Introduction: Les mutations du gène RAS sont présentes dans plusieurs types de cancers et ont une influence sur la réponse à la chimiothérapie. Excision repair cross- complementation group 1 (ERCC1) est un gène impliqué dans la réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et son polymorphisme au codon 118 est également associé à la réponse au traitement. Le peu d’études pronostiques portant sur ces deux gènes dans les cancers oto-rhino-laryngologiques (ORL) ne permet de tirer des conclusions claires. Objectifs: Déterminer l’influence des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 codon 118 dans le traitement des cancers épidermoïdes avancés tête et cou traités par chimioradiothérapie concomitante à base de sels de platine. Méthode: Extraction de l’ADN provenant de spécimens de biopsie de patients traités par chimioradiothérapie concomitante pour des cancers avancés tête et cou, et ayant un suivi prospectif d’au moins deux ans. Identification des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 au codon 118 dans les spécimens et corrélation de ces marqueurs avec la réponse au traitement. Résultats: Les mutations de K-RAS codon 12 sont associées à un moins bon contrôle loco-régional par rapport aux tumeurs ne démontrant pas la mutation (32% vs 83% p=0.03), sans affecter pour autant la survie globale. Aucune mutation de K-RAS codon 13 n’a été identifiée. Les différents polymorphismes de ERCC1 n’ont pas eu d’impact sur la réponse au traitement. Conclusion: Les mutations de K-RAS codons 12 et 13 et le polymorphisme de ERCC1 au codon 118 ne semblent pas mettre en évidence les patients qui bénéficieraient d’une autre modalité thérapeutique. / Background: RAS gene mutations have been shown to occur in certain malignancies and have an impact treatment response and overall prognosis. Excision repair cross- complementation group 1 (ERCC1) is a gene implicated in deoxyribonucleic acid (DNA) repair, whose polymorphism at codon 118 has been linked to treatment response. Studies of these two genes in head and neck oncology literature have shown inconsistent results. Objectives: Determine the influence of K-RAS mutations (codons 12 and 13) and the polymorphism of ERCC1 codon 118 in patients with locally advanced head and neck cancer treated with concomitant platinum-based chemoradiation therapy. Methods: DNA extraction from paraffin-embedded biopsy specimens of patients with advanced head and neck squamous cell carcinoma treated with concomitant chemoradiation and followed prospectively for at least two years. Identification of K- RAS mutations (codons 12 and 13) and ERCC1 codon 118 polymorphism in the extracted DNA. Correlation of these markers with treatment response. Results: K-RAS codon 12 mutations were associated with a worse locoregional control than tumors without any mutations (32% vs 83% p=0.03); however, mutational status did not influence overall survival. No K-RAS codon 13 mutation was identified in our specimens. The different ERCC1 polymorphisms did not have an impact on treatment response. Conclusion: K-RAS mutational status (codon 12 and 13) and ERCC1 codon 118 polymorphism does not seem to discriminate between patients for whom another treatment option should be sought in patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma.

Les tumeurs des cellules de la granulosa (GCTs) sont des tumeurs avec un potentiel malin ayant tendance à récidiver, provoquant ainsi la mort dans 80% des cas de stade avancé consécutif à une rechute. Bien que les GCTs représentent 5% des tumeurs ovariennes, peu d’études ont évalué les protocoles de traitement adjuvant pour la maladie avancée ou récurrente. Notre but était d’évaluer l’efficacité de la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (VEGFA) comme cible pour le traitement de la GCT utilisant le modèle murin transgénique Ptentm1Hwu/tm1Hwu; Ctnnb1tm1Mmt/+; Amhr2tm3(cre)Bhr/+ (PCA) qui reproduit le stade avancé de la maladie humaine. Un anticorps anti-VEGFA a été administré une fois par semaine par voie intrapéritonéale (IP) à partir de 3 semaines d’âge. La thérapie anti-VEGFA a permis une réduction de la taille des tumeurs à 6 semaines d’âge (p<0.05) et une prolongation de la survie des animaux traités, lorsque comparé aux animaux contrôles. L’analyse des GCTs a montré une réduction significative de la prolifération cellulaire (p<0.05) et de la densité microvasculaire (p<0.01) mais aucune différence significative n’a été détectée dans l’apoptose cellulaire. p44/p42 MAPK, un effecteur de la signalisation pour le récepteur 2 de VEGFA (VEGFR2) associé à la prolifération cellulaire, était moins activé dans les tumeurs traitées (p<0.05). Par contre, l’activation d’AKT, un effecteur impliqué dans la survie cellulaire, était similaire d’un groupe à l’autre. Ces résultats suggèrent que l’anticorps anti-VEGFA réduit la prolifération cellulaire et la densité microvasculaire chez les souris PCA par inhibition de la voie de signalisation VEGFR2-MAPK, inhibant ainsi la croissance tumorale. En conclusion, l’efficacité de la thérapie anti- VEGFA mérite d’être évaluée en essais contrôlés randomisés pour le traitement des GCTs chez l’homme. / Ovarian granulosa cell tumors (GCTs) are potentially malignant tumors that have a tendency for late recurrence and cause death in 80% of women with advanced GCT due to recurrent disease. Although GCTs represent 5% of ovarian tumors in women, few studies have evaluated adjuvant treatment protocols for advanced or recurrent disease. Our goal was to determine the potential of targeting the vascular endothelial growth factor A (VEGFA) signaling pathway for the treatment of GCT. We used a genetically engineered mouse model, Ptentm1Hwu/tm1Hwu; Ctnnb1tm1Mmt/+; Amhr2tm3(cre)Bhr/+ (PCA), which imitates the advanced human disease. A monoclonal anti-VEGFA antibody was administered by intra-peritoneal injection once a week beginning at 3 weeks of age. Anti-VEGFA therapy significantly decreased tumor weights by 6 weeks of age (p<0.05) and increased survival in treated animals in comparison to controls. Significant decreases in tumor cell proliferation (p<0.05) and microvessel density (p<0.01), but no significant difference in apoptosis was found in PCA tumors. p44/p42 MAPK, a VEGFA receptor 2 (VEGFR2) signaling effector associated with cell proliferation, was significantly less activated in anti-VEGFA-treated tumors (p<0.05). In contrast, AKT activation, a VEGFR2 signaling effector associated with cell survival was similar among all groups. These results suggest that anti-VEGFA therapy effectively reduces cell proliferation and microvessel density in PCA mice by inhibition of the VEGFR2-MAPK pathway, resulting in inhibition of GCT growth. We conclude that anti-VEGFA therapy merits further investigation in the form of controlled randomized trials for the treatment of human GCT.

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Le pronostic est depuis longtemps un concept de base de la médecine. Hippocrate envisageait déjà le pronostic des maladies par l’étude des circonstances passées, l’établissement des faits présents, et enfin la prédiction des phénomènes à venir. Pour lui, tout l’art du pronostic était de savoir interpréter intelligemment ces informations, et ainsi moduler le pronostic en fonction de leur valeur relative. Une recherche à visée pronostique consiste toujours actuellement en l’examen des relations entre un état de santé connu au moment de l’investigation et un évènement futur. L’augmentation de l’espérance de vie implique que de plus en plus de personnes vivent avec une ou plusieurs maladies ou problèmes altérant leur santé. Dans ce contexte, l’étude du pronostic n’a jamais été aussi importante. Cependant, contrairement au domaine des essais cliniques randomisés dans lequel les recommandations CONSORT sont appliquées depuis plus de 20 ans et garantissent une recherche de qualité, la recherche pronostique commence seulement à se doter d’initiatives similaires. En effet, des recommandations TRIPOD ont été élaborées en 2015 et un groupe de travail, PROGRESS, s’est constitué en 2013 au Royaume-Uni et a fait le constat que les recherches a visée pronostique sont réalisées de façon très hétérogènes et malheureusement ne respectent pas toujours des standards de qualité nécessaires pour supporter leurs conclusions et garantir la reproductibilité des résultats (...) / Prognosis is historically a basic concept of medicine. Hippocrates already considered the prognosis of disease as the study of the past circumstances, the establishment of the present state of health and finally the prediction of future events. He presented the prognosis as the ability to interpret these elements and to adapt the prognosis regarding their relative values. Currently, the prognostic research is still based on the examination of the relationship between a well-established health condition at the time of the investigation and the occurrence of an event. The increase in life expectancy implies that more and more people are living with one or more diseases or with problems that can impair their health status. In this context, the study of the prognosis has never been more important. However, in comparison with the field of randomized clinical trials in which the CONSORT statement recommendations are implemented for more than 20 years in order to guarantee quality research, the prognostic research only begins to develop similar initiatives. Indeed, in 2015 the TRIPOD statement recommendations were provided and in 2013 a working group called PROGRESS was constituted in the United Kingdom and its members made the observation that prognostic researches are developed with considerable heterogeneity in the methodology used and unfortunately do not always meet the quality standards required to support their conclusions and their reproducibility (...)

Contexte. Non seulement le cancer est toujours la principale cause de décès par maladie chez les enfants, mais les deux tiers des survivants présenteront, à l’âge adulte, des séquelles liées aux traitements reçus. Tel qu’il sera décrit dans le présent mémoire, le programme VIE (Valorisation, Implication, Éducation) au Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine propose d’implanter un programme d’interventions pour sensibiliser les patients en cours de traitement et leur famille aux bienfaits d’adopter de saines habitudes de vie et les supporter dans le changement de comportements attendus. Un volet de ce programme comprend des ateliers d’éducation culinaire et nutritionnelle. Objectifs. L’objectif principal de ce projet est de développer et de valider un curriculum d’ateliers d’éducation culinaire et nutritionnelle qui permettra de répondre aux particularités d’une clientèle en oncologie pédiatrique en cours de traitements et de prévenir les complications cardiométaboliques à long terme. Un second objectif consiste au développement d’un outil d’évaluation des ateliers. Méthode. Les thèmes, les objectifs d’apprentissages et le contenu des ateliers ont fait l’objet d’un processus de développement et de validation en huit étapes, incluant la consultation d’un comité d’experts. Les recettes en démonstration ont été développées et standardisées par deux nutritionnistes de l’équipe de recherche et leur valeur nutritive analysée à l’aide d’un logiciel d’analyse nutritionnelle. Les outils d’évaluation ont été développés en fonction des objectifs d’apprentissages des ateliers en s’inspirant d’outils de mesure existants et révisés par un expert. Résultats. Six ateliers d’éducation culinaire et nutritionnelle basés sur les données probantes et l’expérience clinique de trois nutritionnistes en oncologie pédiatrique ont été développés et validés. Douze recettes en lien avec les thèmes des ateliers, deux pour chaque atelier, ont été développées, standardisées et leur valeur nutritive validée. Six questionnaires ont été développés pour mesurer la perception de l’acquisition de connaissances, l’intention d’appliquer les apprentissages et la satisfaction des participants pour chacun des ateliers. Conclusion. À notre connaissance, il s’agit du premier programme d’éducation culinaire et nutritionnelle élaboré spécifiquement pour les familles d’une clientèle d’oncologie pédiatrique en cours de traitement. Nous pensons que ce programme répondra aux besoins spécifiques des patients en oncologie pédiatrique et de leur famille et contribuera à les sensibiliser à l’importance d’instaurer ou de maintenir de saines habitudes alimentaires pendant et après les traitements du cancer. / Context. Cancer is still the main cause of death by illness in children. Furthermore, two third of the survivors will present treatment-related late effects in adulthood. As it will be described in this thesis, the VIE program (Valorisation, Implication, Education) at the Sainte-Justine University Hospital Center aims to implement an intervention program to raise awareness of patients ongoing cancer treatments and their family to the benefits of adopting a healthy lifestyle and to support them with expected behavior change. One component of this program consists in nutrition and cooking education workshops. Objectives. The main objective of this project is to develop and validate a nutrition and cooking education workshop curriculum which will address concerns specific to on-treatment pediatric oncology patients and help prevent cardiometabolic late effects. A second objective is to develop an evaluation tool for the workshops. Methodology. The workshops’ themes, specific objectives and content have been subject to an eight-steps development and validation process, including steering committee consultation. The recipes in demonstration have been developed and standardized by two research staff registered dietitians and their nutritional value analyzed with a nutritional analysis software. Evaluation tools have been developed in accordance with the workshops learning objectives, inspired by existing tools and reviewed by expert. Results. Six nutrition and cooking education workshops based on scientific evidence and clinical experience of three pediatric oncology registered dietitians have been developed and validated. Twelve recipes related to the workshops themes, two for each workshop, have been developed, standardized and their nutritional value validated. Six questionnaires have been developed for each workshop to measure participants’ perception of knowledge acquisition, behavioral intention and satisfaction. Conclusion. It is, to our knowledge, the first nutrition and cooking education workshop curriculum elaborated specifically for families of an on-treatment pediatric oncology population. We think that this program will address the needs specific to pediatric oncology patients and their family, while contributing to raise awareness to the importance of adopting and maintaining healthy eating habits during and after cancer treatments.

L’amélioration du développement du médicament est un véritable défi et ceci encore plus dans le domaine de l’oncologie dans lequel le besoin d’avoir de nouvelles alternatives thérapeutiques est primordial. De plus, on note que le taux d’approbation des nouveaux anticancéreux après leur entrée en phase 1 fait partie des plus bas taux de toutes les aires thérapeutiques. De ce fait, ce processus doit être amélioré et l’utilisation de nouvelles approches faisant le lien entre développement préclinique et clinique par anticipation des propriétés pharmacocinétiques et d’efficacité pourrait être une perspective intéressante.L’objectif de ce travail est l’élaboration de stratégies basées sur la modélisation mathématique de données précliniques in vivo et in vitro afin d’anticiper le comportement chez l’homme d’un nouvel inhibiteur de bcl-2 développé par les Laboratoires Servier pour soutenir le développement clinique. Ce projet a été mené suivant différentes étapes :Premièrement, un modèle semi-mécanistique décrivant le mode d’action de la molécule a été établi chez la souris.Une stratégie d’extrapolation inter-espèces des caractéristiques PK utilisant la modélisation PBPK a été effectuée afin d’anticiper les profils temps-concentration chez l’homme.Des stratégies d’extrapolation de la partie PD basées sur différentes hypothèses ont été proposées pour prédire une efficacité chez l’homme et des doses à tester lors de l’étude clinique.Les prédictions obtenues ont ainsi été comparées aux résultats cliniques issus de la première étude réalisée chez l’homme confirmant le caractère utile de telles approches et la supériorité des stratégies bâties à l’aide de concepts semi-mécanistiques par rapport aux approches plus empiriques.Ce projet souligne donc le grand intérêt d’élaborer des approches translationnelles inter-espèces durant le développement du médicament et pourrait favoriser leur utilisation afin d’accélérer le développement de nouvelles entités, diminuant ainsi les risques d’échecs ainsi que les coûts financiers / Improvement of drug development is a very challenging question and even more in the field of oncology wherein the need for new medicines is crucial. In addition, the rate of approval for anticancer drugs after entry in phase I clinical trial was reported as one of the lowest of all therapeutic areas. Thereby, this process has to be improved, and the use of new approaches fulfilling the gap between preclinical and clinical settings by anticipating human pharmacokinetics and efficacy could be an interesting solution.The work is focused on the building of strategies based on mathematical modeling of in vivo and in vitro preclinical data to anticipate the behavior of a new bcl-2 inhibitor developed by Servier laboratories in human to support clinical development. This project was elaborated following different steps:Firstly, a semi-mechanistic relationship was established in mice to describe the mechanism of action of the compound.PK extrapolation strategy using PBPK modeling was performed to anticipate human concentration-time profiles.PD extrapolation strategies based on different assumptions were proposed to predict human efficacy and doses to be tested in clinical trial.Predictions obtained were consequently compared to clinical results from a First in Human study confirming the usefulness of such approaches and the superiority of mechanism-based strategies compared to more empirical approaches.Therefore, this project highlights the large interest of elaborating interspecies translational approaches during drug development and could promote their use to accelerate new entities development, decreasing the risks of failure and financial costs.

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Les personnes qui subissent une chirurgie pour un cancer de la tête et du cou sont souvent préoccupées par les changements dans l’apparence et les fonctions corporelles causés par le traitement et rapportent des problèmes d’image corporelle, des niveaux plus élevés d’anxiété et une diminution de la qualité de vie. La communication avec les professionnels de la santé peut affecter la façon dont les patients vivent avec ces changements, notamment en raison des différences dans la manière dont les patients et leur équipe médicale perçoivent le traitement et les aspects qu’ils jugent importants à discuter. Toutefois, peu d’études se sont penchées sur la communication entre les patients et leur équipe soignante autour des changements dans l’apparence et les fonctions corporelles lors de consultations cliniques. Cette étude répond à cette question en s’appuyant sur les recherches en oncologie psychosociale et sur les recherches en communication sur le cadrage. L’objectif est de mieux comprendre le processus de communication entre les patients et l’équipe interdisciplinaire de chirurgie cervicofaciale autour des changements dans l’apparence et les fonctions corporelles, ainsi que les impacts potentiels de cette communication sur l’expérience des patients au cours de leurs trajectoires de traitement. Une étude empirique sur la communication entre les patients et l’équipe médicale a été menée dans une clinique d’oncologie de la tête et du cou d’un grand hôpital universitaire au Québec, Canada. Vingt patients ont participé à l’étude pendant six mois et 88 visites pré-chirurgicales et post-chirurgicales ont été observées (totalisant 54 heures de données enregistrées par audio ou vidéo). Des entrevues semi-dirigées ont été réalisées avec les patients avant et après leur chirurgie (n=45), ainsi qu’avec les membres de l’équipe médicale (n=6) à la fin de l’étude. Tout d’abord, cette étude révèle les patterns d’interaction qui caractérisent les visites pré-chirurgicales : comment les changements corporels sont abordés dans les discussions en rapport avec la survie et la guérison, comment les changements corporels sont établis comme étant une préoccupation (ou non), et comment différents membres de l’équipe peuvent jouer des rôles différents pour discuter des changements corporels avec les patients. Deuxièmement, les patterns d’interaction qui caractérisent les visites post-chirurgicales sont décrits : comment les changements corporels sont abordés dans les discussions en rapport avec la guérison et le rétablissement physique, comment l’amélioration et le progrès sont mis en évidence dans les consultations, et comment les différences entre les points de vue des patients et des soignants sont résolues dans les interactions. Les données des entrevues complètent les analyses, montrant les impacts positifs et négatifs potentiels de ces patterns d’interaction sur l’expérience des patients. Plus précisément, l’analyse révèle comment les préoccupations psychosociales peuvent être mises en arrière-plan dans les interactions cliniques. Les résultats de l’étude contribuent à la recherche sur la communication patient-soignant en permettant de comprendre comment les préoccupations émergent dans les interactions cliniques et comment les changements dans l’apparence et les fonctions corporelles sont abordés lors des consultations avec différents membres de l’équipe médicale. Ces résultats pourront être utilisés pour développer des programmes de formation pour étudiants et professionnels, afin de favoriser la prestation des soins intégrés répondant aux besoins des patients tant sur le plan physique que psychosocial. / People who undergo surgery for head and neck cancer are often concerned about treatment-related changes in appearance and functional impairments, and report body image difficulties, higher levels of anxiety, and lower quality of life. Communication with health care professionals may impact patients’ experience of body changes, notably due to the differences between how patients and their medical team view the treatment and what aspects they find important to discuss. However, relatively little is known about how patients and providers discuss changes in body appearance and functioning during clinical consultations. This study addresses this question by combining insights from psychosocial oncology research with communication research on framing. The aim is to better understand the process of communication between surgical patients and the interdisciplinary Head and Neck Surgery team around changes in appearance and function, as well as how patients are experiencing such communication during their treatment trajectories. An empirical study of patient-medical team communication was conducted at the head and neck oncology outpatient clinic of a large university-affiliated hospital in the province of Quebec, Canada. Twenty patients participated in this study for a period of six months, and 88 pre-surgical and post-surgical visits were observed and audio or video recorded (54 hours of recorded data). Semi-structured interviews were conducted with patients before and after the surgery (n=45), as well as with medical team members (n=6) at the end of the study. First, this study reveals the communication patterns that characterize pre-surgical visits: how body changes are discussed in relation to survival and cure, how body changes are established as (not) being a matter of concern, and how different team members may play different roles in discussing body changes with patients. Second, the communication patterns that characterize post-surgical visits are described: how body changes are discussed in relation to cure and physical recovery, how improvement and progress are emphasized in consultations, and how differences between patients’ and providers’ perspectives are resolved in interactions. Interview data complements the analyses, showing the potential positive and negative impacts of these interaction patterns on patients’ experience. Specifically, the analyses reveal how psychosocial concerns can be silenced in clinical interactions. The results of this study contribute to research on patient-health care provider communication by providing insight into how concerns emerge in clinical interactions and how changes in appearance and function are discussed in patients’ visits with different medical team members. These results can be used to inform students’ and professionals’ training by providing guidance on integrated care addressing patients’ needs in both the physical and the psychosocial domain.