Le corps humain est composé de plus de 100 000 protéines qui interagissent entre elles afin d’assurer son bon fonctionnement. Néanmoins, il peut arriver que certaines de ces protéines subissent une mutation changeant l’équilibre de fonctions du corps telles que la réplication cellulaire. Ces mutations affectant la réplication cellulaire peuvent mener à des cancers, une maladie qui touche de plus en plus de gens à travers le monde. Afin de développer des médicaments efficaces contre cette maladie, il est nécessaire de bien comprendre les mécanismes biologiques impliqués pour établir une approche thérapeutique. Cette compréhension repose notamment sur l’utilisation d’outils moléculaires, de petites molécules possédant des fonctions chimiques versatiles pouvant donner des informations critiques dans le développement de médicaments. Ce présent mémoire se consacre sur le développement d’outils moléculaires à travers deux projets ayant des objectifs distincts. Le premier projet avait comme principal objectif d’approfondir les connaissances sur l’inhibition de la protéine RAS, une GTPase responsable de plus de 30% des cancers. À cet effet, l’approche privilégiée a été celle de la synthèse de macrocycles peptidiques se liant à la cystéine 118 de RAS d’après la structure du monobody NS1. Les structures cristallines et les données protéomiques obtenues ont permis d’identifier les interactions clés entre la protéine RAS et une série d’inhibiteurs cherchant à émuler les effets biologiques de NS1. Le second projet s’intéresse quant à lui aux effets du composé UM171 sur les cellules souches. En effet, cette petite molécule possède la capacité d’empêcher la différenciation des cellules souches hématopoïétiques et permet donc leur multiplication. Cette propriété est une source d’espoir dans le traitement des leucémies et des transplantions. Cependant, la cible biologique de ce composé reste un mystère à ce jour. Ainsi la seconde partie de ce mémoire mettra de l’avant la synthèse d’outils moléculaire à base de diazirines pour tenter de venir identifier la cible d’intérêt en utilisant la protéomique. / The human body is made up of more than 100 000 proteins which interact with each other to keep it functioning properly. However, it can happen that some of these proteins undergo a mutation which changes the balance of body functions such as cell proliferation. These mutations affecting cell proliferation can lead to cancer, a disease that is affecting more and more people around the world. To develop effective drugs against this disease, it is necessary to understand the biological mechanisms involved in order to establish a therapeutic approach. This understanding is particularly based on the use of molecular tools, small molecules with versatile chemical functions that can provide critical information for drug development. This thesis is devoted to the development of molecular tools through two projects with distinct objectives. The main objective of the first project was to deepen knowledge about the inhibition of the RAS protein, a GTPase responsible for more than 30% of cancers. To this end, the preferred approach has been the synthesis of peptide macrocycles binding to RAS cysteine 118 based on the structure of NS1 monobody. The crystal structures and proteomic data obtained have made it possible to identify key interactions between the RAS protein and a series of inhibitors seeking to emulate the biological effects of NS1. The second project focuses on the effects of compound UM171 on stem cells. Indeed, this small molecule can prevent the differentiation of hematopoietic stem cells and therefore allows their multiplication. This property is a source of hope in the treatment of leukemia and transplants. However, the biological target of this compound remains a mystery to this day. Thus, the second part of this thesis will focus on the synthesis of molecular tools based on diazirines in an attempt to identify the target of interest using proteomics.

Introduction L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est un traitement avec un potentiel curatif chez une minorité de patients ayant un diagnostic myélome multiple. Malheureusement, ce traitement est associé à un taux élevé de complications, incluant une probabilité élevée de rechute et/ou de GVH chronique limitant. L’objectif principal de cette étude est de déterminer si un entretien au bortezomib (BTZ) post-allogreffe permet de diminuer l’incidence et la sévérité de la maladie du greffon contre l’hôte (GVH) chronique. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer la prise d’immunosuppresseur, de déterminer l’atteinte d’organe et la survie (OS et PFS) chez les patients ayant reçu ou pas du BTZ en entretien. Méthodes Dans cette étude rétrospective, nous avons comparé 46 patients ayant reçu du BTZ en entretien post-allogreffe à 61 patients n’ayant pas reçu d’entretien. Nous avons étudié l’impact du BTZ sur l’incidence et la sévérité de la GVH chronique en utilisant les critères du NIH de 2014. Résultats À 2 ans, l’incidence globale (61.2% vs 83.6%, p=0.001) et modérée/sévère (44.5% vs 77.0%, p=0.001) de GVH chronique était significativement inférieure chez les patients ayant reçu du BTZ en entretien. Les atteintes buccale (43% vs 67%, p=0.018) et ophtalmique (9% vs 41%, p=0.001) étaient diminuées de manière significative lors du diagnostic initial de la GVH chronique chez ces patients ayant reçu un entretien post-allogreffe. Une diminution de l’usage des immunosuppresseurs, dont les corticostéroïdes systémiques (45.1% vs 76.4%, p<0.001), du mycophenolate mofetil (15.5% vs 28.2%, p=0.031) et du tacrolimus (34.5% vs 70.6%, p<0.001) a été observée chez les patients ayant reçu le BTZ. La probabilité d’être vivant et sans immunosuppresseur à 3 ans post-allogreffe était de 77% chez les patients de la cohorte BTZ et 56% dans la cohorte contrôle (p=0.046). Conclusion En conclusion, un entretien avec du BTZ post-allogreffe permet de diminuer l’incidence et la sévérité de la GVH chronique. Ceci devrait donc être considéré comme une option valide chez les patients avec un myélome multiple traités avec une allogreffe. / Background Allogeneic hematopoietic cell transplant (HCT) has curative potential in myeloma but remains hampered by high rates of relapse and chronic GVHD. The primary endpoint of this study was to determine if BTZ maintenance decreases the incidence and severity of chronic GVHD using NIH criteria. The secondary endpoints were to determine the immunosuppression burden, organ involvement and survival (OS, PFS) in patients receiving or not BTZ. Study Design In this retrospective study, we compared the outcome of 46 myeloma patients who received BTZ after upfront tandem auto-allo HCT to 61 patients without maintenance. We explored the impact of bortezomib (BTZ) maintenance on incidence and severity of chronic GVHD using the 2014 NIH criteria. Results At 2 years, incidences of overall (61.2% vs 83.6%, p=0.001) and moderate/severe chronic GVHD (44.5% vs 77.0%, p=0.001) were significantly lower in BTZ recipients who had less mouth (43% vs 67%, p=0.018) and eyes (9% vs 41%, p=0.001) involvement at initial diagnosis. We report a lower use of systemic steroids (45.1% vs 76.4%, p<0.001), mycophenolate mofetil (15.5% vs 28.2%, p=0.031) and tacrolimus (34.5% vs 70.6%, p<0.001) in BTZ recipients. Probability of being alive and off systemic immunosuppressants at 3 years was 77% in BTZ recipients and 56% in controls (p=0.046). Conclusion In summary, BTZ maintenance improved incidence and severity of chronic GVHD and should be considered as a valid option in myeloma patients receiving upfront tandem auto-allo HCT.

En raison des multiples choix de traitements qui prolongent la vie, les décisions en matière de soins sont complexes pour les patients en oncologie. La planification préalable des soins (PPS), qui commence dès le diagnostic, permet de réfléchir et de communiquer ses valeurs et ses volontés en ce qui concerne les soins à venir, surtout en situation d’inaptitude. Particulièrement à la suite des changements législatifs au Québec avec la Loi concernant les soins de fin de vie (Éditeur officiel du Québec, 2014), il est important de pouvoir décrire l’expérience des professionnels de la santé avec cette clientèle. Cette étude a pour but d’explorer la perception des infirmières face à la PPS avec les personnes hospitalisées vivant avec un cancer. Comme cadre de référence, le présent mémoire s’appuie sur le Modèle humaniste des soins infirmiers UdeM (Cara et al., 2016). Dans le cadre de cette étude qualitative descriptive interprétative, des entretiens individuels semi-structurés ont eu lieu auprès d’infirmières (n=7) travaillant sur une unité de soins desservant une clientèle hospitalisée en oncologie et en soins palliatifs. Les résultats révèlent une confusion sur la PPS et une association de celle-ci avec les discussions de fin de vie. Pour les infirmières, la PPS est perçue comme un défi, qui est plus facilement surmonté quand l’état de santé se détériore. Des facteurs d’influence par rapport à la personne, l’environnent et le soin sont aussi décrits. La particularité de l’étude est le point de vue des infirmières sur une unité de soins dans le contexte québécois. / Oncology patients face increasingly complex care decisions because of the multiple treatment options that extend life. Advance care planning that begins early allows the patients to reflect and communicate their values and wishes regarding future care, especially when unable to do so. Particularly following the legislative changes in Quebec concerning end-of-life care, it is important to be able to describe nursing experience in ACP with oncology clientele. The purpose of this study is to explore the nurses’ perception of advance care planning (ACP) with hospitalized cancer patients. It is based on the framework of the Humanistic Model of Nursing Care – UdeM (Cara et al., 2016). For this qualitative study of interpretive description, individual semi-structured interviews were conducted with nurses (n = 7) working on a unit taking care of patients in oncology and in palliative care services. The results reveal nurses’ confusion about ACP and a direct association with the end-of-life discussion. For oncology nurses, ACP is a challenge, which is more easily overcome when their patient’s health condition deteriorates. Influencing factors in relation to the person, the environment and the care are also described in the results. The unique feature of this study is the nurses' point of view, in the context of inpatient oncology in Quebec.

Le Cyberknife (Accuray, Sunnyvale, CA) est un appareil de radiochirurgie stéréotaxique sans cadre. Il a été développé pour administrer de fortes doses dans des volumes restreints. Aussi, pour obtenir une conformation optimale de traitement, des champs circulaires de petites dimensions sont utilisés (\phi = 0,5 à 6 cm). L'étude dosimétrique de ces petits champs doit être menée selon de nouveaux standards puisque ceux-ci échappent aux définitions du TG-51. L'objectif de ce projet est d'implanter une plateforme de calcul de dose de type Monte Carlo pour le CyberKnife en clinique. Il s'articule autour de deux réalisations principales. Tout d'abord, une caractérisation dosimétrique du modèle Monte Carlo de l'accélérateur linéaire du CyberKnife a été menée à travers des simulations Monte Carlo générées par le moteur de EGSnrc. Cette étude est basée sur la caractérisation de la réponse d'un détecteur à un champ de type CK à partir de simulations EGS_chamber. Cette approche permet de prendre en compte l'impact du détecteur sur les mesures expérimentales. Cet aspect est d'autant plus important que le modèle Monte Carlo de l'accélérateur est validé à partir de mesures expérimentales. Les résultats obtenus montrent une bonne concordance, <1% ou 1 mm, entre les mesures expérimentales et les données de simulations pour les grands champs. Pour les champs de diamètre < 12,5 mm, le modèle est moins exact et une correction est appliquée pour atteindre une différence de <1% ou 1 mm. Deuxièmement, ce modèle validé du CK a été implanté dans un cadre de calcul Monte Carlo complet. Une plateforme de calcul dédiée aux calculs Monte Carlo, WebTPS, a été adaptée aux calculs de dose CK. Cette plateforme reçoit les données relatives au plan de traitement et lance des calcul EGSnrc sur un superordinateur. Cette approche tend à réduire les approximations lors de l'évaluation dosimétrique de plans de traitements cliniques. Une incertitude inférieure à 1% peut être atteinte en deux heures de calcul. Ce projet a donc pour objectif de développer une référence clinique pour le calcul de dose dans le cadre de la radiochirurgie stéréotaxique. L'outil WebTPS pourrait être particulièrement utile en clinique, l'algorithme de calcul de dose du CK étant limité dans plusieurs situations de traitement. / Purpose: The scope of this study is to implement a clinical Monte Carlo dose calculation system based on the EGSnrc engine. This web-based tool will be mostly used to evaluate clinical treatment plans in highly heterogeneous phantoms. Methods: The Monte Carlo calculation tool is based on the DOSXYZnrc user code. The platform automatically converts CyberKnife clinical plan to the user code input files. Phantoms can be created from HU to ED curves or by manually assigning material using medical contours. Parallel computation is made on a Compute Canada high-performance cluster to reduce simulation time. A Monte Carlo CyberKnife model is built on BEAMnrc user code using the manufacturer specifications. Simulated and experimental data is compared to estimate the electron beam parameters. The beam energy estimation is based on percent depth dose (PDD) comparison while the full width at half max (FWHM) is validated by output factor (OF) and off-axis ratio (OAR). An EGS_chamber model of the PTW60012 diode is used in the OF calculation. A set of phase-spaces is generated from the optimal model and for each collimator to calculate dose contribution from each incident beam. Results: The linac model optimisation yielded a 0.5% PDD agreement between experimental and simulation data, and a 0.5% or 1 mm for OAR. DOSxyz simulation of full treatment plan, based on the preliminary CyberKnife model, were achieved. Total Monte Carlo dose calculation have been achieved for heterogeneous phantoms. Uncertainty under 1% can be achieved for less than 2 hour of computing time. However, computing time estimation is nontrivial due to its dependence on cluster availability. Conclusion: This work aims to develop a suitable tool for reference plan dose calculation. This web-based tool would be used in several clinical and research applications where the CyberKnife embedded ray-tracing algorithm would show significant limitations. Because it is destined to a clinical use, the whole dose calculation system will be rigorously validated. / Le travail de modélisation a été réalisé à travers EGSnrc, un logiciel développé par le Conseil National de Recherche Canada.

Les kinases régulées par les signaux extracellulaires (ERK1/2) régulent une multitude de processus cellulaires, incluant la prolifération, la survie et la différenciation. Ces kinases représentent l’élément terminal de la voie ERK/MAPK, laquelle est activée dans près de 30% de tous les cancers humains et donc généralement perçue comme étant un effecteur critique de la progression tumorale. Cependant, une accumulation d’observations suggèrent que les kinases ERK pourraient également induire la suppression tumorale. Le but premier de cette thèse est de démontrer comment la signalisation par ERK peut contribuer à la suppression tumorale et de concilier les mécanismes impliqués avec son rôle dans la progression du cancer. Puisque nos travaux ont une incidence sur les bénéfices attendus de certaines thérapies actuellement en développement, le deuxième objectif de la thèse est de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre le cancer. Nous avons démontré qu’une hyperactivation des kinases ERK induit la sénescence cellulaire. Le mécanisme implique la dégradation sélective et dépendante du protéasome de nombreuses protéines, ce que nous avons nommé le SAPD (Senescence-Associated Protein Degradation). Ce processus cible des protéines requises pour différentes fonctions cellulaires, incluant la progression du cycle cellulaire, les fonctions mitochondriales et la biogenèse des ribosomes. Ensuite, nos résultats montrent qu’en plus d’inhiber l’établissement de la sénescence, une diminution de la signalisation par les kinases ERK favorise la reprogrammation cellulaire, laquelle permet aux cellules précancéreuses de développer leur tumorigénicité et aux cellules cancéreuses d’acquérir des propriétés attribuables aux cellules souches. Ces observations suggèrent que les mécanismes qui inhibent la voie ERK/MAPK pourraient favoriser l’initiation du cancer, la formation de métastases et la résistance à diverses thérapies. Enfin, nous avons démontré que la metformine, utilisée pour le traitement du diabète, inhibe le facteur de transcription NF-kB. Ce dernier joue un rôle central dans la reprogrammation cellulaire et dans la production de cytokines pro-inflammatoires nocives par les cellules sénescentes. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que la metformine pourrait être utilisée en combinaison avec certaines thérapies afin d’éviter les effets secondaires tant d’une inhibition des kinases ERK que d’une hyperactivation. Globalement, les résultats présentés démontrent que l’effet de la voie ERK/MAPK dépend de la force de son activation. Alors qu’une activation modérée peut contribuer à la prolifération de la plupart des cellules, une forte activation induit la sénescence tandis qu’au contraire, une faible activation favorise la reprogrammation des cellules cancéreuses et donc une augmentation de l’agressivité de la tumeur. Cette polyvalence de la voie suggère une certaine prudence face à l’usage des inhibiteurs de la voie ERK/MAPK. Cependant, elle nous motive à travailler au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, lesquelles pourraient inclure la metformine. / The Extracellular Signal-Regulated Kinases (ERK1/2) regulate multiple cellular processes such as proliferation, survival and differentiation. These kinases are the last component of the ERK/MAPK pathway, which is activated in about 30% of all human cancers. Therefore, current thinking proposes that the ERK/MAPK pathway is a critical mediator of tumor progression. However, a steadily growing number of observations suggest that ERK kinases could trigger tumor suppression as well. The first aim of this thesis is to determine how ERK signaling triggers tumor suppression and to try to reconcile these mechanisms with its putative contribution to tumor progression. Since our work has a profound impact on the value of some therapies currently in development, the second aim of the thesis is to propose new strategies to fight cancer. We found that hyperactivation of the ERK kinases induces cellular senescence. Mechanistically, this involves selective proteasome-dependent protein degradation. This “Senescence-Associated Protein Degradation” (SAPD) targets proteins required for several cellular functions, including cell cycle progression, mitochondrial functions and ribosome biogenesis. Furthermore, our results showed that downregulation of ERK signaling not only inhibits the establishment of senescence but promotes cellular reprogramming, thereby allowing precancerous cells to gain tumorigenicity and cancer cells to acquire stem cell-like properties. These results suggest that mechanisms downregulating the ERK/MAPK pathway could promote cancer initiation, metastasis and resistance to multiple therapies. Finally, we demonstrated that the antidiabetic drug metformin targets the transcription factor NF-kB. The latter plays a central role in reprogramming, but also in the generation of deleterious pro-inflammatory cytokines by senescent cells. Hence, we suggest that metformin could be used in combination with other therapies to avoid the side effects of either downregulating or overactivating ERK signaling. Taken together, the results presented in this thesis demonstrate that the outcome of the ERK/MAPK pathway activity depends on signaling strength. While a moderate activation of the pathway may contribute to cell proliferation, a strong activation induces senescence and, conversely, a low activation promotes cancer cell reprogramming. This versatility of the pathway suggests caution with the use of ERK/MAPK pathway inhibitors, but motivates us to develop new therapeutic strategies, which could include metformin.

L’objectif principal de cette étude est de déterminer la valeur pronostique de l’infiltrat lymphocytaire dans l’adénocarcinome du pancréas. Les densités des lymphocytes T CD3+, CD4+, CD8+, FOXP3+ et CD45RO+ intratumoraux (T) et péritumoraux (PT) de 111 spécimens ont été mesurées avec des micromatrices tissulaires. Un Index Lymphocytaire (IL) a été créé basé sur les valeurs des CD4+ T, CD8+ PT et le ratio CD3+ T/PT regroupant les patients selon que les tumeurs présentaient aucune (IL---), 1 à 2 (IL+/-) ou les 3 caractéristiques immunitaires favorables (IL+++). La survie médiane des patients atteints d’un cancer du pancréas est significativement différente selon la catégorie d’index lymphocytaire; elle était de 14 mois pour IL---, de 19 mois pour IL +/- et de 29 mois pour IL+++ (p=0,01). L’IL est un facteur indépendant de survie en analyse multivariée ainsi que la différenciation tumorale et l’utilisation d’un traitement adjuvant. L’IL est un facteur pronostique de survie des adénocarcinomes du pancréas réséqués et devrait pouvoir permettre une meilleure classification des patients. / The main objective of this project was to determine the prognostic significance of T-lymphocytes densities in pancreatic adenocarcinoma. Using tissue microarrays, CD3+, CD4+, CD8+, CD45RO+, and FOXP3 T-cells were quantified by immunohistochemistry in the intratumoral (T) and peritumoral (PT) compartments of 111 specimens. An immune score (IS) based on T CD4+ and PT CD8+ counts and T/PT CD3+ ratio grouped patients into IS---, IS+/- and IS+++ if none, 1 or 2, or all 3 of the favorable immune features were present, respectively. Patients have different overall survival (OS) depending on their IS status. Patients IS--- have a median OS of 14 months and of 19 months and 29 months for those IS+/- and IS+++ respectively (log-rank p=0.01). By multivariate analysis, IS was independently associated with survival as were the histological grade and adjuvant therapy. An immune score that combines specific T-cell location and density may have prognostic value in patients with resected pancreatic adenocarcinoma, independently from current pathologic features.

Le PCK3145 est un peptide de 15 acides aminés inhibant la sécrétion de MMP-9 et démontrant une activité anti-tumorale contre le cancer de la prostate. Comme les cancers hématologiques sécrètent MMP-9, nous avons donc évalué l’effet du PCK3145 sur ces cancers. Nous avons démontré que les lignées humaines de lymphome non- Hodgkinien (LNH) SR et de myélome multiple RPMI-8226 ainsi que la lignée murine de mastocytome P815 ont une prolifération réduite suite à une exposition au PCK3145. Ce peptide diminue également la clonogénicité de ces cellules. In vivo, le PCK3145 diminue significativement la croissance des tumeurs sous-cutanées P815 comparativement au PBS (p<0.001) et aux peptides contrôles (« scrambled peptide » (p<0.05) et PCK5266 (p<0.01)). De plus, le traitement au PCK3145 diminue le nombre de métastases au niveau du foie par rapports aux contrôles (p<0.05). Les niveaux de MMP-9 dans le sang des souris traitées au PCK3145 sont similaires à ceux dans le sang des souris sans tumeur. Par contre, chez les souris recevant le PBS ou le « scrambled peptide », les niveaux de MMP-9 étaient significativement plus élevés que dans les souris sans tumeur et les souris traitées au PCK3145 (p<0.05). De surcroît, dans un modèle de xénogreffe, le PCK3145 diminue significativement la croissance des lymphomes SR par rapport au PBS (p<0.01) et au « scrambled peptide » (p<0.001). Ces résultats indiquent que le PCK3145 possède une activité anti-tumorale et pourrait représenter un agent intéressant pour le traitement de plusieurs cancers hématologiques. / PCK3145 has been shown to exert anti-tumor activity against prostate cancer cells. In a Phase I clinical study, this peptide demonstrated low toxicity. To determine whether PCK3145 could exert cytotoxic activity against other marrow infiltrating cancers, we tested its activity against hematologic cancers. Interestingly, PCK3145 inhibited the proliferation of human NHL (SR) and myeloma (RPMI-8226) cell lines and murine mastocytoma (P815) cell line in vitro. Moreover, PCK3145 reduced the clonogenicity of these cell lines. To explore its activity in vivo, DBA/2 mice were injected with P815 cells. PCK3145 treatment significantly decreased P815 tumors growth in comparison to PBS (p<0.001), scrambled peptide (p<0.05) and PCK5266 (amino acids 52-66 of PSP-94) (p<0.01). Intraperitoneal PCK3145 treatment led to a decreased number of liver metastasis compared to PBS (p<0.05) and scrambled peptide (p<0.05). MMP-9 levels, measured by ELISA, in the peripheral blood of treated P815 bearing mice were similar to those obtained with healthy animals (12.83 1.890 (mean SD) ng/ml and 6.48 0.4070 ng/ml, respectively), while MMP-9 levels were elevated in mice treated with PBS and scrambled peptide (35.12 8.559 ng/ml and 22.60 3.944 ng/ml, respectively; p<0.05). In NOD/SCID mice PCK3145 treatment resulted in significant inhibition of human NHL SR growth compared to treatment with PBS (p<0.001) and scrambled peptide (p<0.01). Consequently, treatment with PCK3145 can reduce tumor cell proliferation of murine and human hematologic cancers. In addition, PCK3145 has the potential to inhibit tumor cells dissemination by lowering MMP-9 secretion. Thus, PCK3145 represents a unique peptide demonstrating sequence-specific anti-tumor activity hematologic malignancies.

But : La radiothérapie (RT) est disponible seulement dans les grandes villes au Québec. Les patients atteints de cancer vivant en zone rurale doivent voyager pour obtenir ces soins. Toute proportion gardée, moins de ces patients accèdent à la RT. L’accessibilité serait améliorée en instaurant de petits centres de RT qui dépendraient de la télémédecine (téléRT). Cette étude tente (1) de décrire un modèle (population visée et technologie) réaliste de téléRT; (2) d’en estimer les coûts, comparativement à la situation actuelle où les patients voyagent (itineRT). Méthode : (1) À l’aide de données probantes, le modèle de téléRT a été développé selon des critères de : faisabilité, sécurité, absence de transfert des patients et minimisation du personnel. (2) Les coûts ont été estimés du point de vue du payeur unique en utilisant une méthode publiée qui tient compte des coûts en capitaux, de la main d’oeuvre et des frais généraux. Résultats : (1) Le modèle de téléRT proposé se limiterait aux traitements palliatifs à 250 patients par année. (2) Les coûts sont de 5918$/patient (95% I.C. 4985 à 7095$) pour téléRT comparativement à 4541$/patient (95%I.C. 4351 à 4739$) pour itineRT. Les coûts annuels de téléRT sont de 1,48 M$ (d.s. 0,6 M$), avec une augmentation des coûts nets de seulement 0,54 M$ (d.s. 0,26 M$) comparativement à itineRT. Si on modifiait certaines conditions, le service de téléRT pourrait s’étendre au traitement curatif du cancer de prostate et du sein, à coûts similaires à itineRT. Conclusion : Ce modèle de téléRT pourrait améliorer l’accessibilité et l’équité aux soins, à des coûts modestes. / Purpose: Radiotherapy (RT) is centralized in urban areas in Quebec. Patients with cancer living in remote areas must travel to receive RT, and the proportion of RT patients is inferior to that of urban patients. Telemedicine could allow a minimally staffed RT unit to operate at reasonable costs in a rural setting. This study aims (1) to outline a feasible structure and target population for a tele-radiotherapy unit (teleRT); and (2) to estimate the costs of teleRT, compared to the current situation based on travel to urban centres (travelRT). Methods and Materials: (1) We developed an evidence-based teleRT model meeting the criteria of: feasibility & safety, elimination of patient travel, and minimisation of staff migration. (2) Costs were estimated from the public payor perspective using a previously published activity-based costing model for RT. The model included annualized capital costs, labour, and overhead. Results: (1) In our model, teleRT was restricted to 250 palliative care patients per year. (2) The public payor cost of teleRT was 5918$/patient (95% C.I. 4985 to 7095$) as compared to 4541$/patient (95%C.I. 4351 to 4739$) for travelRT. Yearly costs of the teleRT unit was 1,48 M$ (s.d. 0,6 M$), with a net cost increase to the payor of 0,54 M$ (s.d. 0,26 M$) compared to travelRT. Under less stringent conditions, breast and prostate cancer patients could also benefit from teleRT at similar costs to travelRT. Conclusion: Establishing a teleRT unit to treat a small rural population of palliative care patients results in a modest net increase in cost to the public payor and could lead to increased accessibility and equity.

Cette thèse s’intéresse à l’amélioration des soins et des services de santé et touche aux relations entre 3 grands thèmes de l’analyse des organisations de santé : la gouvernance, le changement et les pratiques professionnelles. En nous appuyant sur l’analyse organisationnelle contemporaine, nous visons à mieux comprendre l’interface entre l’organisation et les pratiques cliniques. D’une part, nous souhaitons mieux comprendre comment l’organisation structure et potentialise les pratiques des acteurs. D’autre part, dans une perspective d’acteurs stratégiques, nous souhaitons mieux comprendre le rôle des pratiques des professionnels dans l’actualisation de leur profession et dans la transformation et l’évolution des organisations. Notre étude se fonde sur l’hypothèse qu’une synergie accrue entre l’organisation et les pratiques des professionnels favorisent l’amélioration de la qualité des soins et des services de santé. En 2004, le gouvernement ontarien entreprend une importante réforme des soins et services dans le domaine du cancer et revoit les rôles et mandats du Cancer Care Ontario, l’organisation responsable du développement des orientations stratégiques et du financement des services en cancer dans la province. Cette réforme appelle de nombreux changements organisationnels et cliniques et vise à améliorer la qualité des soins et des services dans le domaine de l’oncologie. C’est dans le cadre de cette réforme que nous avons analysé l’implantation d’un système de soins et de services pour améliorer la performance et la qualité et analysé le rôle des pratiques professionnelles, spécifiquement les pratiques infirmières, dans la transformation de ce système. La stratégie de recherche utilisée correspond à l’étude approfondie d’un cas correspondant à l’agence de soins et de services en oncologie en Ontario, le Cancer Care Ontario, et des pratiques professionnelles infirmières évoluant dans ce modèle. Le choix délibéré de ce cas repose sur les modalités organisationnelles spécifiques à l’Ontario en termes de soins en oncologie. La collecte de données repose sur 3 sources principales : les entrevues semi-structurées (n=25), l’analyse d’une abondante documentation et les observations non participatives. La thèse s’articule autour de trois articles. Le premier article vise à définir le concept de gouvernance clinique. Nous présentons l’origine du concept et définissons ses principales composantes. Concept aux frontières floues, la gouvernance clinique est axée sur le développement d’initiatives cliniques et organisationnelles visant à améliorer la qualité des soins de santé et la sécurité des patients. L’analyse de la littérature scientifique démontre la prédominance d’une vision statique de la gouvernance clinique et d’un contrôle accentué des pratiques professionnelles dans l’atteinte de l’efficience et de l’excellence dans les soins et les services. Notre article offre une conception plus dynamique de la gouvernance clinique qui tient compte de la synergie entre le contexte organisationnel et les pratiques des professionnels et soulève les enjeux reliés à son implantation. Le second article s’intéresse à l’ensemble des leviers mobilisés pour institutionnaliser les principes d’amélioration continue de la qualité dans les systèmes de santé. Nous avons analysé le rôle et la portée des leviers dans l’évolution du système de soins en oncologie en Ontario et dans la transformation des pratiques cliniques. Nos données empiriques révèlent 3 phases et de nombreuses étapes dans la transformation du système. Les acteurs en position d’autorité ont mobilisé un ensemble de leviers pour introduire des changements. Notre étude révèle que la transformation du Cancer Care Ontario est le reflet d’un changement radical de type évolutif où chacune des phases est une période charnière dans la transformation du système et l’implantation d’initiatives de qualité. Le troisième article pose un regard sur un levier spécifique de transformation, celui de la communauté de pratique, afin de mieux comprendre le rôle joué par les pratiques professionnelles dans la transformation de l’organisation des soins et ultimement dans le positionnement stratégique de la profession infirmière. Nous avons analysé les pratiques infirmières au sein de la communauté de pratique (CDP) des infirmières en pratique avancée en oncologie. En nous appuyant sur la théorie de la stratégie en tant que pratique sociale, nos résultats indiquent que l’investissement de la profession dans des domaines stratégiques augmente les capacités des infirmières à transformer leurs pratiques et à transformer l’organisation. Nos résultats soulignent le rôle déterminant du contexte dans le développement de capacités stratégiques chez les professionnels. Enfin, nos résultats révèlent 3 stratégies émergentes des pratiques des infirmières : une stratégie de développement de la pratique infirmière en oncologie, une stratégie d’institutionnalisation des politiques de la CDP dans le système en oncologie et une stratégie de positionnement de la profession infirmière. Les résultats de notre étude démontrent que l’amélioration de la qualité des soins et des services de santé est située. L’implantation de transformations dans l’ensemble d’un système, tel que celui du cancer en Ontario, est tributaire d’une part, des capacités d’action des acteurs en position d’autorité qui mobilisent un ensemble de leviers pour introduire des changements et d’autre part, de la capacité des acteurs à la base de l’organisation à s’approprier les leviers pour développer un projet professionnel, améliorer leurs pratiques professionnelles et transformer le système de soins. / This thesis looks at the improvement of health and social services and touches upon the three major themes in the analysis of healthcare organizations: governance, change and professional practice. Based on contemporary organizational analysis, our aim is to better understand the interface between the organization and clinical practices. On the one hand, we wish to better understand how an organization structures and potentiates actors’ practices. On the other hand, from the perspective of strategic actors, we wish to better understand how professional practices contribute to the actualization of their professions and to the transformation and evolution of organizations. Our study is based on the hypothesis that a heightened synergy between the organization and professional practices stimulates improvement in the quality of healthcare and services. In 2004, the Ontario government undertook a major healthcare system reform in the cancer field and reviewed the roles and mandates of Cancer Care Ontario, the organization responsible for developing strategic orientations and for the funding of cancer services in the province. This reform called for many organizational changes and transformations in clinical practices, with the aim of improving the quality of cancer care and services. It was in the context of this reform that we analyzed the implementation of a system of care and services to improve performance and quality, as well as the role of professional practices, specifically nursing practices, in transforming this system. The research strategy we used was an in-depth case study, the case being the Ontario system of cancer care and services and the nursing professional practices that developed within this model. We deliberately selected this case based on organizational modalities that are specific to Ontario with regard to oncology. For data collection we used three main sources: semi-structured interviews (N = 25), analysis of an abundance of documentation, and non-participative observations. The thesis is organized around three articles. The first article aims to define the concept of clinical governance. We present the origin of the concept and define its principal components. A concept whose delineation is somewhat vague, clinical governance focuses on the development of clinical and organizational initiatives aimed at improving the quality of healthcare services and patient safety. Analysis of the scientific literature revealed the predominance of a static view of clinical governance and an emphasis on controlling professional practices to achieve clinical performance and organizational excellence. This article offers a more dynamic conception of clinical governance that takes into account the synergy between organizational context and professional practices and raises a number of issues related to its implementation. The second article examines the various levers mobilized to institutionalize the principles of continuous quality improvement in healthcare systems. We analyzed the role and the scope of levers in the evolution of Ontario’s cancer care system and in the transformation of clinical practices. Our empirical data showed three phases and many steps in the system’s transformation in which actors in positions of authority mobilized levers to introduce changes. Our study revealed that the transformation of Cancer Care Ontario reflected a radical evolutionary change, each phase of which was a pivotal period in the evolution and implementation of a system to improve the quality of oncology care and services and enabled levers to be mobilized at all levels of the system. The third article examines one specific lever for transformation, that of the community of practice, to better understand the role of professional practices in transforming the organization of care and ultimately in the strategic positioning of the nursing profession. We analyzed nursing practices in the practice community of oncology advanced practice nurses (APNs). Basing ourselves on the conceptual framework of strategy as social practice, our results indicated that the profession’s investment in strategic areas increased nurses’ capacities to transform both their practices and the organization. Our results also underscored the determinant role of context in the development of strategic capacities among professionals. Finally, our results revealed three emergent strategies in nurses’ practice: a development strategy for oncology nursing practice, a strategy for institutionalizing APN policies within the oncology system, and a strategy for positioning the nursing profession. The results of our study showed that healthcare quality improvement is situated. Transforming an entire system, such as Ontario’s cancer care system, depends, on one hand, on the capacity for action of actors in positions of authority who mobilize a variety of levers to introduce change; and on the other hand, on the actors at the organization’s base adopting levers in their own clinical practices to develop a professional plan and, at the same time, transform the system in which they are evolving.

Deux catégories de compétences influenceraient toute pratique professionnelle, les compétences disciplinaires et relationnelles. Selon le cadre théorique de ce projet, la pratique réflexive (PR) aiderait le professionnel à développer les compétences relationnelles, grâce à l’approfondissement de sa conscience et de son autocritique des composantes tacites de sa pratique, telles que ses valeurs et principes, ses perceptions et ses stratégies d’action, afin de les rendre plus efficaces et satisfaisantes lors de la résolution de problèmes. Dans cette étude, la PR souhaitait aider un groupe d’infirmières pivots en oncologie (IPO) à réfléchir et agir sur les composantes de leur pratique qui contribuaient à certaines difficultés relationnelles persistantes vécues auprès de gestionnaires, collègues et familles et qui, selon les IPO, avaient un impact sur l’expérience de santé de familles touchées par le cancer. Toutefois, la recension des écrits effectuée dans cette recherche soutient qu’il y a un nombre insuffisant d’études qui a trait à l’influence d’une PR sur la pratique infirmière et, plus encore, sur le développement des compétences relationnelles des infirmières. Les écueils théoriques et méthodologiques suivants ont entre autres été rapportés: la PR étudiée ne reposait pas toujours sur un modèle théorique clair et le but poursuivi par la PR n’était pas toujours énoncé; aucune recherche n’a documenté de quelle manière la PR s’était développée et, une fois acquise, de quelle façon elle avait contribué aux résultats; et, enfin, aucune étude recensée n’a exploré l’influence d’une PR intégrée par l’infirmière, en tenant compte de la perspective de familles qui bénéficiaient de leurs soins. Considérant ces principaux écueils, cette étude a privilégié la recherche-action participative afin de documenter la facilitation d’une PR et son influence sur les compétences relationnelles d’IPO et sur d’autres dimensions à la fois personnelles, organisationnelles et cliniques. Six IPO ont pris part à l’intervention de l’étude d’une durée d’un an. Cinq collègues des équipes de soins et douze membres de familles touchées par le cancer ont participé à l’évaluation de son influence. Les résultats de cette recherche portent à croire que les IPO qui développent une PR plus profonde, c’est-à-dire jusqu’à leurs sentiments et besoins internes, parviennent à établir des relations plus mutuelles auprès de collègues et de familles, grâce à des changements importants réalisés sur le plan de leurs valeurs et principes, de leurs perceptions et de leurs stratégies d’action. Les résultats de l’étude soutiennent aussi que ces changements au sein de la pratique infirmière génèrent des effets positifs. Les IPO ont parlé d’une plus grande satisfaction liée à leur travail et de bienfaits sur leur santé. La majorité des IPO et des participantes-collègues de l’étude ont rapporté un climat de travail plus calme et des processus d’équipe plus satisfaisants lors, par exemple, de la résolution de problèmes. Enfin, lorsque les IPO intégraient une approche plus mutuelle, des familles rapportaient une atténuation de leur inquiétude ou de leur détresse psychologique, une plus grande capacité de donner du sens à leur expérience de cancer, une qualité accrue de leur communication intrafamiliale ou avec l’équipe soignante. / Two categories of competencies influence all professional practice: disciplinary skills and relational skills. According to the conceptual model of this study, reflective practice (RP) helps the professional develop the latter, by way of a deepening of consciousness and a self-critique of the tacit components of one’s practice, such as one’s values and beliefs, perceptions and action strategies, in order to render them more effective and satisfying when problem solving. In this study, RP sought to help a group of oncology pivot nurses (OPNs) reflect and act on the components of their practice that contributed to certain persistent relational difficulties experienced with nursing leaders, colleagues and families, which in turn, they felt had an impact on the health experience of families affected by cancer. The literature review conducted in this study however, supports that there are an insufficient number of studies regarding the influence of RP on nursing practice and on the development of relational competencies by nurses. The following theoretical and methodological gaps have, amongst others, been reported: the RP studied was not always based on a clear conceptual model and the aim sought by RP wasn`t always stated; no study has documented in what way RP had been developed and, once acquired, in what manner it had contributed to the results; and finally, none of the identified studies explored the influence of the integration of RP by the nurse, and took into account the perspectives of the families that benefited from their care. Taking these gaps into consideration, this study used a participatory action research approach in order to document the facilitation of RP and its influence on the relational competencies of OPNs’ as well as on other areas like personal, organizational and clinical ones. Six OPNs took part in the intervention of the study for a one year period. Five colleagues from care teams and a dozen family members affected by cancer participated in the evaluation of its influence. The study results suggest that the OPNs who develop a deeper RP, that is one that involves their feelings and internal needs, are able to establish more mutual relationships with colleagues and families because of important changes made with regards to their values and principles, perceptions and action strategies. The results of the study also support that these changes in nursing practice yielded positive effects. The OPNs spoke about improved work related satisfaction and of benefits on their health. The majority of OPNs and participant colleagues in the study reported a calmer work climate and more satisfactory team processes, for example, when problem-solving. Finally, when OPNs integrate a more mutual approach, families reported a reduction of their concerns and of their psychological distress, a greater capacity to make sense of their cancer experience, a higher quality of communication within their family or with the health care team.