Cette recherche exploratoire longitudinale a pour objectif principal d'évaluer l'impact psychologique de la découverte et du traitement de cancer chez la femme enceinte et chez la femme en post-partum. De manière plus précise nous évaluons l'influence de la maternité sur l'ajustement à la maladie cancéreuse et l'influence de la survenue du cancer sur le processus de parentalisation. Cette recherche permet d'appréhender le risque psychopathologique réel de cette situation comportant de nombreux éléments dépressiogènes et anxiogènes ainsi que le risque de pathologisation du lien mère-enfant. L'analyse quantitative et qualitative des données permettra in fine d'établir des recommandations concernant l'accompagnement psychologique des femmes rencontrant cette situation. Ce travail a pour particularité de faire le lien entre deux champs théoriques distincts: la psychologie périnatale et la psycho-oncologie. / This longitudinal exploratory study aims at assessing the psychological impact of the discovery and cancer treatment in pregnant women and in women postpartum. More specifically we evaluate the influence of motherhood on adjusting to cancer disease and the influence of the occurrence of cancer in the parentalisation process. This research allows us to understand the real psychopathological risk of this situation with many elements dépressiogènes and anxiety and the risk of pathologizing the mother-child bond. The quantitative and qualitative analysis of the data will ultimately establish recommendations for counseling of women encountering this situation. This work has the particularity to make the connection between two different theoretical fields: perinatal psychology and psycho-oncology.

Introduction: Les propriétés apaisantes de l’hypnose conversationnelle (HC) - une intervention brève inspirée de l’hypnose médicale - pour optimiser la gestion de symptômes liés aux traitements antinéoplasiques sont reconnues depuis plusieurs années. Toutefois, la perception des infirmières qui ont eu à intégrer cette pratique innovante dans leurs soins entourant l’administration de chimiothérapie à la clinique externe d’oncologie n’a jamais été documentée. Méthode: Une étude qualitative descriptive a été conduite auprès de 6 infirmières avec une expérience préalable avec l’HC durant l’administration de chimiothérapie à la clinique externe d’oncologie. Des entretiens individuels et une analyse de contenu ont été réalisés selon les méthodes de Miles et al. (2014). Le cadre de référence sur les soins fondamentaux centrés sur la personne de Kitson et al. (2013) a servi d’assise théorique à l’étude. Résultats: L’analyse des données a révélé cinq grands thèmes : deux adressant l’importance de l’environnement de soins et d’une bonne planification dans l’application de l’HC ; et trois portant sur la valeur ajoutée de l’HC en clinique, notamment pour la gestion de la douleur du patient, ainsi que la gestion du stress de l’infirmière et son besoin d’offrir des soins holistiques pendant la chimiothérapie. Conclusions: Pour une première fois, ces résultats révèlent le point de vue des infirmières en oncologie sur les défis logistiques et les avantages cliniques/personnels de l'intégration de l’HC dans les soins entourant la chimiothérapie. De tels résultats serviront à informer les activités de transfert de connaissances portant sur l’HC en soins infirmiers oncologiques. / Introduction: The soothing properties of conversational hypnosis (CH) - a brief intervention inspired by medical hypnosis - to optimize the management of symptoms associated with antineoplastic treatments have been recognized for several years. However, the perception of nurses who had to integrate this innovative practice into their care regarding the safe administration of chemotherapy at the outpatient oncology clinic has never been documented. Methods: A descriptive qualitative study was conducted with 6 nurses with prior experience with CH during chemotherapy administration at the outpatient oncology clinic. Individual interviews and content analysis were carried out using the methods of Miles et al. (2014). The framework Reclaiming and redefining the fundamentals of care (Kitson et al., 2013) served as the theoretical foundation for this study. Results: Data analysis revealed five broad themes: two addressing the importance of the health care environment and good planning in the application of CH; and three focusing on the added value of CH at the oncology clinic, particularly for the management of patients with pain, the reduction of nursing stress, and the need to provide holistic care during chemotherapy. Conclusions: For the first time, these results reveal the perspective of oncology nurses on the logistical challenges as well as the clinical / personal benefits of integrating HC into their routine care. Such results will be used to inform future knowledge transfer activities related to HC in oncology nursing.

L’inclusion récente de la profondeur d’invasion (PI) dans la classification des carcinomes épidermoïdes de la cavité orale de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) a des répercussions cliniques majeures. Plusieurs études ont récemment évalué la fiabilité de diverses modalités d’imagerie et techniques de biopsie pour mesurer la PI en préopératoire. L’objectif premier de ce mémoire est de réviser systématiquement la littérature et comparer les différentes méthodes décrites de mesure de PI en préopératoire pour les carcinomes épidermoïdes de la langue mobile. Le second objectif est d’étudier la précision et la fiabilité de la mesure de PI sur une biopsie au poinçon dans les carcinomes épidermoïdes de stade in situ (Tis)-T1-T2, N0 de la langue mobile. Une revue systématique a été effectuée en suivant le guide PRISMA[1]. Les études évaluant la fiabilité de la PI mesurée sur la biopsie ou l’imagerie médicale, en les comparant à la PI histopathologique finale, ont été inclues dans une méta-analyse afin d’obtenir des coefficients de corrélation combinés pour chaque modalité d’imagerie. L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) s’est avérée être la modalité d’imagerie la mieux étudiée et présente une bonne fiabilité. Le computed tomography (CT) scan est peu étudié, mais semble moins fiable. L’échographie linguale ne peut être comparée à ces deux modalités d’imagerie car elle est plus fréquemment utilisée pour mesurer l’épaisseur tumorale que la PI. La seconde étude est une preuve de concept prospective. Un poinçon profond a été utilisé pour échantillonner la portion la plus profonde de carcinomes épidermoïdes de la langue mobile de stade Tis-T1-2, N0 chez 27 patients. Des coefficients de corrélation de Spearman ont été calculés entre la PI estimée à la palpation manuelle, mesurée à la biopsie, et à l’histopathologie. La sensibilité et la spécificité de la biopsie au poinçon pour distinguer le Tis du carcinome épidermoïde invasif ont été calculées. Bien que la PI mesurée à la biopsie ne corrèle pas fortement avec la PI histopathologique, cette preuve de concept est limitée par la taille d’échantillon. La biopsie au poinçon semble toutefois être un outil fiable pour distinguer le Tis de l’invasif. D’autres études sont nécessaires avant de pouvoir recommander l’utilisation systématique de la biopsie pour décider en préopératoire si un évidement cervical électif est nécessaire. / The inclusion of depth of invasion (DOI) in the American Joint Committee on Cancer’s staging system for oral cavity squamous cell carcinoma (SCC) has major clinical impacts. Recent studies have evaluated the reliability of imaging modalities and biopsy techniques to measure DOI preoperatively. The first objective of this master’s thesis is to systematically review and compare the preoperative DOI measurement methods that have been studied so far in oral tongue SCC (OTSCC). The second objective is to prospectively study the precision and reliability of punch biopsy to measure DOI preoperatively in early (in situ (Tis)-T1-T2, N0) OTSCC, and its ability to distinguish Tis from invasive carcinoma. A systematic review was conducted according to the PRISMA guidelines. Studies that evaluated the reliability of DOI measured on biopsy or imaging (rDOI) by comparing it to DOI on histopathology (pDOI) were included in a meta-analysis to obtain pooled correlation coefficients for each imaging modality. Overall, magnetic resonance imaging (MRI) is the better studied modality. It has a good reliability to measure preoperative rDOI in OTSCC. CT is less studied but appears to be less reliable. Ultrasound (US) cannot be compared to these imaging modality as it has been used more often to measure tumor thickness (TT) than DOI. The second study is a prospective proof-of-concept. A deep punch biopsy was used to sample tumors preoperatively in the deepest part of the tumor in 27 patients with early (Tis-T12, N0) oral tongue squamous cell carcinoma. Spearman’s correlations were calculated between DOI measured on digital palpation (cDOI), biopsy (bDOI) and final pDOI. The sensitivity and specificity of punch biopsy to distinguish Tis from invasive carcinoma was also calculated. Although bDOI does not seem to correlate strongly with pDOI, this proof-of-concept was limited by a small sample size. Punch biopsy appears to be a reliable tool to distinguish Tis from invasive carcinoma. Further studies on punch biopsy are needed to recommend its use to evaluate pDOI preoperatively and determine whether elective neck dissection is necessary in early OTSCC.

La leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (LLA-T) figure parmi les cancers infantiles les plus fréquents, représentant environ 15 % des cas de leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique et 25 % des cas chez les adultes. Cette maladie se caractérise par un blocage de la différenciation dans la lignée T et une accumulation de lymphoblastes non fonctionnels. Au cours des dernières décennies, les taux de survie se sont améliorés grâce à des protocoles de chimiothérapie agressifs. Cependant, ce traitement est associé à des effets secondaires graves qui affectent la qualité de vie des patients et imposent un fardeau important à leurs familles. De plus, les rechutes présentent un mauvais pronostic. Des travaux antécédents au laboratoire ont montré comment les oncogènes SCL et LMO1 reprogramment les thymocytes immatures au stade DN3 en cellules souches pré-leucémiques qui s’auto-renouvelent (pré-LSC). Les pré-LSCs sont à l'origine de la leucémie, elles sont résistantes à la chimiothérapie et causent des rechutes. Les pré-LSCs dépendent autant des oncogènes initiateurs que des signaux provenant de l'environnement thymique qui activent la voie NOTCH1/MYC. Finalement, un crible de petites molécules visant à inhiber les pré-LSCs dans leur niche a permis d’identifier le 2-MeOE2 comme un composé qui tue les pré-LSCs et diminue les niveaux de la protéine MYC. Dans cette thèse, nous avons cherché à comprendre les mécanismes de régulation de MYC dans les cellules pré-LSC, en utilisant le 2-MeOE2 comme outil pour des approches complémentaires pharmacologiques, génétiques et biochimiques. Ces stratégies nous ont amené à définir l'importance fonctionnelle d'affiner la régulation de MYC dans les cellules pré-LSC. Ainsi, la déstabilisation de MYC via une dégradation protéasomale affecte la viabilité des cellules pré-LSC, tandis qu'un MYC résistant au protéasome induit une signature génétique apoptotique et de sénescence. Ainsi, nos données expliquent l’absence de mutations MYC dans les leucémies LLA-T. Exploitant la capacité de 2-MeOE2 à réduire les niveaux de MYC, nous avons combiné ce médicament avec les principaux agents de chimiothérapie dans la LLA-T. Nos résultats démontrent que, tant dans un modèle murin de leucémie que dans des essais précliniques utilisant des échantillons primaires de leucémies humaines, 2-MeOE2 sensibilise les cellules pré-LSC et les cellules leucémiques à la chimiothérapie. Finalement, le crible de viabilité des pré-LSCs nous a permis aussi d’Identifier des inhibiteurs de la co-chaperone de type HSP90, Cdc37, qui réduisent les niveaux de DL1, le ligand de NOTCH1, exprimés par le stroma, et représentent ainsi de nouveaux régulateurs cellulaires non autonome de l'activité d'auto-renouvellement des cellules pré-LSCs. En effet, plusieurs inhibiteurs agissant sur CDC37/HSP90 in vitro et in vivo reproduisent le phénotype induit par la déplétion de Cdc37, y compris l'inhibition de l'activité des cellules pré-LSC. En conclusion, cette thèse met en lumière le potentiel de la dégradation de MYC en tant qu'approche prometteuse pour améliorer le traitement de la LLA-T en combinaison avec une chimiothérapie standard. De plus, une nouvelle stratégie ciblant le stroma thymique avec des inhibiteurs de Cdc37/Hsp90 a émergé, offrant une nouvelle approche pour inhiber les cellules pré-LSC. Ces découvertes font progresser notre compréhension de la LLA-T et ouvrent des perspectives pour des traitements plus efficaces et moins onéreux, dans le but ultime d'améliorer la qualité de vie des patients et les résultats du Traitement. / T acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a common type of childhood cancer, representing approximately 15% of paediatric and 25% of adult Acute Lymphoblastic Leukemia cases. This disease is characterized by differentiation arrest in the T-lineage and excessive accumulation of non-functional lymphoblasts. During the last decades, survival rates have improved due to the intensification of chemotherapy regimens. However, we reached the limits of intensification, due to severe secondary effects that reduce the quality of life of patients and impose a burden on their families. Moreover, disease relapse is of poor outcomes. Previous work in the laboratory showed that the SCL and LMO1 oncogenes reprogram immature thymocytes at the DN3 stage into self-renewing pre-leukemic stem cells (pre-LSCs). Mechanistically, we showed that pre-LSCs depend on both the initiating oncogenes and the signals that these cells receive from the thymic microenvironment, triggering the NOTCH1/MYC pathway. Pre-LSCs give rise to leukemia, are chemoresistant and cause relapse. Previously, in a niche-based pre-LSCs inhibition screen we identified 2-MeOE2 as a compound that kills pre-LSCs and downregulated MYC. In this thesis, we aim to understand the mechanisms of regulation of MYC in pre-LSCs, using 2-MeOE2 as a tool compound for complementary pharmacological, genetic and biochemical approaches. These strategies led us to define the functional importance of fine-tuning MYC regulation in pre-LSCs. Indeed, destabilizing MYC via proteasomal degradation is lethal for pre-LSCs whereas a proteasome resistant MYC induces a senescent and apoptotic gene signature. Our results are consistent with the lack of MYC mutations in T-ALL, despite MYC essentiality. Then, we leveraged the capacity of 2-MeOE2 to decrease MYC levels and combined this drug with the main chemotherapeutic agents in T-ALL. We show that 2-MeOE2 sensitizes pre-LSCs to chemotherapy in our genetic model of leukemia and in pre-clinical models using primary human T-ALL samples xenografted in immune-deficient mice. Additionally, the niche-based viability screen identified a cluster of compounds that target the HSP90 co-chaperone CDC37, causing decreased expression of the NOTCH1 ligand, DL1 in the stroma, and therefore, decreased pre-LSC viability. Indeed, several inhibitors acting on CDC37/HSP90 both in vitro and in vivo reproduce the phenotype induced by depletion of Cdc37, including the inhibition of pre-LSC activity. Therefore, our work identified noncell autonomous inhibitors of pre-LSC self-renewal by their capacity to regulate DL1 in stroma cells. In conclusion, this thesis shed light on the potential of MYC degradation as a promising approach to enhance T-ALL treatment when combined with standard chemotherapy. Additionally, targeting the thymic stroma with CDC37/HSP90 inhibitors emerged as novel means to inhibit pre-LSCs. Collectively, these findings advance our understanding of T-ALL and open up avenues for more effective and less burdensome treatments, ultimately aiming to improve patient quality of life and treatment outcomes.

Acute myeloid leukemia (AML) is a genetically heterogeneous disease and represents about 20% of pediatric leukemias. Survival rates vary depending on subtypes but are particularly unfavorable for acute megakaryoblastic leukemia (AMKL), a rare subtype of AML that usually affects children under 3 years old (≤ 30% survival for certain subtypes of AMKL). In pediatrics, genetic rearrangement leading to the expression of a chimeric fusion gene are present in many cases and are considered initiator events in the development of leukemia. In AMKL cases, more than 70% of them exhibit such rearrangement. Several of these chimeric transcripts, such as NUP98::KDM5A and CBFA2T3::GLIS2, occur in a higher proportion of cases. The analysis of the transcriptome from pediatric leukemic cases allowed us to identify new chimeric fusion transcripts in pediatric leukemias. Specifically, we discovered BPTF as a new fusion partner of NUP98 in the case of acute megakaryoblastic leukemia (AMKL), and the ACIN1::NUTM1 fusion in B-cell lymphoid leukemias. These studies have refined the molecular classification of these leukemias and provided tools for diagnosis and disease monitoring. The hypothesis of my thesis is that the NUP98::KDM5A and CBFA2T3::GLIS2 fusions are oncogenic and their expression in normal human hematopoietic and progenitor cells leads to transformation into acute megakaryoblastic leukemia in immunodeficient recipient mice, allowing for the generation of renewable xenograft models. My work has contributed to the generation of AMKL models with NUP98::KDM5A (N5A) and CBFA2T3::GLIS2 (CG2) fusions. To do this, we optimized a pipeline for transducing these chimeric genes in CD34+ cells isolated from cord blood, followed by transplantation into immunodeficient mice. These xenograft models phenocopy the leukemia of patients from a morphological, immunophenotypic, and transcriptomic standpoint. These synthetic AMKL models can be serially transplanted into mice and have a high frequency of leukemic stem cells. I also contributed to the development of a unique patient-derived xenograft (PDX) model derived from primary cells of a patient with an NUP98::BPTF genotype AMKL leukemia. These synthetic and PDX models then served as substrates for my experiments and those of several members of our laboratory. My research has allowed us to identify and characterize new biomarkers specific to NUP98- rearranged and CBFA2T3::GLIS2 positive AMKL. Taking advantage of the biomass generated by these AMKL leukemia models, we conducted transcriptomic and proteomic studies of the membrane surface. These results were compared to normal cells isolated from cord blood to identify several surface proteins specific to each leukemia genotype and shed light on new potential biomarkers. Furthermore, we confirmed the sensitivity of our AMKL models to JAK-STAT pathway inhibitors and performed synergy assays between JAK-STAT and the PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitors. These experiments demonstrated the synergistic induction of apoptosis in our models upon the combine exposure to JAK-STAT and PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitors. These works allowed us to identify potential therapeutic vulnerabilities of AMKL. Finally, since research on AMKL is affected by the limited number of patient samples, the human models and molecular data presented in this thesis constitute an invaluable resource to accelerate translational research for these high-risk leukemias. / La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une maladie hétérogène sur le plan génétique et représente environ 20% des leucémies pédiatriques. Les taux de survie varient selon les sous- types mais sont particulièrement défavorables pour les leucémies aiguës mégacaryoblastiques (AMKL), un sous-type rare de LMA touchant généralement les enfants de moins de 3 ans (≤ 30% de survie pour certains sous-types d’AMKL). En pédiatrie, les réarrangements génétiques entraînant l’expression d’un gène de fusion chimérique sont présentes dans un grand nombre de cas et sont considérées comme des événements initiateurs à l’origine de la leucémie. Chez les leucémies de type AMKL, c’est plus de 70% des cas qui présentent un tel réarrangement. Quelques-uns de ces transcrits chimériques, tels que NUP98::KDM5A et CBFA2T3::GLIS2, surviennent dans une plus grande proportion des cas. Dans le cadre de mes recherches, l’analyse du transcriptome de leucémies pédiatriques nous ont permis de mettre en évidence de nouveaux transcrits chimériques. Notamment, nous avons découvert BPTF comme étant un nouveau partenaire de fusion de NUP98 dans le cas d’une AMKL, ainsi que la fusion ACIN1::NUTM1 chez des leucémies lymphoïdes à cellules B. Ces travaux ont permis de raffiner la classification moléculaire de ces leucémies et propose de nouvelles approches pour le diagnostic et le suivi de la maladie. L’hypothèse de ma thèse est que les fusions NUP98::KDM5A et CBFA2T3::GLIS2 sont oncogéniques et leur expression chez des cellules souches hématopoïétiques et progénitrices humaines normales entraîne une transformation en leucémie aiguë mégacaryoblastique dans les souris receveuses immunodéficientes, permettant de générer des modèles de xénogreffe. Mes travaux ont contribué à la génération de modèles d’AMKL arborant les fusions NUP98::KDM5A ainsi que CBFA2T3::GLIS2. Pour ce faire, nous avons optimisé un processus de transduction de ces gènes chimériques chez des cellules CD34+ isolées de sang de cordon, suivi de transplantation chez la souris immunodéficiente. Ces modèles de xénogreffe récapitulent la leucémie des patients aux points de vue morphologique, immunophenotypique et transcriptomique. Ces modèles synthétiques d’AMKL peuvent être transplantés de manière sériée en souris et présentent une fréquence élevée de cellules souches leucémiques. De plus, nous avons aussi développé un modèle pdx unique (patient derived xenograft) dérivé des cellules primaires d’un patient atteint d’une leucémie AMKL présentant la fusions NUP98::BPTF. Ces modèles synthétiques et pdx ont ensuite servi de substrats à mes expériences ainsi que celles de plusieurs membres du laboratoire. Mes recherches ont permis d’identifier et de caractériser de nouveaux biomarqueurs spécifiques aux AMKL présentant un transcrit de NUP98 réarrangé et CBFA2T3::GLIS2. Tirant avantage de la biomasse générée par ces modèles de leucémie AMKL, nous avons fait des études transcriptomiques et protéomiques de la surface membranaire de nos modèles. Ces résultats furent comparés aux cellules normales isolées de sang de cordon afin d’identifier plusieurs protéines de surface spécifiques aux leucémies initiées par NUP98 réarrangé et CBFA2T3::GLIS2 afin de mettre en lumière de nouveaux biomarqueurs potentiels. De plus, nous avons aussi confirmé la sensibilité de nos modèles AMKL aux inhibiteurs de la voie JAK-STAT ainsi que démontré l’induction synergique de l’apoptose de nos modèles en présence des inhbitieurs combinés des voies JAK-STAT et PI3K-AKT-mTOR. Finalement, puisque la recherche sur les AMKL est ralentie par la quantité limitante d’échantillons de patient, les modèles humains et les données moléculaires présentés dans cette thèse constituent une ressource inestimable afin d’accélérer la recherche translationnelle pour ces leucémies à haut risque.

Que ce soit pour soigner une blessure, faire des examens médicaux, ou pour recevoir des traitements, les enfants subissent plusieurs procédures médicales qui sont associées à des niveaux importants de douleur et de détresse. Plusieurs interventions pharmacologiques et non-pharmacologiques sont utilisées dans les milieux de soins pédiatriques dans un contexte de gestion de la douleur et de la détresse procédurales. Parmi les interventions non-pharmacologiques soutenues empiriquement, la communication dérivée de l’hypnose consiste à utiliser des techniques de communication hypnotique sans induction d’une transe. Bien que la littérature fasse état de l’efficacité des interventions hypnotiques, la majorité des recherches en pédiatrie étudie l’efficacité d’une intervention menée par un spécialiste de l’hypnose accompagnant le soignant qui effectue la procédure. Or, cette façon de faire est très dispendieuse et n’est pas organisable dans les milieux hospitaliers pédiatriques. Il est donc primordial d’élaborer des formations pour ceux qui prodiguent les soins, comme les infirmiers(ères), afin de leur permettre d’utiliser des techniques de communication hypnotique simples dans leur pratique clinique quotidienne. L’objectif principal de cette thèse est d’élaborer une formation aux techniques de communication dérivées de l’hypnose clinique pour le personnel infirmier pédiatrique afin de réduire la douleur et la détresse de jeunes patients lors de procédures médicales douloureuses et anxiogènes. La présente thèse est composée de trois articles. Les deux premiers articles découlent d’une étude de test de concept et de faisabilité. Le premier article a comme objectifs d’élaborer une formation aux techniques de communication dévirées de l’hypnose pour les infirmiers(ères) pédiatriques, d’évaluer leur maîtrise des compétences de communication hypnotique suite à la formation et d’évaluer leur expérience en ce qui a trait au programme de formation. L’étude de test de concept et de faisabilité pré-post-suivi, réalisée auprès de 6 infirmières pédiatriques et 33 de leurs patients atteints d’un cancer, a montré que, suite à une brève formation, les infirmières maîtrisent les compétences relationnelles et techniques de communication hypnotique et que ces compétences sont maintenues dans le temps. Les résultats ont également révélé que deux infirmières ont augmenté leurs compétences de communication hypnotique de manière plus importante que les autres infirmières. Lors des entretiens individuels, les infirmières ont identifié des composantes positives et négatives de la formation et ont proposé des suggestions d’amélioration. Le second article a comme objectif d’évaluer les effets d’une telle formation aux techniques de communication dérivées de l’hypnose sur la douleur et la détresse procédurales de patients pédiatriques d’une clinique de jour d’Hématologie-Oncologie. Pour l’ensemble de l’échantillon (88 interactions infirmière-patient chez 22 patients), aucune différence significative n’a été observée au niveau de la douleur et la détresse, à l’exception d’une diminution significative de la détresse perçue par le parent en post-formation. En explorant l’hétérogénéité des compétences des infirmières au niveau de la douleur et de la détresse des patients, des améliorations significatives ont été observées suite à la formation pour la douleur auto-rapportée par le patient, la douleur et la détresse perçues par le parent et la douleur observée chez les patients des infirmières avec une maîtrise supérieure des compétences. Bien que ces changements observés au niveau de la douleur et la détresse n’ont pas été maintenus au suivi, ces derniers peuvent être attribués à des changements des compétences chez les infirmières. Finalement, sur la base de cette étude de test de concept et de faisabilité, une nouvelle formation a été élaborée. Le troisième article, découlant d’une étude de développement-raffinement, a comme objectifs d’élaborer une formation manualisée à la communication dérivée de l’hypnose à destination du personnel infirmier pédiatrique, de pré-tester cette formation auprès d’infirmiers(ères) d’oncologie pédiatrique et de raffiner la formation en fonction des suggestions d’amélioration des infirmières. La formation manualisée Rel@x est constituée de deux séances de 4h : une séance sur les aspects relationnels et une autre, présentant une des deux techniques de communication hypnotique proposées, l’« endroit agréable » ou le « gant magique ». Lors du pré-test, cinq infirmières ont pris part à l’ensemble des séances. Les évaluations quantitatives et qualitatives ont révélé que les infirmières ont apprécié la formation. Les infirmières ont proposé des suggestions d’amélioration par rapport au contenu, à la forme et au matériel de la formation, et ces suggestions ont été intégrées à la version finale de la formation. Cette formation Rel@x est maintenant prête à être testée dans une étude pilote. / Whether it is to treat an injury, undergo a medical exam, or receive treatment, children go through many medical procedures that are associated with significant levels of pain and distress. Several pharmacological and non-pharmacological interventions are used in pediatric care settings in the context of procedural pain and distress management. Among the empirically supported non-pharmacological interventions, hypnosis-derived communication consists of using hypnotic communication techniques without the induction of a trance. Although the literature shows the efficacy of hypnotic interventions, the majority of research in pediatrics studies the efficacy of an intervention conducted by a hypnosis specialist accompanying the healthcare professional performing the procedure. However, this way of doing is very expensive and cannot be organized in pediatric hospital settings. It is therefore essential to develop training for those who provide care, such as nurses, to enable them to use simple hypnotic communication techniques in their daily clinical practice. This thesis's main objective is to develop a training in communication techniques derived from clinical hypnosis for pediatric nursing personnel to reduce young patients' pain and distress during painful and anxiety-provoking medical procedures. This thesis is composed of three articles. The first two articles stem from a test of concept and feasibility study. The first article aims to develop a training in communication techniques derived from hypnosis for pediatric nurses, to evaluate their mastery of hypnotic communication skills following the training, and to evaluate their experience with the training program. The pre-post follow-up test of concept and feasibility study, conducted with 6 pediatric nurses and 33 of their cancer patients, showed that, following brief training, nurses master the relational and technical hypnotic communication skills and that these skills are maintained over time. Results also revealed that two nurses increased their hypnotic communication skills more importantly than the other nurses. In the individual interviews, nurses identified both positive and negative components of the training and offered suggestions for improvement. The second article aims to evaluate the effects of such hypnosis-derived communication training on pediatric patients' procedural pain and distress in a Hematology-Oncology daycare clinic. For the whole sample (88 nurse-patient interactions among 22 patients), no significant differences were observed for pain and distress, except for a significant decrease in distress perceived by the parent in the post-training. When exploring the heterogeneity of nurses' skills in regard to patient pain and distress, significant improvements were observed following the training for patient's self-reported pain, pain and distress perceived by the parent, and observed pain in patients of nurses with a higher skill mastery. Although these observed changes in pain and distress were not maintained at follow-up, they can be attributed to changes in nurses' skills. Finally, on the basis of this test of concept and feasibility study, a new training was developed. The third article, stemming from a development-refinement study, aims to develop a manualized hypnosis-derived communication training for pediatric nurses, pre-test the training with pediatric oncology nurses, and refine the training based on nurses' suggestions for improvement. The manualized Rel@x training consists of two 4-hour sessions: one session on relational aspects and another, presenting one of the two hypnotic communication techniques proposed, the “pleasant place” or the “magic glove”. During the pre-test, five nurses took part in all the sessions. The quantitative and qualitative evaluations revealed that the nurses appreciated the training. Nurses proposed suggestions for improvement in regards to the training’s content, format and materials, and these suggestions were integrated into the final version of the training. This Rel@x training is now ready to be tested in a pilot study.

Un défi majeur en oncologie clinique est de caractériser avec précision la réponse des patients aux agents thérapeutiques. Actuellement, il n'existe pas de modèles et de tests fiables capable de reproduire précisément une tumeur primaire dans toute sa complexité. Or, ce paramètre est essentiel pour mettre en œuvre une stratégie de médecine personnalisée capable d'identifier le régime de traitement le plus approprié pour un patient particulier dans un délai cliniquement pertinent. Pour répondre à ce besoin, notre groupe a développé un nouveau modèle 3D ex vivo qui repose sur la micro-dissection d'un échantillon de tumeur (MDT) d'un patient et l'utilisation de technologies microfluidiques pour maintenir la viabilité du tissu et le microenvironnement tumoral naturel afin d’évaluer la sensibilité aux traitements dans un délai adapté à la prise de décision clinique. Cette approche permettrait de sélectionner les thérapies les plus efficaces tout en réduisant l'administration de traitements inefficaces associés à des effets secondaires indésirables, ainsi que les coûts de prise en charge des patients. Des travaux précédemment publiés par notre équipe ont montré que la viabilité des cellules cancéreuses situées dans notre modèle de tumeur ex vivo pouvait être caractérisée par microscopie confocale sur l’intégralité du MDT ou par cytométrie de flux sur les MDTs après dissociation enzymatique des cellules. Cependant, ces techniques présentent des limitations en termes de résolution visuelle pour la microscopie confocale et de sensibilité et information spatiale pour la cytométrie de flux. Nous proposons ici d’associer notre modèle 3D de MDTs en microfluidiques à des techniques d’immuno-histopathologie, dans le but d’offrir une évaluation moléculaire, spatiale et quantitative de la réponse de la tumeur au traitement. Pour cela, nous avons optimisé une procédure de lithographie en paraffine de nos systèmes microfluidiques, permettant la production de blocs de micro-étalages micro-réseaux de tissus micro-disséqués (MDTMA). afin de permettre une coloration morphologique du tissu et un marquage de protéines spécifiques pour analyser l'architecture tissulaire, la prolifération et l’apoptose cellulaire au sein des échantillons traités. En outre, nous avons montré que le modèle ex vivo est comparable et corrélé au système de modèle de souris in vivo de référence pour l'essai de chimio-sensibilité. Suite à l’optimisation de ce modèle, nous avons collecté 25 échantillons de tumeurs de patientes atteintes de cancer de l’ovaire, pour réaliser des MDTs et des cultures de cellules primaires afin de comparer les profils transcriptomiques de ces deux modèles avec celui de la tumeur d’origine, et d'analyser les réponses aux traitements et le microenvironnement tumoral. Les données transcriptomiques obtenues par micropuces ARN nous ont permis d'effectuer une analyse bio-informatique des voies de signalisation incluant un groupement hiérarchique non supervisé. Nos résultats montrent que les MDT à chaque point de temps (jour 0, 8 et 15) sont génétiquement similaires à la tumeur primaire par opposition aux cultures cellulaires primaires, et que les principales voies dérégulées sont impliquées dans la réponse cellulaire au stress. Nous avons observé une viabilité élevée des cellules au sein des MDT sur une période de culture de 15 jours. En outre, nous avons déterminé qu'un régime de chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) consistant en une induction thérapeutique de 10 heures suivie d'une période de récupération de 14 heures était idéal pour caractériser la réponse au traitement. Notre analyse de prédiction de la réponse des patients montre que nous avons une corrélation positive élevée d'une efficacité de 95 % entre la réponse ex vivo et la réponse clinique pour les patients appariés. En général, nos résultats suggèrent que notre technique fournit un modèle plus sophistiqué et précis pour récapituler la réponse de la tumeur primaire dans un laps de temps cliniquement adapté, et pourrait servir de plateforme pour tester de nouvelles thérapeutiques, et d'outil d'orientation clinique pour la réponse des patients. / A major challenge in clinical oncology is the inability to accurately predict the patients’ response to therapeutic agents. Currently, there are no reliable models and assays available that reiterate the immense complexity of a primary tumor. These factors are important to implement a personalized medicine strategy capable of identifying the most suitable treatment regimen for a particular patient in a clinically relevant timeframe. To answer this need, our group has developed a novel ex vivo 3D model that relies on the micro-dissection of a patient’s tumor specimen and the utilization of microfluidic technologies to monitor drug sensitivity within a time-frame suitable for clinical decision-making. This approach would allow for better selection of effective therapies and limit the administration of ineffective treatments, further improving treatment outcome of patients while reducing cost and drug-induced toxicities. Previously published work studied that the viability of cancer cells located within the tumor was characterized using two imaging modalities: confocal microscopy and flow cytometry. However, each technique has its own disadvantage, limiting their ability to molecularly characterize the effect of therapeutic agents on cancer cells. Thus, we hypothesize that our 3D ex vivo tumor-derived model coupled to a pathology-like tool would allow for a more comprehensive approach to evaluate tumor response to treatment, providing a readout system to closely mirror the patient’s response, and evaluating molecular mechanisms involved in response to drugs. To address this hypothesis, we optimized a paraffin-embedding lithography procedure allowing the production of micro-dissected tissue micro-array (MDTMA) block to allow morphological and protein-specific staining to analyze the cellular integrity and tissue architecture of treated samples. In addition, we showed that ex vivo model is comparable and correlated to the gold standard in vivo mouse model system for chemosensitivity assay. Moreover, we collected, following informed consent, 25 post-surgical OC patient tumor samples, to form micro-dissected tissues (MDTs), and primary cell cultures for micro-array analysis and characterization of the TME and response prediction. The micro-array data allowed us to perform unsupervised hierarchical clustering and pathway analysis showing that the MDTs at each time-point (day 0, 8 and 15) are genetically similar to the primary tumor as opposed to the primary cell cultures and that main deregulated pathways are involved in cellular response to stress. We observed a high viability of cells within MDTs over a culture period of 15 days. In addition, we determined that a treatment regimen consisting of a 10-hour therapy induction followed by a 14-hour recovery period was ideal for characterizing carboplatin treatment response. Our response prediction analysis of patients shows that we have a high positive correlation of 95% efficiency between ex vivo and clinical response for matched patients. In general, our results suggest that our ex vivo drug response model provides a more sophisticated model to recapitulate primary tumor response in a clinically suitable timeframe that can be exploited further serving, in part, as a platform to test new therapeutics and as a clinical guidance tool for patient response.

La préadaptation vise à optimiser la santé d’un individu entre le diagnostic de cancer et la chirurgie. L’approche multimodale, qui cible deux composantes ou plus comme l’activité physique, la nutrition et le soutien psychosocial, est recommandée. Ce type d’intervention est généralement proposé en clinique et en suivi individuel, ce qui peut limiter l’accessibilité et les bénéfices tirés d’une pratique d’activité physique en groupe. Pour mieux répondre aux besoins des individus ayant reçu un diagnostic de cancer, nous avons développé et testé un programme de télé-préadaptation multimodale en groupe en évaluant l’implantabilité (acceptabilité, fidélité, faisabilité) et les effets préliminaires (capacité physique, santé mentale, soutien social, activité physique). Les participants (n=25) étaient évalués virtuellement par un kinésiologue et complétaient un questionnaire au départ (T1), pré-chirurgie (T2) et 12 semaines post-chirurgie (T3). Trois séances en groupe de 90 minutes par semaine, avec une composante exercice et éducative, étaient supervisées virtuellement par un kinésiologue. Des analyses descriptives et statistiques (test-T pairé et Wilcoxon) ont été réalisées. L’évaluation de l’implantabilité suggère un niveau élevé d’acceptabilité (satisfaction, utilité, sécurité, intentions futures en activité physique et recommandation à un proche (88%-100%)); de fidélité (dispensé comme prévu, mais quelques adaptations effectuées); et de faisabilité (rétention (98%), adhérence (70%)). La principale barrière est le faible taux de référencement de patients éligibles (31%). Les effets préliminaires suggèrent une amélioration au 2-minute Step Test (+18,86 pas), au 30-second Sit-to-Stand (+1,10 répétition) et pour le volume hebdomadaire d'activité physique modérée (+104,80 minutes) entre T1 et T2, ainsi qu’une diminution du niveau de stress (-0,53) et de la qualité de vie (-8,68) entre T1 et T3. L’évaluation de la mise à l’échelle et de la viabilité de ce programme est envisageable pour réduire les barrières à l’activité physique et les inégalités d’accès aux soins en contexte de cancer. / Prehabilitation aims to optimize an individual's health between cancer diagnosis and surgery. A multimodal approach, which targets two or more components such as physical activity, nutrition and psychosocial support, is recommended. This type of intervention is usually offered in-clinic and with one-on-one follow-ups, which may limit the accessibility and benefits of a group-based physical activity program. To better meet the needs of individuals diagnosed with cancer, we developed and tested a virtual multimodal group prehabilitation program assessing the implementability (acceptability, fidelity, feasibility) and preliminary effects (physical capacity, mental health, social support, physical activity). Participants (n=25) were assessed virtually by a kinesiologist and completed a questionnaire at baseline (T1), pre-surgery (T2) and 12 weeks post-surgery (T3). Three 90-minute group sessions per week were virtually supervised by a kinesiologist and comprised an exercise and educational component. Descriptive and statistical analyses (paired t-test and Wilcoxon) were performed. The evaluation of implementability suggests a high level of acceptability (satisfaction, usefulness, safety, future physical activity intentions and recommendation to a relative (88%-100%)); fidelity (delivered as planned, but some adaptations were made); and feasibility (retention (98%), adherence (70%)). The main barrier is the low rate of eligible referrals (31%). Preliminary effects suggest an improvement in the 2-minute Step Test (+18.86 steps), the 30-second Sit-to-Stand (+1.10 repetitions), and the moderate physical activity weekly volume (+104.80 minutes) between T1 and T2, as well as a decrease in stress level (-0.53) and quality of life (-8.68) between T1 and T3. Scalability and viability can be assessed and show promise to reduce barriers to physical activity and inequities in access to care in the cancer setting.

Increasing evidence of non-canonical protein translation has sparked interest in their identification and characterization for use in immunotherapy. In addition, recent studies on the repertoire of major histocompatibility complex class I (MHC-I) associated peptides (MAPs or immunopeptidome), have suggested that MAPs derived from these translations are potential targets for cancer immunotherapy. Therefore, the aim of this study was to assess the impact of these MAPs in cancer by developing methods to facilitate their identification and their validation as potential targets for immunotherapy. To facilitate the identification of non-canonical proteins, we developed Ribo-db, a proteogenomic approach that combines RNA sequencing, ribosome profiling and mass spectrometry. This approach enables the generation of specific databases aimed at including protein diversity. The use of Ribo-db to analyze diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) samples revealed that approximately 10% of MAPs were derived from non-canonical proteins. These proteins had distinct properties compared to those derived from canonical proteins. They had shorter lengths and lower stability, but greater efficiency in generating MAPs. Importantly, we found limited overlap between the non-canonical proteins detected in the immunopeptidome and those detected in the whole proteome suggesting the existence of two distinct non-canonical protein repertoires. Knowing that non-canonical MAPs can be effective targets for cancer immunotherapy, we developed BamQuery, a tool to assess their expression in tissues to determine whether they can be used in a vaccine. BamQuery aims to predict the probability of MHC-I presentation of each peptide in different tissues based on its RNA expression. Using BamQuery, we found that previously identified tumor antigens (TA) would be highly expressed in healthy tissues, making them poor candidates for immunotherapy. In addition, we also identified highly potential immunotherapeutic targets in DLBCL that were derived from non-canonical translations. These targets showed promising as they were poorly expressed in normal tissues but highly expressed and shared in tumor samples. Thus, BamQuery proved to be a useful tool for identifying and prioritizing potential immunotherapeutic targets. Overall, our research indicated that non-canonical regions of the genome increase the diversity of MAPs that can be recognized by T cells. Furthermore, the expression of MAPs in tissues can be used as a predictor of their presentation to MHC I to identify reliable targets for immunotherapy, for which BamQuery is an effective tool. / Les preuves de plus en plus nombreuses de la traduction des protéines non canonique ont suscité l'intérêt pour leur identification et leur caractérisation en vue de leur utilisation dans les immunothérapies. En outre, des études récentes sur le répertoire des peptides associés au complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH-I, connus sous le nom de MAPs ou immunopeptidome), ont suggéré que les MAPs dérivés de ces traductions sont des cibles potentielles pour l'immunothérapie du cancer. L'objectif de cette étude était donc d'évaluer l'impact de ces MAP dans le cancer en développant des méthodes pour faciliter leur identification et leur validation en tant que cibles potentielles pour l'immunothérapie. Afin de faciliter l'identification des protéines non canoniques, nous avons développé Ribodb, une approche protéogénomique qui combine le séquençage de l'ARN, le profilage ribosomal et la spectrométrie de masse. Cette approche permet de générer des bases de données spécifiques visant à inclure la diversité des protéines. Notre analyse avec Ribo-db d'échantillons de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) a révélé qu'environ 10% des MAP étaient dérivés de protéines non canoniques. Ces protéines avaient des propriétés distinctes par rapport à celles dérivées de protéines canoniques. Elles étaient plus courtes et avaient une stabilité plus faible, mais une plus grande efficacité dans la génération de MAPs. Fait important, nous avons constaté un chevauchement limité entre les protéines non canoniques détectées dans l'immunopeptidome et celles détectées dans le proteome entier, ce qui suggère l'existence de deux répertoires distincts de protéines non canoniques. Sachant que les MAP non canoniques peuvent être des cibles efficaces pour l'immunothérapie du cancer, nous avons développé BamQuery, un outil permettant d'évaluer leur expression dans les tissus afin de déterminer s'ils peuvent être utilisés dans un vaccin. BamQuery vise à prédire la probabilité de présentation au CMH-I de chaque MAP dans différents tissus sur la base de son expression ARN. En utilisant BamQuery, nous avons découvert que des antigènes tumoraux (TA) précédemment identifiés seraient fortement exprimés dans les tissus sains, ce qui en fait de mauvais candidats pour l'immunothérapie. En outre, nous avons également ii identifié des cibles immunothérapeutiques très potentielles dans DLBCL qui étaient dérivées de traductions non canoniques. Ces cibles se sont révélées prometteuses car elles étaient peu exprimées dans les tissus normaux mais fortement exprimées et partagées dans les échantillons tumoraux. Ainsi, BamQuery s'est avéré être un outil utile pour identifier et hiérarchiser les cibles immunothérapeutiques potentielles. Dans l'ensemble, nos recherches ont indiqué que les régions non canonique du génome augmentent la diversité des MAPs qui peuvent être reconnues par les cellules T. De plus, l'expression des MAPs dans les tissus peut être utilisée comme un prédicteur de leur présentation au CMH I afin d'identifier des cibles fiables pour l'immunothérapie, ce pour quoi BamQuery est un outil efficace.

Le médulloblastome est une des tumeurs les plus fréquentes du système nerveux central chez l’enfant. Son impact clinique, ainsi que les effets secondaires engendrés par les traitements actuels, sont significatifs en matière de morbidité et de mortalité. La caractérisation moléculaire des tumeurs du système nerveux central a grandement évolué, et ce, particulièrement en ce qui concerne le médulloblastome. Des travaux antérieurs ont permis d’établir qu’un des sous-groupes de médulloblastome est caractérisé par l’activation de la voie sonic hedgehog. La mutation la plus fréquente menant à ce sous-type de médulloblastome est la mutation du gène suppresseur de tumeur PTCH1. Grâce au modèle de souris Ptch1+/-, des données issues de notre laboratoire ont permis de caractériser le développement de cette tumeur comme étant en deux étapes. Ce travail porte sur la caractérisation du mécanisme par lequel cette première étape, soit la perte d’hétérozygotie de Ptch1, survient. Tout d’abord, nous revisitons le rôle in vivo du corécepteur Boc dans la tumorigenèse. Selon nos résultats, la modulation de Boc ne semble pas avoir un impact significatif sur le développement tumoral dans des expériences de transplantation orthotopiques. Ensuite, nous démontrons que le ligand Shh augmente le dommage à l’ADN, ce qui mène à une hausse des évènements de recombinaisons qui peuvent causer une perte d’hétérozygotie. Nous tentons de moduler l’activité de Rad51 en observant une tendance non statistiquement significative des évènements de recombinaison avec des inhibiteurs de Rad51. Nous démontrons ensuite qu’un inhibiteur de Cdc7 permet la diminution des évènements de recombinaisons ainsi qu’une diminution du stress réplicatif de l’ADN. En intervenant sur le gène Mcm2 grâce à un modèle de souris transgénique, nous parvenons à prouver qu’une diminution de l’action de Mcm2 permet une diminution du stress réplicatif de l’ADN. En somme, la première étape du développement du médulloblastome sonic hedgehog-activé est la perte d’hétérozygotie de Ptch1. Celle-ci est caractérisée par une augmentation du dommage à l’ADN engendrant une hausse des évènements de recombinaison. Plusieurs cibles potentielles de modulation s’avèrent prometteuses pour un éventuel traitement ciblé. / Medulloblastoma is one of the most common central nervous system tumors of the child. Its clinical impact, as well as the adverse effects caused by current treatments, are significant in terms of morbidity and mortality. The molecular characterization of tumors of the central nervous system has greatly evolved, particularly in the case of medulloblastoma. Previous work has established that one of the medulloblastoma sub-groups is characterized by the activation of the sonic hedgehog (Shh) pathway. The most common mutation leading to this medulloblastoma subtype is the PTCH1 tumor suppressor gene mutation. Working with the Ptch1+/- mouse model, data from our la-boratory characterized the medulloblastoma tumorigenesis as a two-step process. This work focuses on the characterization of the mechanism by which this first step, the loss of heterozygosity of Ptch1, occurs. First, we revisit the in vivo role of the Boc coreceptor in the medulloblastoma tumor-igenesis. According to our results, Boc modulation does not seem to have a significant impact on tumor development. Next, we show that the Shh ligand increases DNA dam-age. This leads to an increase in recombination events which predispose to loss of het-erozygosity. We attempt to modulate Rad51 activity and observe a non-statistically sig-nificant trend to decrease recombination events with Rad51 inhibitors. We then demonstrate that Cdc7 inhibition reduces recombination events as well as DNA replica-tive stress. Using an Mcm2 transgenic mouse model, we demonstrate that a reduction in the action of Mcm2 reduces DNA replicative stress. To conclude, the first step in the development of Shh-activated medulloblastoma is the loss of heterozygosity of Ptch1. This is characterized by an increase in DNA damage leading to an increase in recombination events. Several potential modulation targets hold promise for possible targeted therapy.