthy matched controls. CF intake increased the BOLD response in brain areas activated during this specific task. While cognitive performance was not deteriorated in patients with type 1 diabetes, a different brain activation pattern during the cognitive task was observed, compared to healthy controls and this brain activation pattern was altered by CF intake. To conclude, acute CF intake improves prefrontal oxygenation and cerebrovascular responsiveness. This can be associated with better cognitive function in patients with type 1 diabetes, but does not result in improved executive function in healthy persons. Compared to exercise, the magnitude of the CF-induced neurovascular changes is small.Two studies were conducted examining the effects of CF on exercise-induced oxidative stress, NO availability and its implications for exercise performance, in well-trained cyclists. We found that acute CF (900 mg) improved the exercise-induced increase in total antioxidant capacity, but did not reduce the exercise-induced increase in lipid peroxidation. One week CF intake (530 mg CF) improved vascular function at rest, and prefrontal oxygenation at rest and during low-intensity exercise, but did not influence muscular oxygenation. One week CF intake partially restored the hypoxia-induced decline in prefrontal oxygenation during rest and low-intensity exercise, but not during high-intensity exercise. One week CF intake reduced exercise-induced lipid peroxidation, but did not alter total antioxidant capacity. Both acute and 1-week CF intake did not improve exercise performance and recovery and do not change NO production during exercise (in normoxia and hypoxia) in well-trained athletes.

Le nouveau-né hospitalisé est exposé de manière répétée à des procédures douloureuses ou stressantes pouvant entraîner des conséquences neurodéveloppementales à court et long terme. La prévention de la douleur procédurale est essentiellement basée sur l’utilisation de traitements non pharmacologiques parmi lesquels les solutions sucrées possèdent un niveau de preuve élevé. Cependant, leur efficacité a récemment été remise en cause et leurs mécanismes d’action restent mal compris. Enfin, la dissociation parfois retrouvée entre les réponses comportementales et corticales suggère de monitorer la douleur de manière multimodale. Les objectifs de ce travail étaient : 1) de comparer l’efficacité de l’allaitement maternel et du sucrose sur la douleur procédurale en analysant spécifiquement les réponses corticales, 2) d’étudier les effets périphériques des solutions sucrées au niveau de neurones sensoriels de ratons, 3) d’évaluer l’intérêt d’un modèle d’évaluation multimodale de la douleur chez le nouveau-né à terme et prématuré. Aucune différence entre le sucrose et l’allaitement maternel n’a pu être objectivée sur les réponses corticales(NIRS) à la douleur chez des nouveau-nés à terme à 3 jours de vie. Nous avons objectivé un effet périphérique du glucose et du sucrose sur des neurones sensoriels de ratons nouveau-nés, médié par TRPV1. L'effet du glucose était associé à une diminution de la libération de la substance P. L’évaluation multimodale de la douleur retrouvait des corrélations faibles à modérées entre le score NFCS et la conductance cutanée, le cortisol salivaire et les changements d’ [HbT] mesurés en NIRS. L’étude menée chez les nouveau-nés prématurés nous permettra de préciser l’intérêt de l’utilisation de la variabilité de la fréquence cardiaque (indice NIPE instantané) dans cette indication afin de proposer un modèle multimodal fiable pour de futurs essais randomisés contrôlés. / Hospitalized newborns are exposed to repeated painful or stressful procedures that can lead to short- and long-term neurodevelopmental sequellae.The prevention of procedural pain is essentially based on the use of nonpharmacological treatments among which the sweet solutions appear to be among the most effective. However, their effectiveness has recently been challenged and their mechanisms of action remain poorly understood. Finally, the dissociation frequently found between behavioural and cortical responses shows the importance of monitoring pain in a multimodal way. The objectives of this work were 1) to compare the efficacy of breastfeeding and sucrose on procedural pain by specifically analyzing cortical responses, 2) to study the peripheral effects of sweet solutions on sensory neurons of newborn rats and 3) to evaluate the contribution of a multimodal pain assessment model in term and preterm neonates. No difference between sucrose and breastfeeding was measured on pain-evoked cortical responses (NIRS) in term neonates at 3 days of life.We reported a peripheral effect of glucose and sucrose on afferent sensory neurons from newborns rats mediated byTRPV1. The effect for glucose was associated with a decrease of substance P release.The multidimensional assessment of pain found mild to moderate correlations between the NFCS score, skin conductance, salivary cortisol and changes in [HbT] measured in NIRS.The study conducted in preterm newborns will specify the reliability of heart rate variability (instant NIPE index) in thisindication to provide a suited multimodal pain assessment model for future randomized controlled trials.

Les colorants organiques du proche infrarouge présentent un intérêt majeur dans différent secteurs technologiques. Les travaux présentés dans cette thèse portent sur le développement de ce type de chromophores à partir d’unités quinones possédant une conjugaison électronique particulière : les 2,5-diamino-1,4-benzoquinone-diimines (DABQDI). De nouvelles DABQDI ont pu être synthétisées et leur utilisation comme ligand a notamment permis d’obtenir des complexes absorbant du domaine visible jusqu’à celui du proche infrarouge. Ces unités DABQDI ont également pu être incorporées au sein de macrocycles, analogues de porphyrines, appelés azacalixphyrines, capables d’absorber la lumière jusqu’à 1000 nm. / Near infrared dyes play a significant role in various technological sectors. The present PhD manuscript concerns the development of such chromophores built on quinone units that have a particular electronic delocalization: the 2,5-diamino-1,4-benzoquinone-diimines (DABQDI). New DABQDI have been synthesized and their use as ligand can provide complexes absorbing from the visible to the near infrared domain. DABQDI units were also incorporated in macrocycles, analogous of porphyrins, called azacalixphyrins, able to absorb light up to 1000 nm.

O uso de ferramentas estatísticas no ciclo de vida de um produto farmacêutico permite verificar e controlar o processo tendo como objetivo a sua melhoria contínua. No presente estudo foi avaliada a estabilidade e a capacidade estatística do processo de fabricação dos comprimidos revestidos de lamivudina 3TC e zidovudina AZT (150 + 300 mg) fabricados pela Fundação para o Remédio Popular \"Chopin Tavares de Lima\" (FURP). Esse medicamento, distribuido gratuitamente pelo programa DST/AIDS do Ministério da Saúde, e fabricado por compressão direta, processo rápido que permite a implementação futura da tecnologia analítica de processo (Process Analytical Technology - PAT). No Capítulo I foi realizada avaliação retrospectiva da variabilidade de atributos criticos da qualidade de 529 lotes dos comprimidos fabricados de acordo com a RDC ANVISA 17/2010 e as monografias oficiais, sendo tais atributos: peso médio, uniformidade de dose unitária e % m/v de fármaco dissolvido, antes e após o revestimento. O objetivo foi identificar eventuais causas especiais de variabilidade dos processos que permitam melhorias contínuas. No Capitulo II foi desenvolvida metodologia analítica empregando a espectroscopia no infravermelho próximo com transformada de Fourier para a avaliação da homogeneidade da mistura dos pós. Nesse estudo foram analisadas amostras de misturas dos fármacos lamivudina 3TC e zidovudina AZT e mistura excipiente, empregando como método de referência a CLAE, para a quantificação desses dois fármacos. No Capitulo I, a avaliação do processo para o peso médio revelou a necessidade de investigação das causa especiais de variabilidade, evidenciada por meio das cartas de controle. Os resultados do ano de 2015 indicaram necessidade de centralização e de consistência do processo, com redução de probabilidade de falha. As cartas de controle para uniformidade de dose unitária, no ano de 2013, revelaram menor variabilidade do processo. Porem, nesse ano, a análise estatística para a dissolução revelou processo descentralizado e sem consistência, com maior evidência para o fármaco 3TC que demonstrou menor desempenho, Cpk<1,0. A avaliação da estabilidade e da capacidade do processo de fabricação de comprimidos de lamivudina + zidovudina (150+300 mg), no período de 2012 a 2015, permitiu o maior entendimento de suas fontes de variação. Foi possível detectar e determinar o grau dessa variação e seu impacto no processo e nos atributos críticos de qualidade do produto com evidentes oportunidades de melhoria do processo, reduzindo os riscos para o paciente. No capítulo II, no desenvolvimento do método, as estatísticas de validação revelaram que os menores valores de BIAS foram observados para a 3TC, 0,000116 e 0,0021, respectivamente para validação cruzada e validação. Os valores de BIAS próximos a zero indicaram reduzida porcentagem de variabilidade do método. O presente estudo demonstrou a viabilidade do uso do modelo desenvolvido para a quantificação da 3TC e AZT por FT-NIR apos ajustes que contribuam para a elevação de R, R2 e RPD para valores aceitáveis. Valores de RPD acima de 5,0 que permitem o uso do modelo para uso em controle de qualidade. / The use of statistical tools in the life cycle of a pharmaceutical product allows verifying and controlling the process aiming at its continuous improvement. In the present study, the stability and statistical capacity of the lamivudine coated tablets 3TC and zidovudine AZT (150 + 300 mg) manufactured by the Chopin Tavares de Lima Foundation (FURP) were evaluated. This drug, distributed free of charge by the Ministry of Health\'s DST/AIDS program, is manufactured by direct compression, a rapid process that allows the future implementation of Process Analytical Technology (PAT). In Chapter I, a retrospective evaluation of the variability of critical quality attributes of 529 batches of tablets manufactured was carried out, such attributes being: mean weight, unit dose uniformity and % m/v of dissolved drug substances, before and after coating. The objective was to identify possible special causes of variability of the processes that allow continuous improvements. In Chapter II an analytical methodology was developed employing the near infrared spectroscopy with Fourier transform for the evaluation of the homogeneity of the powder mixture. In this study, samples of mixtures of the drugs lamivudine 3TC and zidovudine AZT and excipient mixture were analyzed, using as reference method the HPLC, for the quantification of these two drugs. In Chapter I, the evaluation of the process for the mean weight revealed the need to investigate the special cause of variability, as evidenced by the charts. The results of the year 2015 indicated the need for centralization and process consistency, with a reduction in the probability of failure. The control charts for unit dose uniformity, in the year 2013, revealed less process variability. However, in that year, the statistical analysis for dissolution revealed a decentralized process with no consistency, with greater evidence for the 3TC drug that showed lower performance, Cpk<1.0. The evaluation of the stability and capacity of the lamivudine + zidovudine tablet manufacturing process (150 + 300 mg) in the period from 2012 to 2015 allowed a better understanding of its sources of variation. It was possible to detect and determine the degree of this variation and its impact on the process and the critical quality attributes of the product with evident opportunities to improve the process, reducing risks for the patient. In Chapter II, in the development of the method, the validation revealed that the lowest values of BIAS were observed for 3TC, 0.000116 and 0.0021, respectively for cross validation and validation. BIAS values close to zero indicated a reduced percentage of variability of the method. The present study demonstrated the feasibility of using the model developed for the quantification of 3TC and AZT by FT-NIR after adjustments that contribute to the elevation of R, R2 and RPD to acceptable values. RPD values above 5.0 that allow the use of the model for use in quality control.

La biopsie du ganglion sentinelle (GS) est actuellement la technique de référence pour le diagnostic des métastases ganglionnaires du cancer du sein. Cependant, les traceurs utilisés pour la cartographie du GS (colorant bleu et radiocolloïde) ne sont pas idéaux et peuvent occasionner des réactions allergiques et engendrer des coûts importants. Une alternative à l'utilisation de ces traceurs repose sur le repérage du GS par imagerie de fluorescence proche infrarouge à l'aide de nanoparticules. Deux types de nanoparticules ont été étudiés : les Quantum Dots (QDs) à base d'indium et les nanoparticules de silice (NPSi) renfermant de la cyanine 7. Dans un modèle murin de carcinome mammaire, tous les GS envahis par les métastases ont pu être visualisés grâce à la fluorescence des QDs-indium. L'étude de biodistribution a mis en évidence une capture majeure des QDs au point d'injection et dans les ganglions associée à une faible concentration dans le foie et la rate. La toxicité des QDs a été évaluée in vitro et a démontré une toxicité fortement réduite des QDs-indium par rapport aux QDs-cadmium. Les NPSi présentent les avantages suivants : biocompatibilité, amélioration de la rétention dans le ganglion et des propriétés photophysiques par rapport au fluorophore libre. Le GS est rapidement visualisable par fluorescence suite à l'injection de NPSi. Le suivi des souris, pendant 3 mois post-injection, n'a révélé aucun signe de toxicité générale ou hépatique. Ces deux types de nanoparticules fluorescentes sont particulièrement bien adaptés à la cartographie du GS et pourraient avantageusement remplacer les traceurs employés actuellement / Sentinel lymph node (SLN) biopsy is a reliable technique for the diagnosis of metastases in breast cancer. However, the tracers used (blue dye and radiocolloid) are not optimal because they can cause allergic reactions and major costs in waste processing. Our strategy was to use near-infrared emitting nanoparticles for the mapping of SLN: indium-based Quantum Dots (QDs) and cyanine 7 embedded in silica nanoparticles (SiNP). In a murine model of mammary carcinoma, all SLN containing lymphatic metastases could be visualized with fluorescent indium-based QDs. The biodistribution study concluded that the major organs of retention were the injection point and lymph nodes whereas liver and spleen accumulated fewer QDs. The cytotoxicity tests demonstrated a weak in vitro toxicity of indium- compared to cadmium-based QDs. SiNP show several advantages over free fluorophore such as biocompatibility, better retention in the SLN and greatest photophysical properties. SLN could be mapped as soon as 5 minutes after SiNP injection. The in vivo toxicity in mice was followed during 3 months after injection and did not reveal any signs of general or hepatic toxicity. Both fluorescent nanoparticles are thus well adapted for the mapping of the SLN and could be a favourable substitute to the actually tracers