Contexte : Autisme, trouble du spectre autistique, schizophrénies précoces voire même très précoces (SDTP)... autant de termes utilisés de nos jours! Même si les classifications restent aujourd'hui catégorielles, les travaux sont cependant croissants pour approfondir et comprendre un éventuel lien entre les troubles du spectre autistique et schizophrénique, et notamment un lien entre les troubles du spectre autistique (TSA) et les schizophrénies précoces. Objectif : Clarifier les liens cliniques et biologiques entre TSA et schizophrénies à début précoce (avant 18 ans) et même très précoce (avant 13 ans). Méthodologie: Population de 62 sujets, divisés en trois groupes selon l'âge de début de la pathologie schizophrénique : strictement avant 13 ans (Very Early Onset Schizophrenia, VEOS), entre 13 et 18 ans (Early Onset Schizophrenia, EOS) et supérieur ou égal à 18 ans (Adult Onset Schizophrenia, AOS). Pour chaque groupe, 2 évaluations cliniques sont effectuées : recherche d'antécédents prémorbides autistiques avec l'ADI-R (Autism Diagnostic Interview-Revised); l'autre phénotypique avec MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview), BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), PANSS (Positive And Negative Symptoms Scale for schizophrenia), STAI (State Trait Anxiety Inventory), TAS (Toronto Alexithymia Scale) et NSS (Neurological Soft Signs). L'analyse biologique est basée sur des mesures du cycle du cortisol salivaire (jour 1: 8h00; 11h00; 16h00; 24h00 et jour 2 :8h00), afin d'évaluer la réponse au stress de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrenalien. Résultats: un gradient des troubles VEOS > EOS > AOS apparaît. Plus la schizophrénie semble débuter tôt et plus sont retrouvés des antécédents prémorbides autistiques et une réactivité au stress, réponse également exacerbée chez les apparentés. Conclusion: Un lien clinico-biologique apparaît donc entre SDTP et TSA, avec notamment des troubles cliniques déjà présents avant trois ans et des anomalies de la réponse au stress. Les schizophrénies à début très précoce sont-elles ainsi à distinguer dans le grand ensemble des schizophrénies? En tout cas, un diagnostic à mieux connaître, afin de mieux le prendre en charge et de mieux accompagner patients et famille. / Context : Autism spectrum disorders (ASD) , early onset schizophrenia (EOS) or even very early onset schizophrenia (VEOS)... so many terms used these days! Although today, classifications are categorical, work is however increasing to deepen and understand a possible link between ASD and schizophrenia spectrum disorders, and especially a link between ASD and early onset schizophrenia. Objective : To clarify clinical and biological links between ASD and EOS (before age 18) and especially links between ASD and VEOS (before age 13). Méthod: 62 subjects, divided into three groups according to age at onset of schizophrenia : strictly before age 13 (VEOS ), between age 13 and 18 (EOS) and after 18 (Adult Onset Schizophrenia, AOS). For each group, two clinical evaluations are assessed: search early symptoms of autism with the ADI-R (Autism Diagnostic Interview-Revised) and phenotypic evaluation with MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview), BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), PANSS (Positive And Negative Symptoms Scale for schizophrenia), STAI (State Trait Anxiety Inventory), TAS (Toronto Alexithymia Scale) et NSS (Neurological Soft Signs). Biological analysis is based on salivary cortisol measurements, collected during a 24-h period (0800h-day 1, 1100h, 1600h, 2400h, 0800h-day2), in order to evaluate the stress response of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Résults: VEOS symptoms > EOS symptoms > AOS symtoms. The earlier the schizophrenia is and the more present premorbid history of autism is and the more abnormal stress response is (abnormal stress response also present in relatives). Conclusion: A clinico-biological link appears between VEOS and ASD, with early symtoms of autism before thirty six months and stress response abnormalities. Are VEOS different from schizophrenia? Anyway, a diagnosis to know better in order to improve patients and families cares.

Les bovins sont porteurs de souches d'Escherichia coli entérohémorragiques (EHEC), pathogènes pour l'homme et également de souches d'E. coli résistantes aux antibiotiques. Dans un premier temps, nous avons évalué la fréquence de ces souches dans les effluents de station d'épuration des eaux usées de deux abattoirs, l'un de bovins adultes et l'autre de veaux de boucherie. Les pourcentages d'E. coli antibiorésistantes et porteuses d'intégrons de résistance de classe 1 étaient significativement plus élevés dans les effluents et boues d'abattoirs de veaux (87,5%, 56,2%) par rapport aux bovins adultes (5,0%, 0%). Ces pourcentages n'étaient pas modifiés par le traitement épuratoire. Le traitement épuratoire n'a également eu aucun impact sur les pourcentages de souches d'E. coli productrices de shigatoxines (STEC). Une souche STEC O157:H7 hautement pathogène a été isolée des boues destinées à l'épandage agricole dans la station d'épuration d'abattoir de bovins adultes. Ces résultats ont confirmé qu'il existe des risques de dissémination environnementale d'E. coli antibiorésistantes et/ou pathogènes via les effluents d'abattoir de bovins et ont mis en évidence que ce risque était différent selon la catégorie de bovins abattus. Dans un deuxième temps, nous avons évalué la résistance de souches STEC du top 5 (O26:H11, O103:H2, O111:H8, O145:H28 et O157:H7) isolées de fèces de bovins adultes. Sept des 39 souches STEC testées étaient résistantes, dont 6 à au moins 3 classes d'antibiotiques. Les souches non-STEC et aEPEC du top 5 d'E. coli de la flore fécale de ces mêmes bovins étaient toutes sensibles, indiquant un possible lien génétique entre gènes de résistance et virulence. Nous avons mis en évidence que le gène ehxA, marqueur fiable du plasmide de virulence des EHEC, et les gènes de résistance blaTEM, strA-strB, tet(A), sulII étaient localisés sur un même plasmide de grande taille pour 4 souches STEC (1 O26:H11, 1 O103:H2 et 2 O111:H8). Cette association génétique soulève la problématique de la sélection clonale de ces souches pathogènes lors du traitement des bovins porteurs avec des antibiotiques. / Cattle are known to be reservoir of enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC), pathogenic for humans and antibiotic resistant E. coli as well. In a first stage, we assessed frequencies of these strains in two bovine slaughterhouse wastewater treatment plants, one slaughtered only adult cattle and the other only veal calves. Percentages of resistant and class 1 integron-bearing E. coli were significantly higher in veal calves effluents and thickened sludges (87.5%, 56.2%) compared to those of adult cattle (5.0%, 0%). These percentages were not impacted by treatment process. The treatment had no impact on percentages of Shiga toxin-producing E. coli (STEC) either. A STEC O157:H7 highly pathogenic for humans was isolated from the thickened sludge of the adult cattle slaughterhouse, intended to be spread on agricultural lands. These results confirmed that bovine slaughterhouse effluents might contribute to the environmental dissemination of antibiotic resistant and/or pathogenic E. coli and underlined that the risks of dissemination differ according to slaughtered bovine category. In a second stage, we assessed the antibiotic resistance of top 5 STEC (O26:H11, O103:H2, O111:H8, O145:H28 and O157:H7) isolated from adult cattle fecal samples. Seven of the 39 top 5 STEC were resistant, of which 6 resistant to at least 3 classes of tested antibiotics. Non-top 5 STEC and aEPEC E. coli strains from fecal flora of the same bovine carriers were all susceptible to the tested antibiotics, indicating a possible link between EHEC-associated virulence genes and antibiotic resistance genes. We showed that ehxA gene, which is a reliable marker of the EHEC virulence plasmid, and antibiotic-resistance genes blaTEM, strA-strB, tet(A), sulII were located on a same large plasmid in 4 antibiotic-resistant top 5 STEC strains (1 O26:H11, 1 O103:H2 and 2 O111:H8). This genetic association raises the concern about the clonal selection of such pathogenic strains by antibiotic use in bovine carriers.

Les études sur les enfants vivant avec un parent souffrant de maladie mentale se focalisent sur ceux présentant des troubles psychiques ou à risques d’en développer. Problématique. Cette étude explore les facteurs de protection internes et externes des adultes résilients ayant grandi auprès d’un parent souffrant de maladie mentale afin d’envisager une aide pour les enfants en souffrance. Nous réalisons également une revue de la littérature sur les programmes et les aides existantes pour ces enfants, mise en perspectives avec nos résultats, afin de proposer des pistes de prise en charge. Méthodologie et population. Trente femmes adultes en bonne santé mentale, âgées de 19 à 36 ans, ayant vécu avec un père ou une mère souffrant de maladie mentale, ont répondu à un entretien semi-directif. Elles ont également réalisé des dessins de la famille, et complété l’inventaire de résilience (IFR-40) et un questionnaire d’événements de vie. Résultats. La présence significative de certains facteurs de protection familiaux et extrafamiliaux dans le processus de résilience des sujets, confirme ceux retrouvés dans la littérature : les bonnes relations avec les parents, la bonne entente familiale, la présence d’adultes aidants, etc. D’autres facteurs de protection familiaux significatifs ont été trouvés : les activités privilégiées avec l’un des parents et le partage de valeurs morales. Conclusion. Nous pouvons favoriser la résilience des enfants vivant avec un parent souffrant de maladie mentale en renforçant ces facteurs de protection externes, et en développant un groupe de soutien entre pairs, afin de répondre à leurs besoins et de pallier le manque d’aide pour ces enfants en France. / The studies about children living with a parent suffering from a mental illness focus on children with mental disorders or at risk. Problematic. This study aims at exploring internal and external protective factors in resilient adults who grew up with a mental ill parent in order to develop a help for suffering children. We also make a literature review of the existing programs and helps for these children, put in perspective with our results, so that we can propose to offer them a kind of support. Methodology and population. Thirty mental healthy adult women, from 19 to 36 years old, who lived with a father or a mother suffering from a mental illness, answered a semi-structured interview. They also realized family drawings, and completed a resilience inventory (IFR-40) and a life events questionnaire. Results. The significant presence of family and extrafamily protective factors in the process of the resilience’ subjects, confirms those in the literature: good relationships with parents, good family concord, the presence of helping adults, etc. Other significant family protective factors were found: privileged activities with a parent and moral values shared.Conclusion. We can promote resilience in children living with a parent suffering from a mental illness by strengthening these external protective factors, and by developing a group of peer support to meet their needs and address the lack of support for these children in France.

Ce projet de recherche avait pour but de faire la lumière sur les représentations sociales de jeunes hommes qui sont placés sous la Loi sur la protection de la jeunesse jusqu’à l’atteinte de leur 18e anniversaire. Il met à jour les représentations quant aux services reçus en lien avec la préparation à la vie autonome une fois les services de protection prenant fin. Dans un premier temps, nous allons brosser un portrait d’un jeune hébergé par la DPJ en découvrant un peu plus les facteurs ayant mené à son placement jusqu’à la majorité. Ensuite, nous tentons d’en découvrir davantage sur l’appréciation des services reçus et la dépréciation ou tout simplement les facteurs à améliorer pour aider davantage d’autres jeunes dans la même situation qu’eux. De cette façon, il nous sera possible d’émettre des hypothèses sur ce qui serait éventuellement à travailler dans les Centres jeunesse de la province pour répondre plus adéquatement aux besoins spécifiques à cette clientèle en vue de leur préparation à la vie autonome. Le sujet a pu être exploré avec la participation de 10 jeunes âgés de 16 à 18 ans auprès de qui nous avons fait des entrevues semi-dirigées. / This research project aims to shed light on the social representations of young men who are placed under the Youth Protection Act until their 18th birthday. Representations on services received in relation to preparation for independent living after the end of protective services. At first, we will paint a portrait of the young persons by discovering a little more about the factors that led to an investment of the government until their majority. Then, we try to find out more about the appreciation of services received and the depreciation or simply the factors to improve to help more young people in the same situation as themselves. In this way, we will be able to make assumptions about what would eventually work in the province's Youth Centers to better respond to the needs that are specific to their situations. The topic was explored with the participation of 10 young people between the ages of 16 and 18 with whom we conducted semi-directed interviews.

Les cellules épendymaires sont des cellules multiciliées qui tapissent les parois de toutes les cavités du cerveau. Une fois différenciées, ces cellules ne se divisent plus au cours de la vie. Le battement de ces multiples cils motiles joue un rôle important pour maintenir un flux constant de liquide cérébrospinal à travers toutes les cavités cérébrales. Les cellules épendymaires assurent également des fonctions critiques d’échanges moléculaires avec le liquide cérébrospinal. Dans son ensemble, l’implication des cellules épendymaires et de leurs cils motiles s’avère d’une importance majeure dans le maintien des circuits neuraux ainsi que dans le fonctionnement plus global du cerveau. Récemment, une nouvelle caractéristique des cellules épendymaires a été identifiée ; elles font partie d’un microenvironnement appelé une « niche » centrée autour de cellules souches neurales dans le cerveau du rongeur adulte. Ces cellules souches neurales adultes sont capables de produire de nouveaux neurones qui migreront vers le bulbe olfactif des rongeurs adultes. Concernant leur origine, il a été montré que les cellules épendymaires multiciliées dérivent des cellules souches neurales durant les stades tardifs embryonnaires. Ces mêmes cellules souches peuvent d’ailleurs donner naissance à la plupart des différents types de cellules du cerveau. Cependant, les mécanismes par lesquels les cellules souches décident de leur destin cellulaire restent largement méconnus. Dans ce projet, nous étudions quel type de division donne naissance à des cellules épendymaires et nous nous intéressons également au lignage épendymaire. Nos données suggèrent que les cellules épendymaires ne migrent pas après leur dernière division et qu’elles restent à proximité de l’endroit où elles ont été produites. Chose particulièrement intéressante, nous montrons que les cellules épendymaires peuvent être générées par division symétrique ou asymétrique. Nos résultats révèlent aussi que les cellules souches neurales embryonnaires se divisent de manière asymétrique pour donner naissance à la fois à une celluleépendymaire et à une cellule souche neurale adulte. Ces données viennent s’ajouter à la connaissance actuelle que nous avons du développement du cerveau. De plus, elles pourraient contribuer à ouvrir de nouvelles perspectives et stratégies thérapeutiques pour soigner les maladies neurodégénératives à beaucoup plus long terme. / Ependymal cells are multiciliated cells lining the walls of all brain cavities. Once they are mature, they do not divide during life. Their motile ciliary beating endorses a crucial role in maintaining a proper flow of cerebrospinal fluid throughout all brain cavities. Ependymal cells also ensure critical molecular exchanges of the cerebrospinal fluid. On the whole, the involvement of ependymal cells and their multiple motile cilia in the maintenance of the neural circuits and more globally in the well-functioning of the entire brain have proven paramount. More recently, a new characteristic of ependymal cells has been brought to light. Namely, they are part of a microenvironment so called a “niche” surrounding adult neural stem cells in the adult rodent brain. Noteworthy, these adult neuralstem cells are capable of producing new neurons that will migrate to the olfactory bulb of rodents. In terms of their origin, it was shown that multiciliated ependymal cells derive from neural stem cells during late embryonic stages. Besides, the same stem cells can give rise to most cell types of the brain. However, little is known about how fate-decision is made in neural stem cells. In this project, we tackle more particularly how multiciliated ependymal cells arise from the neural stem cells. Most specifically, we address the type of celldivision and the ependymal cell lineage. We find that ependymal cells are not migrating subsequent to their last division, but rather stay where they were first produced. Most interestingly, they can be generated through both symmetric and asymmetric cell division. We also show that embryonic neural stem cells divide asymmetrically to give rise to both an ependymal cell and an adult stem cell. We are confident that these data bring major new insights in the current understanding of neural development. Additionally, these findingscould contribute in opening new therapeutic perspectives and strategies to cure neurodegenerative diseases in a much longer term.

La production de nouveaux neurones, un processus appelé neurogenèse, persiste à l’âge adulte et est assurée par les cellules souches neurales (CSN) au sein de niches spécialisées telle que la zone sous-ventriculaire (ZSV). Cependant, la neurogenèse adulte diminue à la suite de diverses atteintes cérébrales et au cours du vieillissement, provoquant des déclins cognitifs pour l’heure irréversibles. A l’aide d’une méthode de cytométrie en flux développée au laboratoire, nous avons montré que le déclin progressif de la neurogenèse de la ZSV au cours du vieillissement est lié, non pas à une diminution du nombre des CSN, mais à une forte réduction de leur prolifération due, notamment, à l’allongement spécifique de la phase G1 médiée par l’augmentation du TGFβ1. Par ailleurs, nous avons isolé les CSN quiescentes et les CSN en prolifération afin de caractériser leurs propriétés cellulaires et établir leur profil d'expression génique. L’analyse comparative de ces deux populations de CSN a révélé plusieurs niveaux de régulation de la balance entre quiescence et prolifération, telles que l’intégration de signaux en provenance du microenvironnement et l’existence de programmes de transcription distincts. L’ensemble de ces résultats ouvrent des perspectives pour l’utilisation des CSN quiescentes endogènes comme cibles thérapeutiques au cours du vieillissement ou pour régénérer les tissus cérébraux lésés. / The production of new neurons, a process called neurogenesis, persists during adulthood and is ensured by neural stem cells (NSCs) that are located in specialized niches in the mammalian brain such as the subventricular zone (SVZ). However, adult neurogenesis declines dramatically following brain damage and during aging leading to irreversible cognitive deficits. Using a flow cytometry-based cell sorting strategy, we show that the progressive age-related decline in SVZ neurogenesis is not caused by a loss of NSCs but rather by a proliferation deficit of NSCs with the lengthening of their G1 phase due to increased levels of TGFβ1. We then sorted quiescent and proliferative NSCs to characterize their functional properties and define their gene expression profiles. Comparative analysis of the two populations of NSCs reveals that the balance between quiescence and proliferation is regulated at multiple levels with the integration of external signals from the microenvironment and distinct transcriptional programs. Taken together, our results open new vistas into the potential use of endogenous quiescent NSCs as therapeutic targets to increase neurogenesis in the aged brain and to participate to the regeneration of damaged brain tissue.

Les difficultés de lecture sont les raisons les plus fréquentes pour lesquelles des personnes sont orientées vers un service de réadaptation visuelle. Bien qu’il existe une base historique solide à propos de l’enseignement du braille chez les enfants aveugles, il existe très peu de données probantes concernant l’apprentissage du braille chez les personnes en âge de travailler et les personnes âgées. De surcroît, bien qu’il soit clair que le vieillissement est associé à un déclin des capacités tactiles, motrices et cognitives, on sait peu de choses sur la manière dont ces variables peuvent influencer les résultats de la lecture du braille. Pour examiner cette problématique, une étude en quatre phases a été conceptualisée. Dans la première phase, une étude de la portée a été menée afin de synthétiser les connaissances existantes concernant la relation entre le déclin des capacités lié au vieillissement et la performance de la lecture en braille. La seconde a voulu étudier les obstacles et les facilitateurs rencontrés par les adultes qui suivent une formation en braille. La troisième a exploré les variables qui sont en corrélation avec la performance de lecture en braille à l’âge adulte. Enfin, la dernière phase a voulu se pencher sur l’influence du support de lecture sur la performance de lecture des adultes ayant une sensibilité tactile réduite. Les preuves antérieures concernant le braille et le vieillissement restent rares. Il existe une variété de facteurs personnels, sociaux et institutionnels qui façonnent le processus d’apprentissage du braille chez les adultes, incluant la stigmatisation envers le braille et le vieillissement perçue par certains praticiens, des services inadéquats et des difficultés à l’accès aux équipements brailles. Des données soulignent la nécessité de commencer l’apprentissage du braille le plus tôt possible, d’évaluer des mesures objectives de l’acuité tactile tout en considérant le rôle de la fonction du toucher, de fournir une formation accrue en matière de perception tactile et d’envisager une plus grande intégration d’appareils braille. Les résultats font également ressortir la nécessité d’augmenter le financement et les services ; de définir des critères d’éligibilité qui tiennent compte des réalités uniques des clients âgés et l’accès au braille ; et d’étudier plus avant le rôle de la stigmatisation vis-à-vis du braille et du vieillissement. En somme, tous ces éléments réunis peuvent influencer à la fois les décisions cliniques et les résultats d’apprentissage. / Reading difficulties are the most common reasons for referral to vision rehabilitation. Though there is a strong historical basis for the provision of braille instruction among blind children, there is little evidence-based research on the needs of working-age and older adults. Aging is associated with declines in tactile, motor and cognitive capacities. Moreover, learning in adulthood is distinct from childhood learning, owing to differences in cortical plasticity and development. Little is known about how these variables may influence braille reading outcomes, but such knowledge is needed to inform the design of evidence-based strategies. For example, low-cost braille devices incorporate dots of greater height and density, but the extent to which such approaches may enhance reading performance for older adults with reduced tactile sensitivity remains unexplored. These questions are especially imperative as the prevalence of age-related vision loss continues to increase. A four-phase study was devised to synthesize prior evidence on the interrelationship between factors known to decline with age and braille reading performance; to investigate the barriers and facilitators encountered by working-age and older adults who pursue braille training; to identify variables that correlate with braille reading performance in adulthood; and to explore the influence of reading medium on the reading performance of adults with reduced tactile sensitivity. This thesis confirms that prior evidence on braille and aging remains scant, heightening the imperative for further research in this domain. Moreover, there are a variety of personal, social and institutional factors which shape the adult braille learning process, including perceived stigma towards braille and aging among some practitioners, inadequate services and access to braille devices. Braille learning age, frequency of usage, and measures of active tactile acuity emerged as significant correlates of braille reading speed. Preliminary evidence suggests that using braille displays with greater dot height enhances performance for those with reduced tactile sensitivity, while also enabling immediate access to relevant reading content. Collectively, these findings point to the need for rehabilitation practitioners to introduce braille as early as possible, evaluate objective measures of tactile acuity while also considering the role of functional touch, provide increased training in tactile perception, and consider a wider integration of braille devices. Findings also highlight the need for increased funding and services, eligibility criteria which takes into account the unique realities of older braille clients, and the need to further explore the role of stigma towards braille and aging which may influence both clinical decisions and learning outcomes.

Ce travail se compose de deux études principales : La première étude est destinée à valider une version française de l’échelle d’évaluation des qualités d’attachement adulte (MAQ ; Carver, 1997). La deuxième étude est destinée à évaluer les qualités d’attachement chez les jeunes adultes antérieurement placés en famille d’accueil et de les mettre en perspective avec la perception qu’ils ont du soutien parental reçu dans le cadre familial de substitution (famille d’accueil ou assistante familiale). Les résultats de la première étude montrent que l’échelle de MAQ-Fr présente des niveaux adéquats de cohérence interne, de stabilité temporelle et d’une bonne validité du construit. Nous pouvons considérer qu’elle constitue donc un bon outil d’évaluation des qualités d'attachement auprès d’une population d’adultes français. Les résultats de la deuxième étude montrent que les jeunes accueillis avaient été marqués par leur expérience de placement. Leurs types d'attachement à l'âge adulte ont été influencés dans une certaine mesure par leurs expériences individuelles en famille d'accueil. Ces types d'attachement sont liés à la fois au soutien parental de substitution et aux conditions dans lesquelles se sont effectuées le /ou les placements. Les types d'attachement insécure influencent l'évolution relationnelle des adultes anciens placés en famille d'accueil. Ils ont alors développé des « modèles internes opérants » provoquant des défenses qui renforcent en fait les angoisses et la méfiance déjà présentes du fait des traumatismes relationnels précoces. Cette étude fournit à la fois des indices positifs comme quoi les enfants placés subissent des souffrances liées à leurs difficultés d’attachement et que celles-ci peuvent se trouver modifiées en bien ou en mal selon la sensibilité des milieux d’accueil à ces difficultés d’attachement. Les résultats obtenus mettent en lumière l'importance de s'intéresser au placement en famille d'accueil et aux relations entre les jeunes placés et les parents d'accueil, celles-ci étant des facteurs susceptibles d'influencer dans une forme de sécurisation l’attachement à l'âge adulte tout en renforçant l’autonomisation et les capacités de mentalisation. / This work is composed of two main studies: The first study intended to validate a French version of the of the measure of adult attachment qualities (MAQ; Carver, 1997). The second study is designed to assess the attachment qualities of young adults previously placed in foster care and put them in perspective with the perception they have of parental support received in foster care. The results of the first study show that the MAQ-Fr scale has adequate levels of internal consistency, temporal stability, and good construct validity. We can consider that it is therefore a good tool for assessing the qualities of attachment to a French adult population. The results of the second study show that the participants have been affected by their foster care experience. Their relationship styles indicate that their attachment style in adulthood has been influenced to some extent by their individual experiences in foster care. These types of attachment are related both to foster parental support and the conditions in which the placement (s) was made. Insecure attachment patterns influence the relational evolution of adults who have been in foster care. They then developed "working internal models" hat provoke defenses that actually reinforce the anxieties and mistrust already present due to early relationship traumas. This study provides both positive indications that the children placed suffer pain related to their attachment difficulties and that these can be modified in good or bad according to the sensitivity of the host environments to these difficulties of 'attachment. The final results highlight the importance of foster care placement and relationships between young in foster care and their foster parents, as these factors are likely to influence attachment in adulthood in a form of securing while reinforcing empowerment and mentalizing abilities.

The high composition of fruits and vegetables in the daily diet is associated with cognitive well-being, especially in the elderly population. The phytonutrients are shown to have effects as antioxidants that neutralize oxidative stressors and can interact with molecular pathways to signal neuron survival. Adult hippocampal neurogenesis is a dynamic lifelong process of generating functional newborn neurons in the granular layer of the dentate gyrus from adult precursor cells. This process contributes to brain plasticity and plays a role in learning and memory. External stimuli such as environmental enrichment and physical activity are known to positively regulate this process. However, the role of nutrition and whether nutritional compounds have pro-neurogenic effects on adult hippocampal precursor cells are still elusive. In this study, I investigated the impact of dietary compounds in apples, a significant source of phytonutrients in our food, on adult hippocampal neurogenesis. I demonstrated that quercetin, the most abundant polyphenol in apple, induces cell cycle exit and differentiation of adult hippocampal precursor cells in monolayer culture. Furthermore, this compound also increases the number of surviving cells upon differentiation in vitro, through the activation of endogenous antioxidants in the Nrf2-Keap1 pathway and the prosurvival Akt pathway. Quercetin supplementation in vivo is also shown to significantly increase the number of surviving cells and new neurons in the dentate gyrus. To search for other potential active compounds in apple, I performed bioassay-guided fractionation whereby the flesh extract from apples of the Pinova cultivar was subjected to liquid- and solid phase separation and the active fraction was determined using primary neurosphere assays using cells derived from adult mouse dentate gyrus. Using mass spectometry, we revealed that the active compounds in the apple flesh extract are dihydroxybenzoate glycosides, which are non-flavonoid benzoic acid derivatives. I also confirmed that the isomers of these compounds; 2,3- and 3,5 dihydroxybenzoic acids significantly increase the number of neurospheres. Interestingly, 3,5 dihdroxybenzoic acid is an agonist of lactate receptor hydroxycarboxylic acid receptor 1 (HCAR1), with an even higher affinity than lactate. This receptor is suggested to mediate neurotrophic actions such as increasing production and release of BDNF. I also demonstrated for the first time that this receptor is presence in adult hippocampal precursor cells. To observe whether customary fruits or fruit-related products consumption affects adult hippocampal neurogenesis, I performed an experiment giving apple juice supplementation ad libitum to mice. I did not find a significant increase in net neurogenesis or the performance in the Morris water maze after apple juice supplementation. This is likely due to the low concentration of active compounds in apple juice failing to reach an effective concentration in the body. I conclude that apples provide potential proneurogenic compounds that can influence adult hippocampal neurogenesis through the activation of endogenous antioxidant mechanisms and molecular pathways for cell survival. Further studies are necessary to investigate the role of HCAR1 activation on adult hippocampal neurogenesis, which is a potential new mechanism to explain the health benefits of fruit and vegetable consumption. / Eine Ernährung die täglich reich an Obst und Gemüse ist, hat insbesondere bei älteren Menschen einen positiven Einfluss auf kognitive Fähigkeiten. Pflanzeninhaltsstoffe wirken als natürliche Antioxidantien, indem sie oxidative Stressoren neutralisieren. Weiterhin beeinflussen pflanzliche Nährstoffe molekulare Signalwege welche beim Überleben von Neuronen eine Rolle spielen. Die adulte hippocampale Neurogenese ist ein dynamischer, lebenslanger Prozess, bei dem aus Vorläuferzellen funktionelle neue Neuronen in der Körnerzellschicht des Gyrus dentatus gebildet werden. Dieser Prozess trägt zur Plastizität des Gehirns bei und spielt eine bedeutende Rolle beim Lernen und für das Gedächtnis. Externe Stimuli wie zum Beispiel eine reizreiche Umgebung und körperliche Aktivität wirken als positive Regulatoren und begünstigen die adulte hippocampale Neurogenese. Welche Rolle die Ernährung dabei spielt und ob Nahrungsbestandteile einen proneurogenen Effekt auf adulte hippocampale Vorläuferzellen haben ist kaum bekannt. In diesem Projekt habe ich den Effekt von Nahrungsbestandteilen aus Äpfeln, welche eine bedeutende Quelle von pflanzlichen Nährstoffen in unserer Ernährung darstellen, auf die adulte hippocampale Neurogenese untersucht. Ich habe gezeigt, dass Querzetin, das am reichlichsten in Äpfeln enthaltende Polyphenol, in der Monolayer-Zellkultur den Austritt aus dem Zellzyklus induziert und die Differenzierung von adulten hippocampalen Vorläuferzellen fördert. Des Weiteren steigert Querzetin nach der Differenzierung in vitro die Anzahl an überlebenden Zellen. Dies geschieht durch die Aktivierung von endogenen Antioxidantien des Nrf2-Keap1-Signalweges und des für das Überleben von Zellen förderlichen Akt-Signalweges. Die Verabreichung von Querzetin in vivo als Nahrungsergänzungsmittel führte ebenfalls zu einem signifikanten Anstieg der Anzahl an überlebenden Zellen und neu gebildeten Nervenzellen im Gyrus dentatus. Um weitere potentiell aktive Wirkstoffe von Äpfeln zu bestimmen, habe ich eine Bioassay-ausgerichtete Fraktionierung durchgeführt, wobei der Fruchtfleischextrakt von Äpfeln der Sorte Pinova einer Fest-/ Flüssig-Separation unterzogen wurde. Die aktive Fraktion wurde anhand der primären Neurosphäre-Assay-Methode mit Zellen aus dem Gyrus dentatus adulter Mäuse ermittelt. Mittels spektrometrischer Analyse habe ich gezeigt, dass die aktiven Wirkstoffe im Fruchtfleischextrakt von Äpfeln zur Gruppe der Dihydroxybenzol-Glykosiden gehören, welche den nicht-flavonoiden Benzoesäure-Derivaten zuzuordnen sind. Im in vitro Neurosphäre-Assay habe ich zudem gezeigt, dass die Isomere dieser Wirkstoffe, die 2,3- und die 3,5-Dihydroxybenzoesäuren, die Anzahl der Neurosphären signifikant erhöhen. Interessanterweise ist die 3,5-Dihydroxybenzoesäure ein Agonist des Laktatrezeptors Hydroxycarboxylic acid receptor 1 (HCAR1) und weist sogar eine noch höhere Affinität als Laktat auf. Es wird suggeriert, dass dieser Rezeptor neurotrophische Wirkungen vermittelt, wie zum Beispiel eine erhöhte Produktion von BDNF und dessen Ausschüttung. Zudem habe ich das Vorkommen dieses Reporters erstmalig bei adulten hippocampalen Vorläuferzellen nachgewiesen. Um zu untersuchen, ob der Konsum handelsüblicher Obstprodukte die adulte hippocampale Neurogenese beeinflusst, habe ich Mäusen Apfelsaft ad libitum verabreicht. Nach der Gabe von Apfelsaft sah ich keinen signifikanten Anstieg der Gesamtneurogenese und keine Verbesserung der Leistungsfähigkeit im Morris-Wasserlabyrinth-Test. Dies ist bedingt durch eine zu geringe Konzentration der aktiven Wirkstoffe im Apfelsaft wodurch die wirksame Konzentration im Körper nicht erreicht wird. Ich schlussfolgere, dass in Äpfeln potentielle pro-neurogene Inhaltsstoffe enthalten sind, welche die adulte hippocampale Neurogenese beeinflussen. Dies wird insbesondere durch die Aktivierung endogener antioxidativer Mechanismen und molekularer Signalwege vermittelt, die für das Überleben von Zellen von Bedeutung sind. Weitere Studien sind nötig, um zu bestimmen wie sich die Aktivierung von HCAR1 auf die adulte hippocampale Neurogenese auswirkt. Dies stellt einen potentiellen neuen Wirkmechanismus dar, welcher die gesundheitlichen Vorteile von Obst- und Gemüsekonsum belegt.

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