Avec une formation initiale en sciences de l'informatique et une spécialisation image, mes activités de recherche actuelles concernent le traitement et l'analyse de l'information et de l'image pour des applications en médecine, plus particulièrement l'oncologie et la radiothérapie. Plus spécifiquement, je m'intéresse à la segmentation et la classification automatique pour la définition des contours d'organes et de tumeurs, au filtrage du bruit et à la déconvolution pour l'amélioration qualitative et quantitative, et plus récemment, aux modèles multi observation pour la prise en compte des images multi modales, et la fusion d'informations pour l'aide à la décision dans la prise en charge des patients. Je poursuis ces thématiques spécifiquement dans le cadre de l'utilisation de l'imagerie TEP/TDM (Tomographie par Emission de Positons et scanner X) en oncologie et radiothérapie. Mes activités de recherche ont pris place dans le contexte de l'équipe " imagerie multi modale quantitative pour le diagnostic et la thérapie " du laboratoire INSERM U650 de traitement de l'information médicale (LaTIM). Ce contexte a garantit un travail l'équipe pluridisciplinaire, en collaboration notamment avec des radiothérapeutes, des médecins nucléaires, des physiciens, des ingénieurs, des mathématiciens et des informaticiens. En tant que doctorant, ma principale contribution a été le développement d'une méthode originale de segmentation d'image adaptée à la définition des volumes fonctionnels des tumeurs sur les images TEP. Lors de mon post-doctorat, j'ai poursuivi la validation de la précision, de la robustesse et de la reproductibilité de cette approche dans le cadre d'un projet ANR pour lequel j'ai reçu un financement de deux ans et demi. J'ai également étudié au cours de ces deux dernières années l'impact d'une telle méthode dans de nombreuses applications, telles que la dosimétrie en planification de traitement en radiothérapie, et la prise en charge des patients en oncologie. Au cours de ces six dernières années, j'ai été de plus en plus impliqué dans des travaux de recherche connexes menés par d'autres doctorants et post-doctorants. Ces travaux incluent la fusion d'images TEP pour le suivi temporel quantitatif, les simulations réalistes et l'évaluation dosimétrique, la caractérisation de l'hétérogénéité intra tumorale des traceurs TEP par analyse de texture, et la réduction des effets de volume partiel et du bruit en imagerie d'émission. J'ai assumé la responsabilité de co-encadrant de plusieurs stagiaires et doctorants de l'équipe sous la direction du directeur de recherche D. Visvikis. Cette responsabilité inclus des réunions hebdomadaires et des discussions régulières avec les étudiants, l'aide à la mise en place des expériences et protocoles de validation, à l'analyse des résultats, la correction de rapports de stage, d'articles et de manuscrits de thèse, ainsi que réfléchir à des solutions aux problèmes tant théoriques que techniques. Je travaille actuellement en tant que chercheur associé au département de recherche en imagerie et radiothérapie de Maastricht (MAASTRO) aux Pays-bas. Au cours des prochaines années, mon projet de recherche sera dédié au développement d'un contexte flexible et robuste permettant la modélisation et l'analyse semi-automatique d'ensemble d'images médicales multi modales, multi résolutions et multi temporelles, telles que TEP/TDM, TEMP/TDM, TEP/IRM, multi IRM ou TEP avec différents traceurs, ainsi que des acquisitions dynamiques. Ce développement permettra de déduire de nouveaux modèles prédictifs et des outils de décision adaptés à diverses applications cliniques tels que les cancers de l'oesophage, rectal, pulmonaire ou ORL, par la fusion de toute l'information disponible (imagerie, génétique, phéntypes et rapports cliniques). Ce projet se construira en partie sur les travaux préliminaires réalisés avec des doctorants venant de soutenir et en passe de terminer leur thèse, et sur les thèses de deux nouvelles doctorantes que j'encadrerai à partir d'octobre 2011 et courant 2012, recrutées sur des financements que j'ai contribué à obtenir en 2010-2011.

Dans un contexte où des technologies et matériels nouveaux permettent un traitement en masse d'échantillons et où les données acquises sont de plus en plus partagées entre équipes de recherche, les scientifiques sont confrontés à un problème majeur d'exploitation de données. Plus précisément, utiliser ces données par des outils de fouille de données ou les replacer dans une démarche expérimentale classique nécessite une appréhension préalable de l'espace informationnel disponible afin de diriger le processus. Or cette appréhension de données est un problème complexe, peu supporté par les outils informatiques actuels. <br /><br />L'objectif de cette thèse est de proposer une solution à ce problème d'appréhension des données scientifiques. Illustrée dans le domaine applicatif des Tissue MicroArrays, la proposition se base sur la notion de synthèse, inspirée des paradigmes de Recherche d'Information. Le modèle de synthèse envisagé, qui donne un rôle central à l'étude que le chercheur veut mener, par la notion de tâche, permet l'opérationnalisation d'un concept de Recherche d'Information orientée tâche par un prototype. Le prototype mis en place est validé par des étude de cas et une étude utilisateurs et ouvre des perspectives intéressantes d'extension du modèle ou d'extension à d'autres domaines applicatifs.

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Ce mémoire est consacré à la compensation des effets de flous dans une image, communément appelés effets de volume partiel (EVP), avec comme objectif d’application l’amélioration qualitative et quantitative des images en médecine nucléaire. Ces effets sont la conséquence de la faible résolutions spatiale qui caractérise l’imagerie fonctionnelle par tomographie à émission mono-photonique (TEMP) ou tomographie à émission de positons (TEP) et peuvent être caractérisés par une perte de signal dans les tissus présentant une taille comparable à celle de la résolution spatiale du système d’imagerie, représentée par sa fonction de dispersion ponctuelle (FDP). Outre ce phénomène, les EVP peuvent également entrainer une contamination croisée des intensités entre structures adjacentes présentant des activités radioactives différentes. Cet effet peut conduire à une sur ou sous estimation des activités réellement présentes dans ces régions voisines. Différentes techniques existent actuellement pour atténuer voire corriger les EVP et peuvent être regroupées selon le fait qu’elles interviennent avant, durant ou après le processus de reconstruction des images et qu’elles nécessitent ou non la définition de régions d’intérêt provenant d’une imagerie anatomique de plus haute résolution(tomodensitométrie TDM ou imagerie par résonance magnétique IRM). L’approche post-reconstruction basée sur le voxel (ne nécessitant donc pas de définition de régions d’intérêt) a été ici privilégiée afin d’éviter la dépendance aux reconstructions propres à chaque constructeur, exploitée et améliorée afin de corriger au mieux des EVP. Deux axes distincts ont été étudiés. Le premier est basé sur une approche multi-résolution dans le domaine des ondelettes exploitant l’apport d’une image anatomique haute résolution associée à l’image fonctionnelle. Le deuxième axe concerne l’amélioration de processus de déconvolution itérative et ce par l’apport d’outils comme les ondelettes et leurs extensions que sont les curvelets apportant une dimension supplémentaire à l’analyse par la notion de direction. Ces différentes approches ont été mises en application et validées par des analyses sur images synthétiques, simulées et cliniques que ce soit dans le domaine de la neurologie ou dans celui de l’oncologie. Finalement, les caméras commerciales actuelles intégrant de plus en plus des corrections de résolution spatiale dans leurs algorithmes de reconstruction, nous avons choisi de comparer de telles approches en TEP et en TEMP avec une approche de déconvolution itérative proposée dans ce mémoire. / Partial Volume Effects (PVE) designates the blur commonly found in nuclear medicine images andthis PhD work is dedicated to their correction with the objectives of qualitative and quantitativeimprovement of such images. PVE arise from the limited spatial resolution of functional imaging witheither Positron Emission Tomography (PET) or Single Photon Emission Computed Tomography(SPECT). They can be defined as a signal loss in tissues of size similar to the Full Width at HalfMaximum (FWHM) of the PSF of the imaging device. In addition, PVE induce activity crosscontamination between adjacent structures with different tracer uptakes. This can lead to under or overestimation of the real activity of such analyzed regions. Various methodologies currently exist tocompensate or even correct for PVE and they may be classified depending on their place in theprocessing chain: either before, during or after the image reconstruction process, as well as theirdependency on co-registered anatomical images with higher spatial resolution, for instance ComputedTomography (CT) or Magnetic Resonance Imaging (MRI). The voxel-based and post-reconstructionapproach was chosen for this work to avoid regions of interest definition and dependency onproprietary reconstruction developed by each manufacturer, in order to improve the PVE correction.Two different contributions were carried out in this work: the first one is based on a multi-resolutionmethodology in the wavelet domain using the higher resolution details of a co-registered anatomicalimage associated to the functional dataset to correct. The second one is the improvement of iterativedeconvolution based methodologies by using tools such as directional wavelets and curveletsextensions. These various developed approaches were applied and validated using synthetic, simulatedand clinical images, for instance with neurology and oncology applications in mind. Finally, ascurrently available PET/CT scanners incorporate more and more spatial resolution corrections in theirimplemented reconstruction algorithms, we have compared such approaches in SPECT and PET to aniterative deconvolution methodology that was developed in this work.

La tomographie par émission de positons (TEP) est une méthode d’imagerie clinique en forte expansion dans le domaine de l’oncologie. De nombreuses études cliniques montrent que la TEP permet, d’une part de diagnostiquer et caractériser les lésions cancéreuses à des stades plus précoces que l’imagerie anatomique conventionnelle, et d’autre part d’évaluer plus rapidement la réponse au traitement. Le raccourcissement du cycle comprenant le diagnostic, la thérapie, le suivi et la réorientation thérapeutiques contribue à augmenter le pronostic vital du patient et maîtriser les coûts de santé. La durée d’un examen TEP ne permet pas de réaliser une acquisition sous apnée. La qualité des images TEP est par conséquent affectée par les mouvements respiratoires du patient qui induisent un flou dans les images. Les effets du mouvement respiratoire sont particulièrement marqués au niveau du thorax et de l’abdomen. Plusieurs types de méthode ont été proposés pour corriger les données de ce phénomène, mais elles demeurent lourdes à mettre en place en routine clinique. Des travaux récemment publiés proposent une évaluation de ces méthodes basée sur des critères de qualité tels que le rapport signal sur bruit ou le biais. Aucune étude à ce jour n’a évalué l’impact de ces corrections sur la qualité du diagnostic clinique. Nous nous sommes focalisés sur la problématique de la détection des lésions du thorax et de l'abdomen de petit diamètre et faible contraste, qui sont les plus susceptibles de bénéficier de la correction du mouvement respiratoire en routine clinique. Nos travaux ont consisté dans un premier temps à construire une base d’images TEP qui modélisent un mouvement respiratoire non-uniforme, une variabilité inter-individuelle et contiennent un échantillonnage de lésions de taille et de contraste variable. Ce cahier des charges nous a orientés vers les méthodes de simulation Monte Carlo qui permettent de contrôler l’ensemble des paramètres influençant la formation et la qualité de l’image. Une base de 15 modèles de patient a été créée en adaptant le modèle anthropomorphique XCAT sur des images tomodensitométriques (TDM) de patients. Nous avons en parallèle développé une stratégie originale d’évaluation des performances de détection. Cette méthode comprend un système de détection des lésions automatisé basé sur l'utilisation de machines à vecteurs de support. Les performances sont mesurées par l’analyse des courbes free-receiver operating characteristics (FROC) que nous avons adaptée aux spécificités de l’imagerie TEP. L’évaluation des performances est réalisée sur deux techniques de correction du mouvement respiratoire, en les comparant avec les performances obtenues sur des images non corrigées ainsi que sur des images sans mouvement respiratoire. Les résultats obtenus sont prometteurs et montrent une réelle amélioration de la détection des lésions après correction, qui approche les performances obtenues sur les images statiques. / Positron emission tomography (PET) is nuclear medicine imaging technique that produces a three-dimensional image of functional processes in the body. The system detects pairs of gamma rays emitted by a tracer, which is introduced into the body. Three-dimensional images of tracer concentration within the body are then constructed by computer analysis. Respiratory motion in emission tomography leads to image blurring especially in the lower thorax and the upper abdomen, influencing this way the quantitative accuracy of PET measurements as well a leading to a loss of sensitivity in lesion detection. Although PET exams are getting shorter thanks to the improvement of scanner sensitivity, the current 2-3 minutes acquisitions per bed position are not yet compatible with patient breath-holding. Performing accurate respiratory motion correction without impairing the standard clinical protocol, ie without increasing the acquisition time, thus remains challenging. Different types of respiratory motion correction approaches have been proposed, mostly based on the use of non-rigid deformation fields either applied to the gated PET images or integrated during an iterative reconstruction algorithm. Evaluation of theses methods has been mainly focusing on the quantification and localization accuracy of small lesions, but their impact on the clinician detection performance during the diagnostic task has not been fully investigated yet. The purpose of this study is to address this question based on a computer assisted detection study. We evaluate the influence of two motion correction methods on the detection of small lesions in human oncology FDG PET images. This study is based on a series of realistic simulated whole-body FDG images based on the XCAT model. Detection performance is evaluated with a computer-aided detection system that we are developing for whole-body PET/CT images. Detection performances achieved with these two correction methods are compared with those achieved without correction, ie. with respiration average PET images as well as with reference images that do not model respiration effects. The use of simulated data makes possible the creation of theses perfectly corrected images and the definition of known lesions locations that serve as a reference.

Au Canada, le cancer du poumon est la cause principale de décès relié au cancer. À l’imagerie médicale, le cancer du poumon peut prendre la forme d’un nodule pulmonaire. La prise en charge menant au diagnostic définitif d’un nodule pulmonaire peut s’avérer complexe. La recherche en oncoprotéomique a permis le développement de nouveaux tests diagnostiques non-invasifs en cancer du poumon. Ceux-ci ont pour objectif d’évaluer le risque de malignité d’un nodule pour guider la prise en charge menant au diagnostic. Toutefois, l’impact économique de tels tests demeure inconnu. L’objectif de ce projet était de mesurer, en milieu de pratique réelle, l’utilisation des ressources en soins de santé pour l’investigation de nodules pulmonaires puis, de développer un modèle générique permettant d’évaluer l’impact économique au Québec des nouveaux tests protéomiques pour l’investigation de ces nodules. Tout d’abord, une revue de dossiers patients a été effectuée dans trois centres hospitaliers du Québec afin de mesurer les ressources en soins de santé et les coûts associés à l’investigation de nodules pulmonaires entre 0,8 et 3,0 cm. Par la suite, une analyse de minimisation de coûts a été effectuée à partir d’un modèle générique développé dans le cadre de ce projet. Ce modèle visait à comparer l’approche courante d’investigation à celle intégrant un test protéomique fictif afin de déterminer l’approche la moins dispendieuse. La revue de dossiers patients a permis de déterminer qu’au Québec, le coût moyen d’investigation d’un nodule pulmonaire est de 7 354$. Selon les résultats de l’analyse, si le coût du test protéomique est fixé en-deçà de 3 228,70$, l’approche intégrant celui-ci serait moins dispendieuse que l’approche courante. La présente analyse suggère que l’utilisation d’un test diagnostique protéomique non-invasif en début d’investigation pour un nodule de 0,8 à 3,0 cm, permettrait d’engendrer des économies pour le système de santé au Québec. / In Canada, lung cancer is the leading cause of death among cancer patients. Imaging technologies, such as computed tomography, allows the detection of potential lung cancers in the form of pulmonary nodules. The clinical pathway leading to the definitive diagnostic of a pulmonary nodule can be complex. Research in oncoproteomics has led to the development of novel noninvasive diagnostic tests in lung cancer. These tests aim to evaluate the risk of malignancy of a nodule in order to guide the clinical pathway leading to a diagnostic. However, the economic impact of such tests remains unknown. The objective of this project was to measure, in a real-life setting, health care resource utilization for the investigation of pulmonary nodules and then, develop a generic model to assess the economic impact in the province of Quebec of new proteomic tests for the investigation of these nodules. Firstly, a medical chart review was performed in three hospitals in Quebec to measure health care resource utilization for the investigation of pulmonary nodules of 0,8 to 3,0 cm. Then, a cost minimization analysis was performed by using a generic model developed for this project. This model compared the usual care to the approach integrating a fictive proteomic test in order to identify the less expensive approach. As per the medical chart review, the average cost for the investigation of a pulmonary nodule was $7,354. According to the results of the analysis, if the cost of the test is below $3,228.70, the approach integrating a proteomic test would be less expensive then the current approach. This study tends to demonstrate that the use of a noninvasive proteomic diagnostic test at the beginning of the investigation of a pulmonary nodule from 0,8 to 3,0 cm could generate savings for the health care system in Quebec.

Les immunothérapies de type immune checkpoint blockade (ICB) ont révolutionné les approches thérapeutiques en oncologie médicale et ont largement contribué au fait que l’immunothérapie est maintenant considérée comme le quatrième pilier des traitements anticancer, aux côtés d’approches traditionnelles telles que la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Malgré les résultats encourageants des études cliniques évaluant ce type d’immunothérapie, la majorité des patients décèderont des suites de leur maladie. Conséquemment, le domaine de recherche visant à comprendre les mécanismes de résistance aux immunothérapies est en expansion constante. Plusieurs stratégies visant à améliorer les issues cliniques ont été proposées, parmi lesquelles figurent: 1) la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques dans le microenvironnement immun tumoral et; 2) les études de combinaisons thérapeutiques où une immunothérapie est jumelée à d’autres types de modalités thérapeutiques potentiellement synergiques. Chacune des études présentées dans cette thèse de recherche s’apparente à l’une ou l’autre de ces stratégies. Dans le cadre de notre première étude, nous démontrons que la protéine WISP1 représente une cible prometteuse à l’intérieur du microenvironnement de plusieurs types de tumeurs solides étant donné son association avec différentes variables pronostiques et proinflammatoires, ainsi qu’avec un programme épigénétique complexe, la transition épithélialemésenchymateuse (Epithelial-Mesenchymal Transition; EMT). De plus, nous démontrons que les niveaux d’expression de WISP1 sont significativement plus élevés au sein des tumeurs démontrant une résistance primaire aux immunothérapies de type ICB, particulièrement lorsque qu’une signature reliée à l’EMT peut être retrouvée de façon concomitante. Pour notre deuxième étude, nous avons utilisé des modèles murins in vivo de cancer pulmonaire non à petites cellules KRAS-mutés afin de tester différentes combinaisons thérapeutiques jumelant une thérapie dite ciblée (i.e., un inhibiteur de MEK) a différentes immunothérapies de type ICB. Nos résultats démontrent que l’ajout d’une immunothérapie anti-CTLA-4 à l’inhibiteur de MEK AZD6244 (selumetinib) et une immunothérapie anti-PD-L1 augmente significativement la survie, et que ces bénéfices sont associés à une diminution de marqueurs reliés à l’EMT. Il existe donc un lien commun entre ces deux études qui repose sur l’importance de l’EMT comme facteur favorisant la résistance thérapeutique aux immunothérapies. De plus, nous démontrons pour la première fois que les bénéfices associés à la triple combinaison thérapeutique susmentionnée peuvent être corrélés à une diminution d’expression de marqueurs liés à l’EMT. Par conséquent, nos résultats sont discutés en tant que base potentielle pour de futures études visant à réduire la résistance thérapeutique reliée à l’EMT. Nous discutons également de la valeur translationnelle de nos résultats à travers le développement d’une étude clinique. / Immune checkpoint blockade (ICB) has revolutionized therapeutic approaches in the field of medical oncology and has largely contributed to the fact that immunotherapy is now being regarded as the fourth pillar of cancer treatment alongside surgery, radiotherapy and chemotherapy. Despite encouraging results from clinical trials using ICB, most patients ultimately relapse or succumb to their disease. Therefore, the field of immunotherapeutic resistance research is rapidly expanding. Many strategies to improve ICB responses have been undertaken, including: 1) the search for novel, actionable targets in the immune tumor microenvironment (TME) and; 2) therapeutic combination studies where an ICB backbone is combined with different, synergistic treatment modalities. Each of the studies presented in this research thesis embraces one of these strategies. In our first study, we show that WISP1 represents a promising TME target in multiple solid tumor types by demonstrating its association with prognostic and pro-inflammatory variables, as well as to a complex epigenetic program termed Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT). Furthermore, we show that increased WISP1 expression is associated to primary resistance to ICB, particularly when EMT-related signatures are found concomitantly. In our second study, we used in vivo mouse models of KRAS-mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) to test different therapeutic combinations of targeted therapies (i.e., MEK inhibitor) and ICB. We found that the addition of anti-CTLA-4 ICB to MEK inhibitor AZD6244 (selumetinib) and anti-PD-L1 ICB increases survival, and that these benefits are associated with the downregulation of EMT-related markers. Therefore, there exists a common link between these studies, which relies on the significance of EMT as a detrimental factor within the TME and its association with ICB resistance. Moreover, we show for the first time that the benefits of ICB combination therapy can be associated to the downregulation of EMT markers in vivo. Consequently, we discuss how our results may constitute the basis for future work aiming at reducing EMT-mediated therapeutic resistance, as well as the translational relevance of our pre-clinical results through the development of a clinical trial.

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Quatorze femmes canadiennes meurent chaque jour du cancer du sein. Le cancer du sein triple-négatif (CSTN) détient un mauvais pronostic De nombreux efforts sont fournis afin d'offrir à ces patientes des traitements ciblés, comme les inhibiteurs de poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) afin d’améliorer leur survie et de minimiser la toxicité liée à la chimiothérapie. Le sous-groupe de CSTN qui pourrait bénéficier des PARPi reste à être identifié. De plus, différentes stratégies d'administration des PARPi et de la chimiothérapie pourraient améliorer leur efficacité thérapeutique tout en diminuant la toxicité. Nous avons précédemment dérivé une signature génétique de 63 gènes prédisant la réponse aux PARPi avec une précision globale élevée. Nos objectifs sont 1) d'évaluer les implications cliniques de la signature génétique; et 2) de déterminer la séquence optimale d'administration du talazoparib et du carboplatin in vivo en cancer du sein triple-négatif BRCAWT. D'abord, nous avons évalué la fréquence mutationnelle des 63 gènes dans différents contextes cliniques. Deux bases de données publiques furent utilisées. Puis, nous avons comparé trois cohortes de xénogreffes orthotopiques: A) talazoparib en premier, combiné au carboplatin le jour 3; carboplatin en premier suivi du talazoparib B) un jour après; et C) sept jours après. La fréquence mutationnelle des 63 gènes était élevée chez les tumeurs luminales B et celles de mauvais pronostic. Les patientes luminales B mutées avaient une moindre survie que les patientes non mutées. Aussi, l'inhibition tumorale et métastatique était similaire pour les cohortes A et B, cependant la cohorte B avait moins de toxicité. Les PARPi pourraient avoir un rôle chez les tumeurs luminales B et celles de mauvais pronostic. Deuxièmement, le prétraitement avec le carboplatin semble améliorer la sensibilité au talazoparib et diminuer la toxicité. / Fourteen Canadian women die every day from breast cancer. Triple-negative breast cancer (TNBC) has a poor prognosis. Numerous efforts are made to offer these patients targeted therapies such as poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) to improve survival and minimize chemotherapy-related toxicity. It is not well understood which subset of TNBC patients will benefit from PARPi; and if different sequencing strategies of PARPi and chemotherapy can improve therapeutic efficacy and decrease toxicity. We previously derived a 63-gene signature predicting response to PARPi with a high overall accuracy. Our objectives are 1) to evaluate the clinical implications of the 63-gene signature; and 2) to determine the optimal sequence of administration of talazoparib and carboplatin in vivo in BRCAWT TNBC. First, we evaluated the mutational frequency of the 63 genes in different clinical settings using two publically-available datatsets. Second, we compared three cohorts of orthotopic xenografts: A) talazoparib first, combined with carboplatin on day 3; carboplatin first, followed by talazoparib B) one day later; and C) seven days later. We found that the mutational frequency was high in breast cancer subtypes of poor prognosis. Mutated luminal B patients had a lower survival than non-mutated patients. We also found that tumoral and metastatic inhibition were similar between cohorts A and B, but cohort B had less toxicity. In conclusion, there is potential for PARPi efficacy in luminal B and poor prognosis tumors. Second, pretreatment with carboplatin may be an effective approach with less toxicity.