La discipline neurologique met en présence des soignants sains et des patients frappés de handicaps extrêmes auxquels le progrès médico-technique, fondé au XVIIe sur la mathématisation de la nature et le modèle du « corps-machine », n’a pas mis de terme. Comment se représenter l’aphasie, l’anosognosie, les altérations motrices et sensorielles chez autrui ? On se réfèrera aux travaux de Husserl et aux phénoménologues du corps pour approcher le mystère du vécu de la chair dans la maladie neurologique autrement que la sémiologie conventionnelle l’enseigne. Ce contact bouleversant avec les grands cérébrolésés n’est pas exempt d’intérêt, voire de jouissance : le spectacle du dépouillement humain par la perte du langage, du mouvement ou d’autres attributs, pourrait, dans un effet de miroir, et par une « association accouplante », permettre au témoin ici neurologue de se démonter lui-même et tendre vers l’élucidation de sa propre chair. Mais le système nerveux, par quoi la douleur ou le plaisir se manifestent à la conscience et au corps, qui afflige en même tant qu’il est affligé, est condamné à la forclusion du fait de son rôle nécessaire de médiateur physiologique. L’exclusivité d’une visée intentionnelle, dénoncée par Michel Henry, soutenue et entretenue par l’essor hégémonique de l’imagerie médicale, semble manquer ici la souffrance insoluble dans la donation extatique. Ce travail qui proposait, dans une démarche critique, de revisiter les soubassements du savoir neurologique, nous conduit vers une aporie : quelle est la phénoménologie du handicap neurologique s’il ne s’écrit ni ne se lit en termes positifs ? Devant l’insuffisance du logos à dire les altérations du monde et des vécus de la chair, s’invitent la réserve puis la métaphore artistique. C’est spécifiquement le travail du peintre Simon Hantaï qui ouvrira une voie entre phénomène mondain et incarnation. Il s’agira avec lui, dans un renoncement au savoir totalisant, d’apprendre à mettre en perspective les données des neurosciences et, ce que ni la science ni l’empathie pour autrui ne peuvent expliciter. Nous suggèrerons d’intégrer à la pratique médicale neurologique une démarche éthique autrement appelée « sagesse des limites » ; limites entre les savoirs, dont la figure toujours complexe, instable et miroitante, n’est pas sans évoquer une dimension baroque de la neurologie. / [Summary made by Reverso] The neurological discipline puts in the presence of nursing healthy and patients struck by extreme handicaps in which the medical technical progress, based(established) in the XVIIth on the mathématisation of the nature and the model of the "body-machine", did not put term. How to represent itself the aphasia, the anosognosie, the driving and sensory changes to others? We shall refer to the works of Husserl and to the phénoménologues of the body to approach the mystery of the real-life experience of the flesh in the neurological disease otherwise than the conventional semiology teaches him(it). This contact upsetting with the cérébrolésés big is not exempt from interest, even from enjoyment: the show(entertainment) of the human perusal by the loss of the language, the movement or the other attributes, could, in an effect of mirror, and by an accouplante " association ", allow the witness(baton) here neurologist to get confused itself and to aim towards the clarification of its own flesh. But the nervous system, by which the pain or the pleasure show themselves in the consciousness and in the body, which saddens even so much that it is saddened, is condemned to the debarment because of its necessary role of physiological mediator. The exclusivity of a deliberate aim, denounced(cancelled) by Michel Henry, supported and maintained by the hegemonic development of the medical imaging, seems to miss here the insoluble suffering in the ecstatic donation. This work which suggested, in a critical approach(initiative), revisiting the bases of the neurological knowledge, leads(drives) us towards an aporia: what is the phenomenology of the neurological handicap if he does not spell nor is read in positive terms? In front of the insufficiency of logos to say the changes of the world and the real-life experiences of the flesh, invite each other the reserve then the artistic metaphor. It is specifically the work of the painter Simon Hantaï that will open a way between worldly phenomenon and embodiment. It will be a question with him, in a renunciation of the adding up knowledge, of learning to put in perspective the data of the neurosciences and, what neither the science nor the empathy for others can clarify. We shall suggest to integrate(join) into the neurological medical practice an ethical otherwise called approach(initiative) " wisdom of the limits "; limits between the knowledges, the face(figure) of which always complex, unstable and gleaming, is not without evoking a baroque dimension(size) of the neurology.

3 domaines cellulaires définissent l'épiderme de la queue de Ciona intestinalis. Le domaine des lignes médianes, donne naissance à deux structures différenciées larvaires, la nageoire et système nerveux périphérique. Il a été montré que les voies de signalisation BMP et FGF sont respectivement les inducteurs des lignes médianes ventrale et dorsale. Ce travail a consisté en la caractérisation des mécanismes moléculaires, situés à l'interface des signaux inducteurs et des processus de différenciation, définissant l'identité cellulaire des lignes médianes. L'identification des relations épistatiques reliant 7 facteurs de transcription impliqués dans ce processus suggère un fonctionnement en réseau hiérarchisé et place Msxb comme gène clé. Cette hiérarchie est validée par: un atlas d'expression spatio-temporelle, la perte de fonction de Msxb, l'analyse des régions cis-régulatrices de la transcription. Nous avons identifié 2 types d'enhancers, contrôlant respectivement les gènes précoces et tardifs du réseau. L'expression précoce de Msxb dans les précurseurs dorsaux est controlée par un enhancer distinct régulé par la voie FGF relayée par Otx et Nodal. Cette signature transcriptionnelle est retrouvée dans les enhancers de gènes co-exprimés, et chez l'orthologue de Msxb chez une autre ascidie. Enfin, nous montrons que la partie la plus postérieure des lignes médianes constitue un troisième compartiment, déployant un programme génétique distinct. Ce travail nous renseigne sur la structure, les mécanismes moléculaires de formation des lignes médianes, l'existence d'une signature transcriptionnelle évolutivement conservée pour le gène clé de l'acquisition de ce destin cellulaire. / Ciona intestinalis tail epidermis has 8 rows of cells defining 3 domains. One of them, the midline domain, gives rise to differentiated cells which form the larval fin and part of peripheral nervous system. Previous work has shown that BMP and FGF signalling are the inducers of ventral and dorsal midlines respectively. My work consisted in the identification of molecular events which lead epidermal cells to adopt midline fate, from induction to tail differentiation. We identified 7 transcription factors involved in this process. Identification of epistatic relationships suggest that these genes are in a hierarchical network where Msxb is a key gene. This hierarchy is validated by 1) a spatio-temporal expression atlas, 2) loss of function of Msxb, 3) cis-regulatory regions analysis for each network gene. We identified 2 types of enhancers, one capable to decouple ventral / dorsal signals used by early genes, and the other used by later genes, acting as a global response in both midlines. We showed that the early expression of Msxb in dorsal precursors is controled by a distinct enhancer, regulated by FGF9/16/20 via Otx and Nodal. This transcriptional signature is found in enhancers of co-expressed genes and in Msxb orthologue in another ascidian. Finally, we showed the most posterior part of the midlines is controlled by a distinct genetic program than the one used in dorsal and ventral midlines. This work gives insight into midlines structure, the mechanisms involved in their formation and a conserved transcriptional signature for the key gene involved in midline cell fate.

Le gène ALK code pour un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé principalement dans le système nerveux central et périphérique au cours du développement chez le mammifère. Ces informations font suspecter un rôle développemental du récepteur ALK bien que ses fonctions précises ne sont pas connues. De la même manière, ses ligands et les voies de signalisation qui lui sont associés demeurent mal caractérisés. En 2008, des mutations ponctuelles du gène ALK ont été identifiées dans des formes sporadiques et familiales de neuroblastome. Deux hotspots de mutation sont situés dans le domaine tyrosine kinase. Ces travaux de thèse ont permis d’étudier l’implication du gène ALK dans l’oncogenèse du neuroblastome sous des aspects cellulaires, génomiques et fonctionnels. L’étude de la régulation de l’activation et de l’adressage de la protéine ALK a révélé qu’à la différence des récepteurs sauvages, l’activation constitutive conduit à une rétention intracellulaire associée à une maturation incomplète des récepteurs mutés. Par ailleurs, la caractérisation complète du locus ALK dans le neuroblastome a mis en évidence une fréquence élevée de réarrangements chromosomiques. Ce travail a notamment identifié un réarrangement chromosomique conduisant à l’expression d’un variant du récepteur ALK tronqué pour une partie du domaine extracellulaire. Ce variant, associé à l’agressivité tumorale, est activé de façon constitutive et présente des propriétés oncogéniques. Enfin, l’analyse de souris knock-in exprimant les mutations AlkF1178L et AlkR1279Q a révélé un rôle majeur du gène Alk dans le développement du système nerveux sympathique. En effet, ces souris présentent une hyperplasie des ganglions sympathiques mise en place chez l’embryon et associée à une augmentation de la prolifération cellulaire à la naissance. Ce travail a aussi mis en évidence la coopération oncogénique in vivo entre les mutations du gène Alk et la surexpression du gène MYCN dans le neuroblastome. Les tumeurs générées chez les souris partageant ces deux altérations se développent après une courte période de latence et avec une pénétrance complète. L’analyse des tumeurs a mis en évidence des propriétés conférées aux tumeurs par les mutations du gène Alk. En effet, ces tumeurs expriment des marqueurs cholinergiques et montrent des signes de différenciation. Ces animaux permettent de mieux comprendre le rôle du gène ALK dans l’oncogenèse du neuroblastome et constituent de bons modèles d’étude préclinique des neuroblastomes dépendants de ALK. / The ALK protein is a receptor tyrosine kinase mainly expressed in the central and peripheral nervous system during the development in mammals. These informations suggest that the ALK receptor might have a developmental role even though its functions remain unknown. Ligands and signaling pathways associated to this receptor are also poorly characterized. In 2008, point mutations of the ALK gene have been identified in sporadic and familial cases of neuroblastoma with two main hotspots of mutation in the kinase domain. This thesis project allowed to study the involvement of the ALK gene in neuroblastoma oncogenesis under cellular, genomic and functional aspects.The study of ALK protein activation and subcellular localization revealed that the constitutive activation of the kinase domain lead to an intracellular retention and to a lack of glycosylation. The genomic characterization of the ALK locus pointed out the high frequency of chromosomal rearrangements in neuroblastoma cell lines. This work notably identified the expression of a chromosomal rearrangement leading to a truncated protein variant of ALK lacking a part of the extracellular domain. This variant, associated with the tumoral aggressiveness, is constitutively activated and harbor oncogenic properties. Finally, the analysis of the knock-in mice expressing the two AlkF1178L and AlkR1279Q mutations demonstrated that the ALK gene has a key role in the regulation of the developing sympathetic nervous system. Indeed, these mice have an hyperplasia of sympathetic ganglia set up during embryogenesis and associated with an increased neuroblast proliferation at birth. This work also described the oncogenic cooperation between ALK mutations and MYCN overexpression in neuroblastoma. Tumors, generated in mice sharing those two alterations, arise with a full penetrance and a short latency. Histological and transcriptomic analysis of tumors identified specific properties provided by ALK mutations. Indeed, these tumors express cholinergic markers and harbor signs of differentiation. Those animals allow to better understand the role of the ALK gene in neuroblastoma oncogenesis and constitute good preclinical models for ALK dependant neuroblastoma.

La peau constitue l’une des premières lignes de défense contre les menaces extérieures. Elle présente un système nerveux sensoriel particulièrement développé capable d’interagir fonctionnellement avec son système immunitaire. Cependant ces interactions neuro-immunes sont encore très mal comprises et des analyses plus fines sont nécessaires pour décrypter le réel potentiel de ces neurones à réguler les réponses immunitaires. Nos travaux, présentés ici, se concentrent sur le rôle d'une sous-population de neurones sensoriels innervant la peau identifiée par le marqueur GINIP. La déplétion conditionnelle de ces neurones in vivo (souris GINIP-DTR), à révélé leur rôle central dans le contrôle de l'inflammation et de la réparation des tissus cutanés suite à une exposition aux UV. Les souris dépourvues de neurones GINIP+ présentent une augmentation du nombre de macrophages inflammatoires et des lésions profondes du derme comparées aux souris sauvages. Afin de disséquer les mécanismes moléculaires impliqués, nous nous sommes intéressés à la protéine XXX, un médiateur produit par une sous population de neurones GINIP+, les C-LTMR. In vitro, XXX réduit l’expression de cytokines pro-inflammatoires et favorise la production de médiateurs anti-inflammatoires par les macrophages. In vivo, l’absence de cette molécule (souris XXX-KO) accélère la différentiation des monocytes infiltrant en macrophages résidents, les rendant incapables de résoudre la fibrose du derme induite par les UV. Ces résultats suggèrent que les C-LTMR régulent fonctionnellement des cellules myéloïdes via XXX. / The skin is one of the body’s first lines of defense against external threats. This complex tissue contains a highly developed sensory nervous system and an immune system can cooperate to maintain homeostasis. However, these neuro-immune interactions are still poorly understood and further analyses are necessary to understand their role in skin immune response and tissue repair.The goal of the work presented here is to explore the role of a subset of skin sensory neurons identified by the marker GINIP. In vivo, the conditional depletion of these neurons (GINIP-DTR mice) revealed their central role in the control of inflammation and in the repair of skin exposed to UV (ultrat-violet) irradiation. Compared to wild type controls, mice lacking GINIP+ neurons displayed an increase in inflammatory macrophage number in the dermis associated with deep damage. To decipher the molecular mechanisms involved, we focused on the protein XXX, a mediator produced by a subset of GINIP+ neurons, the C-LTMR. In vitro, XXX reduced the expression of pro-inflammatory cytokines and promoted anti-inflammatory factors by macrophages. In vivo, the lack of this molecule (XXX KO mice) accelerated the differentiation of infiltrating monocytes in dermis resident macrophages, making them unable to resolve the fibrosis induced by UV treatment. These results suggest that C-LTMR regulates the myeloid cell response to UV irradiation via XXX.

Afin de poursuivre une cible en mouvement, le système nerveux central (SNC) utilise deux types de mouvements oculaires: la poursuite et les saccades. Les saccades sont des mouvements rapides et brefs de redirection de l’axe visuel d’un centre d’intérêt à un autre. La poursuite est un mouvement lent qui tend à maintenir la cible d’intérêt sur la fovéa. La vitesse de l’œil étant toujours inférieure à celle de la cible, une erreur positionnelle entre l’œil et la cible va croître en l’absence de mouvement correctif. Des saccades de rattrapage sont déclenchées par le SNC pour corriger cette erreur. Alors qu’il est largement reconnu que le système de la poursuite utilise un modèle interne du mouvement de la cible pour améliorer ses capacités, la modalité de contrôle de l’amplitude des saccades de rattrapage est sujette à controverse quant au rôle direct d’afférences sensorielles ou d’un modèle interne de la cible en mouvement. Nous avons développé un nouveau paradigme de transition de poursuite oculaire appliqué à l’Homme sain, dans lequel la cible change de manière imprévisible d’un profil de vitesse non constant périodique à un profil de vitesse non constant apériodique. Nos résultats confirment que le SNC utilise un modèle interne de la cible en mouvement pour contrôler l’amplitude des saccades de rattrapage. Ce modèle se construit progressivement à partir de 168 millisecondes après le changement de profil de vitesse et est utilisé conjointement par les systèmes de la poursuite et saccadique. Le substrat neuronal potentiel de ce modèle interne sera discuté à la lumière des connaissances issues de la littérature concernant le contrôle moteur et oculomoteur. / Two types of eye movements are combined while tracking a moving object: smooth pursuit and saccades. Saccades are rapid redirections of the visual axis between two centers of interest. Because pursuit gain is smaller than one, the eye would increasingly lag behind the target without any correcting movements. Thus, “catch-up saccades” are triggered by the central nervous system (CNS) to cancel this growing position error between the eye and the target. It is widely accepted that an internal model of target motion is used by the CNS to cancel inherent delays between visual input and smooth pursuit motor output, ensuring accurate tracking of moving targets. The amplitude of catch-up saccades triggered during smooth pursuit could be corrected by a delayed sensory signal to account for the ongoing target displacement during catch-up saccades. Yet, recent studies suggested that the correction of catch-up saccade amplitude must also be done through an internal model of target motion. We developed a new paradigm in which the target switches unexpectedly from one target with a non-constant periodic velocity profile to another with a non-constant aperiodic velocity profile. Our results in healthy humans confirm that the CNS uses an internal model of target motion to correct catch-up saccade amplitude. Internal model is being built gradually from 168 ms after the target switch. We show that a common internal model of target motion is shared within the CNS to control smooth pursuit and to correct catch-up saccade amplitude. The potential neuronal substrate of such an internal model will be discussed in the light of the knowledge from the literature on motor and oculomotor control.

La fibromyalgie (FM) touche 1,4 à 2,2 % de la population générale avec une nette prédominance féminine (80 % des sujets). Ce syndrome est caractérisé par des douleurs chroniques diffuses, des troubles du sommeil, des troubles cognitifs, des perturbations émotionnelles et une fatigue chronique. Les mécanismes physiopathologiques de la FM ne sont pas complètement élucidés. Cependant, la FM est considérée comme un syndrome lié au stress. Des déséquilibres du système nerveux autonome (SNA) et de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) ont été mis en évidence dans la FM. Ce déficit de l’axe du stress (SNA et HHS) induirait secondairement des dysfonctionnements des contrôles endogènes de la douleur. A partir de cette hypothèse et en s’appuyant sur deux essais cliniques, notre objectif est d’évaluer l'efficacité d'un programme d’entraînement spécifique, sur les douleurs et les symptômes des patientes FM. Une première étude observationnelle de cinq ans, démontre qu’une prise en charge globale, associée à un entraînement physique spécifique [3 sessions de 45 minutes par semaine d’entraînement continue à intensité modérée (MICT), progressivement couplé à un entraînement fractionné à haute intensité (HIIT)] améliore considérablement les symptômes de la FM. Les premiers résultats d'une seconde étude, contrôlée et randomisée de 24 mois, confirment des dysfonctionnements des mécanismes de modulation centrale de la douleur, ainsi qu’un déficit de la régulation autonome, chez au moins une fraction des patientes FM. Ce programme d’entraînement spécifique, encadré et individualisé, dont l’intensité des exercices est définie pour rééquilibrer la balance neurovégétative (tonus parasympathique et réactivité sympathique), permettrait via des mécanismes de neuroplasticité centrale, associés aux effets périphériques tels que l'augmentation de la perfusion vasculaire au niveau musculaire, de soigner la fibromyalgie. / Fibromyalgia affects 1.4–2.2% of the general population, predominately women (more than 80% of subjects). This syndrome is characterised by chronic widespread pain, sleep disturbances, cognitive dysfunction, emotional disorders and chronic fatigue.Physiopathological mechanisms of FM are not fully elucidated but FM is considered a stress related syndrome. Studies on the stress axis in FM have demonstrated dysfunction of both the Autonomic Nervous System (ANS) and the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) axis. This stress axis deficit (ANS and HPA) could consequently induce dysregulation of pain modulation. According to this hypothesis and using two clinical trials, our main objective is to assess the efficacy of a specific training program on pain and symptoms in female fibromyalgia patients.Firstly, a 5-year observational study shows that overall care coupled with specific physical training [3 sessions of 45 minutes per week of Moderate Intensity Continuous Training (MICT) gradually associated with High Intensity Interval Training (HIIT)] may lead to dramatic improvement of FM symptoms. Secondly, the initial results of a 24-month, controlled, randomised trial (RCT) confirm dysregulation of central pain modulation and a deficit of the autonomic balance, at least in a percentage of FM patients. This specific, supervised, individualised training program with exercise intensity defined to rebalance the neurovegetative system (parasympathetic tone and sympathetic reactivity), associated by peripheric effects as the improvement of muscle perfusion, may allow FM to be treated through central neuroplasticity.

La stimulation électrique des tissus neuronaux est une technique largement utilisée dans la recherche en neuroscience et à des fins thérapeutiques. Ce travail est une contribution à la conception des circuits et systèmes électroniques de stimulation. De tels circuits sont requis dans quatre projets multi-disciplinaires en cours dans l’équipe Elibio de l’IMS, présentés dans ce document : STN-Oscillations (ANR 08-MNPS-036) concernant l’étude de la Stimulation Cérébrale Profonde(SCP), HYRENE (ANR 2010-Blan-031601), ayant pour but le développement d’un systèmehybride de restauration de l’activité motrice dans le cas d’une lésion de la moelle épinière, BRAINBOW (European project FP7-ICT-2011-C), ayant pour objectif l’élaboration de neuro-prothèses innovantes capables de restaurer la communication autour de lésions cérébrales, CENAVEX (ANR et NSH AN13-NEUIC-0001-01), visant au développement d’un système de stimulation en boucle fermée pour le contrôle de la respiration. Cette thèse propose une approche de conception globale qui aboutira au développement d’un système multi-applications, prenant en compte les spécificités de chaque contexte.Dans un premier temps, afin d’évaluer les contraintes liées à l’expérimentation in vivo et in vitro, deux stimulateurs spécifiques ont été réalisés. Le premier permet la SCP chronique du rat,résout la contrainte énergétique à l’aide d’une gestion dynamique de l’alimentation. Ce dispositif a été fabriqué et implanté in vivo avec succès. Une expérimentation à long terme a été effectuée afin de valider ses propriétés sur l’animal. Dans un second temps, un autre stimulateur a été conçu en utilisant un FPAA (Field Programmable Analog Array). La conception de ce circuit se concentre sur l’équilibrage des charges nécessaire à l’innocuité des sytèmes. L’architecture obtenue permet une stimulation biphasique adaptative résultant en un faible courant équivalent de fuite (moins d’un nano Ampère). Afin d’aboutir à un stimulateur multi-application, un travail préliminaire de modélisation de l’impédance de l’électrode, l’élément de charge du circuit de stimulation, a été mené. Une méthode de mesure et d’identification d’un modèle non-linéaire est détaillée, basée sur une approche par multi-modèles et fractionnaire.L’approche multi-application est ensuite mise en oeuvre, basée sur un effet d’échelle pour le dimensionnement des stimulateurs. Cet effet d’échelle lie la géométrie de l’électrode, le nombre de canaux requis par application et les niveaux de courant mis en jeu : cet effet permet de proposer une architecture de circuit multi-application. Un circuit intégré démontrant la faisabilité d’un tel système a été conçu, fabriqué et testé avec succès. Un système de stimulation multi-application basé sur ce circuit a été conçu, permettant de nouvelles recherches sur les quatre contextes physiopathologiques présentés.Enfin, un critère de mérite dédié à la stimulation est proposé. Ce critère prend en compte l’efficacité énergétique et l’équilibrage des charges afin d’évaluer le degré d’optimisation d’un circuit ou d’un système. Un tel critère de mérite est un concept novateur qui devrait permettre une optimisation rationnelle des architectures de stimulation. / Electrical stimulation of neural tissues is a widely used technique for both neuroscience explorations and innovative medical devices. This work is a contribution to the design of electrical stimulation circuits and systems. Stimulators are part of the experimental setup in several multi-disciplinary projects conducted at IMS (groupElibio), presented in this document : STN-Oscillations(French ANR 08-MNPS-036), studyingDeep Brain Stimulationmecha-nisms (DBS), HYRENE(French ANR 2010-Blan-031601), aimed at developing a hybrid system couplingartificial and biological neural networks to restore locomotion after spinal cord lesion, BRAINBOW(European Project FP7-ICT-2011-C), working on designing a neuro-prosthesis capable of restoring lost communication between neuronal circuits, CENAVEX(French ANR and American NSH AN13-NEUIC-0001-01), proposing a noveldesign for a closed-loop system for respiration control. This thesis integrates the specificities of each context and considers global therapeuticapplication issues, with the aim of proposing an original, global approach to designing thearchitecture of a multi-application stimulator.First, in order to evaluate the constraints related to ourin vivoandin vitrocontexts, anembedded stimulator for chronic DBS experiments in rodents was developed and successfullyimplantedin vivo. This design was optimized for power management during long-term experi-ments. The stimulator characteristics were assessed with behavioural tests on a rat population.Then a second, specific stimulator was designed usingField Programmable Analog Arraysforaccurate charge balancing, as well as to fulfil strong constraints to ensure tissue integrity. Theproposed charge-sensing architecture produced adaptive biphasic stimulation with sub-nanoampere DC-equivalent current.With a view to a global approach to stimulator design, an accurate model of the electrodeimpedance was built, to represent the concrete load of a stimulator. A measurement protocolbased on biphasic current-controlled solicitations and a modelling procedure relying on anoriginal fractional multi-model are described.The first step in this multi-application design approach was to investigate an electrical sizingscale effect. This involves electrode geometry, the number of channels per application, and theimplied current levels. A proof-of-concept ASIC was designed and successfully tested. A boardfor adaptive stimulation was then able to be deployed in the ongoing research projects.Finally, a dedicated Figure of Merit is proposed for stimulation. This criterion takes energyefficiency and charge balancing into account to quantify the degree of optimization of a circuitor system. This Figure of Merit is a novel concept that facilitates rational optimization ofstimulation architectures.

Les Neuropathies Périphériques Héréditaires (IPN) constituent l’une des causes les plus fréquentes de maladies neurologiques héréditaires. Parmi elles, la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), constitue le groupe plus large. Durant ma thèse, j’ai étudié les bases physiopathologiques de deux formes d’IPN.1)J’ai étudié CMT4H, une forme rare de CMT démyélinisante, à transmission autosomique récessive, due à des mutations dans FGD4, qui code la protéine FRABIN. J’ai ainsi validé trois partenaires de FRABIN impliqués dans la voie du trafic vésiculaire. J’ai mis au point un modèle de myélinisation in vitro, à partir de notre modèle murin de CMT4H qui m’a permis de mettre en évidence une implication de FRABIN dans le processus d’endocytose et une dérégulation de la voie NRG1/PI3K/AKT. Dans une perspective thérapeutique, j’ai pu corriger ces défauts en ciblant la voie NRG1typeIII, par la niacine, un médicament approuvé par la FDA connu pour inhiber la myélinisation.2)Par séquençage de l’exome entier dans une famille d’origine libanaise présentant deux patients atteints d’une forme motrice d’IPN, associée à une atteinte centrale, nous avons identifié deux nouvelles mutations hétérozygotes composites dans le gène VRK1 qui code une protéine kinase nucléaire qui phosphoryle plusieurs facteurs de transcription. Des mutations dans VRK1 ont été décrites dans plusieurs maladies neurologiques, affectant les motoneurones. Des études fonctionnelles dans des lignées cellulaires issues de patients ont montré la pathogénicité de ces mutations et j’ai pu mettre en évidence pour la première fois, l’implication de la machinerie de transcription et d’épissage dans une pathologie associée à VRK1. / Inherited Peripheral Neuropathies (IPNs) are one of the most common causes of inherited neurological diseases. Among them, Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) or Hereditary Motor and Sensory Neuropathy (HMSN), forms the largest group. During my thesis, I have studied the pathophysiological bases of two forms of IPNs.1) CMT4H, a rare form of autosomal recessive (AR) demyelinating CMT, due to mutations in FGD4 encoding FRABIN. First, I validated three partners of FRABIN involved in the vesicular trafficking pathway. I have also set up an in vitro myelination model based on the co-culture of DRG (Dorsal Root Ganglion) sensory neurons and Schwann cells (SCs) from our CMT4H mouse model. Studying this model allowed me to detect an upregulation of the NRG1 type III/PI3K/AKT pathway, which positively regulates myelination; and signs of impaired endocytosis, which presumably lead to the observed anomalies. I was able to correct these defects by targeting the NRG1 type III pathway with niacin, a FDA approved drug, known to downregulate NRG1-III signaling. 2) We have identified, by Whole Exome Sequencing two new compound heterozygous mutations in VRK1, in two siblings from a Lebanese family affected with distal Hereditary Motor Neuropathy associated with upper motor neurons signs. VRK1 is a nuclear kinase described to phosphorylate many transcription factors and for which mutations have been described in several motor neurons diseases. Functional studies on patients’ cells allowed me to demonstrate the pathogenicity of mutations and we brought evidence, for the first, about the implication of transcriptional machinery in a pathology associated to VRK1.

Les cellules microgliales, principales cellules immunocompétentes résidentes du système nerveux central (SNC), d'origine myéloïde, présentent un potentiel intéressant dans la lutte contre le cancer par leur localisation privilégiée dans les tumeurs cérébrales. A la moindre perturbation de leur microenvironnement, elles s'activent graduellement, ré-expriment toutes les molécules nécessaires à la présentation de l'antigène, perdent leurs prolongements cytoplasmiques jusqu'à devenir amiboïdes et sont donc à terme totalement indiscernables des macrophages périphériques. Dans le cadre d'une immunothérapie anti-tumorale, il est important pour mieux comprendre les réponses immunitaires de pouvoir distinguer les divers protagonistes. Au sein des produits d'une banque soustractive microgliale réalisée auparavant au laboratoire, trois ARNm se sont révélés discriminants entre cellules microgliales et macrophages primaires et ce, même en condition pro- ou anti-inflammatoire. Les cellules microgliales peuvent également dans certaines conditions se différencier en cellules type dendritique. Or ces dernières sont très prometteuses en immunothérapie active, notamment par leur capacité à effectuer la présentation croisée. En utilisant la microglie néonatale ou adulte primaire, nous avons mis en évidence que la microglie in vitro et ex vivo était aussi capable de présentation croisée et que celle-ci, bien que de faible intensité, peut être modulée positivement par le GM-CSF et le CpG. Deux modèles de tumeurs intracérébrales plus ou moins immunogènes implantées par stéréotaxie chez la souris ont alors été développés afin d'évaluer des protocoles utilisant ces résultats. Ainsi un traitement combinant déplétion des lymphocytes T régulateurs et injection de CpG permet de guérir la plupart des animaux ayant la tumeur la moins agressive mais ne montre en revanche pas de réel bénéfice pour la tumeur très agressive en intracérébral alors qu'en périphérie les résultats sont systématiquement meilleurs. Enfin, l'immune responsive gene 1, issu de la banque soustractive, a été caractérisé et s'avère être un nouveau marqueur potentiel d'activation des cellules immunitaires innées stimulées par les interférons ou les ligands des récepteurs Toll, aussi bien chez la souris que chez l'homme, et pourrait donc être intéressant pour suivre l'évolution de la réponse du système immunitaire après une thérapie.

Chez le rat, un index spontané de mesure de la sensibilité du contrôle baroréflexe de l'activité nerveuse sympathique (ANS) a été développé, validé et appliqué. Il est fondé sur le calcul du gain de la fonction de transfert entre la pression artérielle et l'ANS, à la fréquence cardiaque.<br /><br />L'entraînement cardiaque, chez l'animal anesthésié, révèle que ce gain n'est pas influencé par les variations du rythme cardiaque. En mesurant l'ANS rénale chez des rats vigils ayant des barorécepteurs intacts ou partiellement dénervés, il est montré que cet index est positivement corrélé à la sensibilité baroréflexe mesurée par méthode pharmacologique. L'intérêt fonctionnel de cet index est confirmé par l'existence d'une relation inverse avec la variabilité tensionnelle. Chez des rats intacts, l'application aiguë d'un stress émotionnel par jet d'air sensibilise le contrôle baroréflexe de l'ANS rénale, et ceci quelle que soit la méthode d'évaluation utilisée.<br /><br />Cet index, calculé sur des périodes successives d'une minute, chez des rats éveillés, révèle que la sensibilité du contrôle baroréflexe de l'ANS rénale fluctue spontanément au cours du temps. Le calcul de cet index au moyen des ANSs rénale et lombaire, enregistrées simultanément chez des rats vigils, suggère une régulation baroréflexe homogène des ANS régionales.