O córtex pré-frontal medial ventral (CPFMv) é uma estrutura límbica que está envolvida em respostas autonômicas associadas a reações aversivas. O CPFMv é dividido em córtex pré- límbico (PL), córtex infralímbico (IL) e córtex dorsopeduncular (DP). A estimulação elétrica ou química destas regiões causa respostas defensivas e alterações autonômicas tais como respostas cardiovasculares, dependendo da sub-região estimulada. O estresse de restrição (ER) causa alterações hormonais e respostas autonômicas, tais como aumento de pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC). A ativação de neurônios presentes no CPFMv durante essa situação aversiva, assim como os resultados da inibição farmacológica das sinapses presentes no PL e IL sugerem o envolvimento destas estruturas na modulação das respostas cardiovasculares causadas pelo ER. Entretanto, os possíveis neurotransmissores presentes no vCPFM, envolvidos nesta modulação, ainda não foram elucidados. O sistema opioidérgico central modula o sistema cardiovascular inclusive durante situações aversivas, sendo que tanto receptores quanto peptídeos opióides estão presentes no CPFMv. Considerando o exposto acima, a hipótese a ser testada no presente trabalho foi que a neurotransmissão opioidérgica do PL e IL está envolvida na modulação das respostas cardiovasculares de aumento da PA e FC desencadeadas pelo ER. Assim, a administração de naloxona (antagonista não-seletivo de receptores opióides) no PL ou IL reduziu a resposta pressora e taquicardíaca induzida pelo ER, sendo o perfil da curva dose-inibição em forma de U-invertido. A administração de CTAP (antagonista dos receptores opióides µ) ou nor-BNI (antagonista dos receptores opióides ?) no PL também reduziu a resposta pressora e taquicardíaca induzida pelo ER, de forma semelhante à naloxona, sugerindo o envolvimento desses receptores na modulação das respostas cardiovasculares desencadeadas pelo ER, enquanto que no IL, apenas a administração de nor-BNI reduziu a resposta cardiovascular induzida pelo ER. O tratamento com naltrindole (antagonista ?-seletivo) em ambas as estruturas não alterou a resposta pressora e taquicardíaca gerada pelo ER. A administração de UPF-101 (antagonista ORL-1) no PL potencializou a resposta taquicardíaca, sem alterar a resposta pressora enquanto a administração no IL não gerou efeito. Em resumo, os resultados indicam que o sistema opioidérgico, presente no PL e IL, desempenha papel facilitatório sobre as respostas cardiovasculares induzidas pelo ER, enquanto o sistema nociceptina/orfanina FQ apresentaria papel inibitório. / The ventral medial prefrontal cortex (vMPFC) is a limbic structure involved in the mediation of autonomic responses associated to aversive situations. The vMPFC is divided into prelimbic cortex (PL), infralimbic cortex (IL) and dorsal peduncular cortex (DP). The electrical or chemical stimulation of these regions cause defensive responses and autonomic changes, such as cardiovascular responses, depending on the subregion stimulated. The restraint stress (RS) evokes hormonal and autonomic responses, as well as arterial pressure and heart rate increases. Neuronal activation in the vMPFM was reported during this aversive situation, and the pharmacological inhibition of synapses in the PL and IL has suggested the involvement of these structures in the modulation of cardiovascular responses caused by RS. However, the possible neurotransmitters present in vCPFM that are involved in this modulation have not yet been identified. Opioid peptides and their receptors are present in the CPFMv. Furthermore, the central opioid system is known to modulate the cardiovascular system, even during aversive situations. Therefore, the hypothesis of this study was that PL and IL opioid neurotransmission is involved in the modulation of cardiovascular responses caused by RS. Naloxone (opioid nonselective antagonist) administration in PL or IL reduced the pressure and tachycardiac response evoked by RS, with the dose-inhibition curve having an U-inverset shape. Similar to naloxone, the selective µ-opioid antagonist CTAP and the selective ?-opioid antagonist nor-BNI when administered into the PL also reduced the pressor and tachycardiac response induced by RS, thus suggesting an involvement of these receptors in the modulation of cardiovascular responses evoked by RS, while in the IL, only administration of nor- BNI reduced the cardiovascular response induced by RS. In both structures, the treatment with the selective ?-opioid antagonist naltrindole did not affect the pressor and tachycardic response caused by RS. The pretreatment of the PL with the selective ORL-1 antagonist UPF-101 increased the tachycardic response, without affecting the RSevoked pressor, while the administration of UPF-101 into the IL did not affect the RS-evoked cardiovascular response. In summary, the opioid system in PL and IL appear to play a facilitatory role on the cardiovascular responses induced by RS, while the system nociceptin / orphanin FQ would have an inhibitory role on these responses.

A atribuição da percepção da dor pelos peixes é um assunto controverso no meio científico. Alguns autores associam a percepção da dor a estruturas neocorticais que estão ausentes em peixes. Entretanto, estudos recentes têm demonstrado que os peixes são capazes de perceber e responder a estímulos nocivos de maneira semelhante ao que é observado em mamíferos, sendo estas respostas sensíveis à administração de morfina. Além disso, estudos pioneiros de nosso laboratório demonstraram a existência de um sistema analgésico endógeno em peixes. O objetivo deste estudo foi avaliar se este sistema analgésico endógeno pode ser ativado pelo estresse. A natureza neuroquímica deste sistema e a participação de uma região telencefálica, o telencéfalo dorsomedial (Dm), na modulação da antinocicepção também foram investigados. Nossos dados demonstram que o estresse de restrição de 3 e 5 minutos de duração inibe a resposta comportamental à injeção subcutânea de formalina a 3% na região da nadadeira adiposa no peixe Leporinus macrocephalus, sugerindo que este procedimento é capaz de ativar um sistema antinociceptivo endógeno. Além disso, a antinocicepção induzida pelo estresse de restrição de 3 e 5 min é de curta duração, sendo observada apenas por 5 min após o término da restrição. A análise da natureza neuroquímica da antinocicepção induzida pelo estresse de restrição revelou participação do sistema opióde e canabinoide na modulação desta resposta. O tratamento prévio com injeção intraperitoneal de naloxona (30 mg.kg-1), um antagonista opioide não seletivo, bloqueou a antinocicepção induzida pela restrição de 3 min de duração, mas não foi capaz de inibir a antinocicepção induzida pela restrição de 5 min de duração. Já o tratamento prévio com injeção intraperitoneal de AM251 (3 mg.kg-1), um antagonista de receptores canabinoides tipo 1, bloqueou a antinocicepção induzida pelo estresse de restrição de 3 e 5 min de duração, sugerindo que o sistema canabinoide desempenha um papel fundamental na antinocicepção induzida por esta modalidade de estresse na espécie estudada. Nosso estudo também demonstrou que a região do telencéfalo dorsomedial está envolvida na modulação da antinocicepção induzida pelo estresse de restrição no peixe L. macrocephalus. A microinjeção de midazolan (40 e 80 nmol), um agonista de receptores benzodiazepínicos, no telencéfalo Dm bloqueou a antinocicepção induzida pela restrição de 3 e 5 min de duração. Além disso, o tratamento prévio com flumazenil (80 e 160 nmol), um antagonista específico de receptores benzodiazepínicos, inibiu os efeitos do tratamento com midazolan, demonstrando que o bloqueio da antinocicepção promovido pelo midazolan ocorre pela ativação específica dos receptores benzodiazepínicos. Juntos estes resultados trazem novas perspectivas acerca do entendimento sobre a percepção nociceptiva em peixes. Este é o primeiro trabalho que traz evidências acerca da existência de um sistema de modulação da dor ativado pelo estresse e demonstra a participação de uma região encefálica específica na modulação desta antinocicepção. Estes resultados indicam que as vias analgésicas endógenas em peixes são ativadas de maneira semelhante aos mamíferos, sugerindo que estes animais possuem um processamento complexo da informação nociceptiva. / The assignment of pain perception by fish is controversial among scientists. Some authors associate the pain perception to neocortical structures that are absent in fish. However, recent studies have shown that fish are able to perceive and respond to noxious stimuli, similar to observed in mammals, and this responses are sensitive to morphine administration. Furthermore, pioneering studies from our laboratory have demonstrated the existence of an endogenous analgesic system in fish. This study aimed to evaluate if this endogenous analgesic system can be activated by stress, the neurochemical nature of this system and involvement of a telencephalic region, the dorsomedial (Dm) telencephalon, in the antinociception modulation. Our data demonstrate that 3 and 5 min of restraint stress inhibits the behavioral response to subcutaneous injection of formalin 3 % in the adipose fin in the fish Leporinus macrocephalus, suggesting that this procedure can activate an endogenous antinociceptive system. Furthermore, stress-induced antinociception induced by 3 and 5 min of restraint is short, with the antinociceptive effects being observed only for 5 min after the restriction. The analysis of the neurocheamical nature of antinociception induced by restraint stress revealed the involvement of opioid and cannabinoid systems in the modulation of this response. The pre-treatment with intraperitoneal injection of naloxone (30 mg.kg-1), a non-selective opioid receptors antagonist, blocked the antinociception induced by 3 min of restraint, but was not able to inhibit the antinociception induced by 5 min of restraint. The pre-treatment with intraperitoneal injection of AM251 ( 3 mg.kg-1), a type 1 cannabinoid receptors antagonist, blocked the stress-induced antinociception promoted by 3 and 5 min of restraint, suggesting that the cannabinoid system plays a critical role in this type of stress-induced antinociception in the studied species. Our study also showed that the dorsomedial telencephalon is involved in the modulation of stress-induced antinociception in fish L. macrocephalus. The microinjection of midazolan (40 and 80 nmol), a benzodiazepine receptors agonist, in the Dm blocked the stress-induced antinociception promoted by 3 and 5 min of restraint. Furthermore, pre-treatment with flumazenil (80 and 160 nmol), a benzodiazepine receptors selective antagonist, inhibited the effects of the midazolan treatment, demonstrating that the antinociception blockade by midazolan is promoted by specific activation of benzodiazepine receptors. Together these results provide new insights on the understanding of nociceptive perception in fish. This is the first study that demonstrates evidence for the existence of a pain modulation system activated by stress in fish and demonstrates the involvement of a specific brain region in the modulation of this antinociception. These results indicate that the endogenous analgesic pathways in fish are activated in a similar manner to mammals, suggesting that these animals have a complex processing of nociceptive information.

Desde os tempos antigos, o leite de papoula é usado como sedativo e poderoso analgésico. Hoje, na terapêutica, a morfina - a qual se encontra em grande proporção no leite da papoula - continua sendo utilizada como analgésico em casos de dor moderada e severa. Concomitantemente, drogas derivadas da morfina têm sido amplamente utilizadas; sendo a heroína uma das drogas com maior potencial viciante conhecido. <br /> O desenvolvimento de antagonistas do receptor alvo da morfina/heroína (receptor &mu;-opioide) pode auxiliar tanto no desenvolvimento de medicamentos analgésicos mais seguros e potentes, bem como no desenvolvimento de medicamentos que podem ter utilidade no tratamento da dependência por drogas opiáceas. <br /> Com o intuito de criar a relação entre a atividade biológica de um conjunto de 51 moléculas e sua respectiva ação antagonista ao receptor &mu;-opioide, foram selecionadas, da literatura, moléculas que apresentam interações biológicas contra o receptor &mu;-opioide. <br /> As moléculas selecionadas tiveram suas geometrias otimizadas e suas propriedades calculadas pelo método DFT/B3LYP, com um conjunto de funções de base 6-31g++(d,p). Os dados obtidos, como informações sobre a estrutura eletrônica, propriedades topológicas e físico-químicas, foram relacionados com os valores de pKi. Para a correta análise das variáveis que são úteis na descrição da atividade biológica, métodos de análise estatística como PCA, HCA, SIMCA e KNN foram utilizados, além do método de PLS para a construção do modelo matemático de relação entre atividade biológica e as variáveis. <br /> Os resultados mostram que variáveis como a energia do orbital LUMO, a quantidade de nitrogênios na cadeia da molécula, o volume de alguns substituintes e o valor das variáveis E1p e E3u (mensuradas respectivamente pela polarizabilidade molecular e peso atômico) têm grande relação com a atividade biológica. <br /> O modelo criado é útil na previsão da atividade biológica de outras moléculas, bem como ao fornecer ideias para uma síntese planejada de novos compostos com atividade antagonista promissora. / Since antiquity, the poppy\'s milk has been used as sedative and powerful analgesic. Nowadays, in the therapy, the morphine - that is found in large proportion in poppy\'s milk - is still being used as painkiller in cases of moderate and severe pain. Concurrently, drugs made from morphine have been widely used; being the heroin the drug with the highest known addictive potential. <br /> The development of the antagonists of the morphine/heroine target receptor (&mu;-opiate receptor) can help on more safety and powerful medicine developments, and also to develop medicines that can be useful in treating opiate drugs addiction. <br /> In order to create the relationship between biological activity of a set of 51 molecules and their respective antagonist action by &mu;-opiate receptor, was selected, from the literature, molecules that show biological interaction against &mu;-opiate receptor. <br /> The selected molecules had their geometries optimized and their properties calculated by DFT/B3LYP method, with a set of base functions 6-31g++(d,p). The data obtained, as information about the electronic structure, topological properties and physical-chemical, were related to the pKi values. To the correct analysis of the variables that are useful on the description of the biological activity, were used statistical analysis methods as PCA, HCA, SIMCA and KNN, other than the PLS method for building the mathematical model of relationship between the biological activity and the variables. <br /> The results show that variables as the energies of LUMO orbital, the quantity of nitrogen in the molecular chain, the volume of some substituents and the value of the variables E1p and E3u (measured respectively by molecular polarity and atomic weight) has big relationship with the biological activity. <br /> The created model is useful in biological activity prevision for other molecules, as well as providing ideas for a planned synthesis of new compounds with promissory antagonist activity.

A melhora na eficácia do bloqueio sensitivo induzida pela associação ou injeção prévia do opióide tramadol foi comprovada em animais e em humanos, sugerindo potencialização ou sinergismo de efeitos. No entanto, ainda não há estudos sobre a influência da associação da codeína ao anestésico local (AL) injetada concomitante ou previamente ao bloqueio funcional (sensitivo, motor e proprioceptivo) do nervo ciático. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi estudar a influência do analgésico opióide codeína na duração do bloqueio nervoso ciático de rato induzido por lidocaína, através de novos protocolos farmacológicos. Para isso, foi realizada uma análise da função sensitiva, proprioceptiva e motora desse nervo misto, comparando-se os efeitos da injeção prévia ou concomitante da codeína. Foram utilizados 80 ratos machos Wistar para serem avaliados funcionalmente após o recebimento na região do nervo ciático de soluções injetáveis dos diferentes fármacos: lidocaína com epinefrina (AL), AL sem vasoconstritor (AL SV), codeína (COD), tramadol (TRAM), AL + codeína (AL + COD), AL + tramadol (AL + TRAM), codeína 20 min antes do AL (COD 20 + AL) ou tramadol 20 min antes do AL (TRAM 20 + AL). O bloqueio sensitivo foi considerado o período de ausência do reflexo de retirada da pata após estímulo nociceptivo-pressórico (analgesímetro e pinça mosquito), já o bloqueio motor pela duração da claudicação (ausência do reflexo extensor postural) e o proprioceptivo, pela ausência de resposta do salto e tato (escore 0-3). A duração de ação do (AL + COD) foi maior (p<0.01) que a (COD) e que (COD20´+ AL) e os outros grupos (p<0.05). O COD isolado mostrou discreta atividade nociceptiva. Os resultados sugerem sinergismo de atividade entre opióide e AL. O uso concomitante de codeína ao AL melhora a eficácia do bloqueio sensitivo, motor e proprioceptivo, abrindo nova perspectiva no controle da dor a ser estudada em Odontologia. / The improvement in sensitive blockade induced by association or previous tramadol opioid injection was proved in animals and humans suggesting potencialization or sinergism in effects. Nevertheless, there are no experiments about the influence of codeine association to local anesthetics (LA) injected simultaneously or previously to block sciatic nerve functions (sensitive, motor and proprioceptive). The propose of this experiment was evaluate the influence of codeine analgesic opioid on duration of rat sciat nerve blockade induced by lidocaine using new pharmacological protocols. It was anallyzed the nociceptive, motor and proprioceptive functions of this mist nerve comparing the effects of previous or associated injection of codeine. Eighty (N=80) Wistar male rats were functional avaliated after they received differents injected drugs solutions, in sciat nerve region: lidocaine and epinephrine (LA), local anesthetics with no vasoconstrictor (LA NV), codeine (COD), tramadol (TRAM), LA + codeine (LA + COD), LA + tramadol (LA + tramadol), codeine 20 minutes previously to LA (COD 20+ LA) or tramadol 20 minutes previously to LA (TRAM 20 + LA). The sensitive blockade was considered the absence of withdraw reflex after nociceptive and pressoric stimulous (analgesimether and forceps), the motor was evaluated the duration of claudication and proprioceptive by de absence of hopping and tactile response (score 0-3). We concluded that the blockade duration of (LA + COD) was greater than (COD) (p<0.01) and than (COD 20 + LA) and than other groups (p<0.05). Codeine isolated showed discret nociceptive action. Our results suggested sinergism between opioid and LA. The associated use of codeine and LA improves de efficacy of sensitive, motor and proprioceptive blockade guiding to a new prospect in dentistrys pain control.

Made available in DSpace on 2016-01-26T18:55:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao.pdf: 268100 bytes, checksum: 6241b0a17b0be139b2c12e6e32575a6d (MD5) Previous issue date: 2009-08-31 / This double-blind study compared the cardiorespiratory, analgesic, sedative and neuroendocrine effects of different doses of tramadol administered intravenously (iv) in bitches, submitted to ovariohisterectomy. The animals were randomly assigned to three groups of 08 animals each, and treated with doses of tramadol in1mg kg-1 (GT1), 2mg kg-1 (GT2) and 4mg kg-1 (GT4). The pre-anesthetic medication administered was acepromazine (0.05 mg kg-1 iv), the anesthetic induction was performed with propofol (4mg kg-1 iv), and subsequent maintenance with general inhalatory anesthesia with isoflurane. The tramadol was administered 5 minutes after general inalatory anesthesia in all groups. Heart rate, respiratory rate, rectal temperature, systolic blood pressure, degree of analgesia and sedation, serum cortisol concentration and adverse effects were measured. In relation to analgesia degee there was not difference between the groups, excepted in the 3rd h after surgery, when GT4 group had lower pain scores than other groups. In the cardiorespiratory, mild alterations were observed, without difference between the groups. Sedation degree was not different between the groups, with lower scores until the 3rd h after to the end of surgery. The serum cortisol did not differ between the groups, although an increase was observed in the trans-operative period until the 3rd h after to the end of surgery. Vomit was observed in 50% of the dogs. It was concluded that the different doses of tramadol promoted satisfactory analgesia, with mild sedative and cardiorespiratory effects in bitches submitted to ovariohisterectomy. / Esse estudo duplo cego comparou os efeitos cardiorrespiratório, analgésico, sedativo e neuroendócrino de diferentes doses de tramadol administrado via intravenosa (iv) em cadelas, submetidas a ovariossalpingohisterectomia (OSH). Os animais foram distribuídos aleatoriamente em três grupos de 8 animais cada, sendo tratados com tramadol nas doses de 1mg kg-1 (GT1), 2mg kg-1 (GT2) e 4mg kg-1 (GT4). Na medicação pré-anestésica foi administrada acepromazina (0,05mg kg-1 iv), a indução anestésica foi realizada com propofol (4mg kg-1 iv), com posterior manutenção em anestesia geral inalatória, com isoflurano. O tramadol foi administrado 5 minutos após a estabilização da anestesia geral inalatória em todos os grupos. Foram mensurados: frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (f), temperatura retal (T), pressão arterial sistólica (PAS), grau de analgesia, grau de sedação, concentração sérica de cortisol e efeitos adversos. Com relação ao escore de dor, não houve diferença entre grupos, com exceção da 3ª h pós-cirúrgica em que o GT4 apresentou escores inferiores em relação aos demais grupos. Na avaliação cardiorrespiratória mínimas alterações foram observadas, sem diferença entre os grupos. O cortisol não variou entre os grupos, porém foi observado aumento no período trans-operatório e às 3h após término da cirurgia. O grau de sedação não variou entre os grupos, com escores mais baixos até a 3ª h de avaliação pós-cirúrgica. Vômito foi observado em 50% dos animais do GT4. Conclui-se que as doses de tramadol empregadas nesse estudo induziram efeito analgésico adequado, com discreto efeito sedativo e mínimas alterações cardiorrespiratórias em cadelas submetidas à OSH.

Made available in DSpace on 2016-07-18T17:53:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao.pdf: 268100 bytes, checksum: 6241b0a17b0be139b2c12e6e32575a6d (MD5) Previous issue date: 2009-08-31 / This double-blind study compared the cardiorespiratory, analgesic, sedative and neuroendocrine effects of different doses of tramadol administered intravenously (iv) in bitches, submitted to ovariohisterectomy. The animals were randomly assigned to three groups of 08 animals each, and treated with doses of tramadol in1mg kg-1 (GT1), 2mg kg-1 (GT2) and 4mg kg-1 (GT4). The pre-anesthetic medication administered was acepromazine (0.05 mg kg-1 iv), the anesthetic induction was performed with propofol (4mg kg-1 iv), and subsequent maintenance with general inhalatory anesthesia with isoflurane. The tramadol was administered 5 minutes after general inalatory anesthesia in all groups. Heart rate, respiratory rate, rectal temperature, systolic blood pressure, degree of analgesia and sedation, serum cortisol concentration and adverse effects were measured. In relation to analgesia degee there was not difference between the groups, excepted in the 3rd h after surgery, when GT4 group had lower pain scores than other groups. In the cardiorespiratory, mild alterations were observed, without difference between the groups. Sedation degree was not different between the groups, with lower scores until the 3rd h after to the end of surgery. The serum cortisol did not differ between the groups, although an increase was observed in the trans-operative period until the 3rd h after to the end of surgery. Vomit was observed in 50% of the dogs. It was concluded that the different doses of tramadol promoted satisfactory analgesia, with mild sedative and cardiorespiratory effects in bitches submitted to ovariohisterectomy. / Esse estudo duplo cego comparou os efeitos cardiorrespiratório, analgésico, sedativo e neuroendócrino de diferentes doses de tramadol administrado via intravenosa (iv) em cadelas, submetidas a ovariossalpingohisterectomia (OSH). Os animais foram distribuídos aleatoriamente em três grupos de 8 animais cada, sendo tratados com tramadol nas doses de 1mg kg-1 (GT1), 2mg kg-1 (GT2) e 4mg kg-1 (GT4). Na medicação pré-anestésica foi administrada acepromazina (0,05mg kg-1 iv), a indução anestésica foi realizada com propofol (4mg kg-1 iv), com posterior manutenção em anestesia geral inalatória, com isoflurano. O tramadol foi administrado 5 minutos após a estabilização da anestesia geral inalatória em todos os grupos. Foram mensurados: frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (f), temperatura retal (T), pressão arterial sistólica (PAS), grau de analgesia, grau de sedação, concentração sérica de cortisol e efeitos adversos. Com relação ao escore de dor, não houve diferença entre grupos, com exceção da 3ª h pós-cirúrgica em que o GT4 apresentou escores inferiores em relação aos demais grupos. Na avaliação cardiorrespiratória mínimas alterações foram observadas, sem diferença entre os grupos. O cortisol não variou entre os grupos, porém foi observado aumento no período trans-operatório e às 3h após término da cirurgia. O grau de sedação não variou entre os grupos, com escores mais baixos até a 3ª h de avaliação pós-cirúrgica. Vômito foi observado em 50% dos animais do GT4. Conclui-se que as doses de tramadol empregadas nesse estudo induziram efeito analgésico adequado, com discreto efeito sedativo e mínimas alterações cardiorrespiratórias em cadelas submetidas à OSH.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Arcaine is a competitive antagonist of the polyamine binding site at the NMDA receptor which induces state-dependent recall. However, no study has addressed the involvement of other neurotransmitter/neuromodulators in arcaine-induced state dependency. The current study investigates whether the opioid system is involved in arcaine-induced state-dependent memory retrieval of the inhibitory avoidance task (IA) in rats. The systemic administration of arcaine (30 mg/kg, i.p.) or morphine (5 mg/kg, i.p.) zero, 3, 6 or 9 hours posttraining, reduced step-down latencies at testing. Arcaine (30 mg/kg, i.p.) or morphine (5 mg/kg, i.p.) injection 30 min before testing reversed the performance deficit induced by administration of arcaine or morphine zero, 3 or 6, but not 9 hours post-training. The reversal of arcaine-induced impairment of IA performance was completely transferred to morphine, and vice-versa. The association of low and ineffective doses of morphine and arcaine (10 and 1.5 mg/kg, respectively) were additive and caused state-dependency. Naloxone (2 mg/kg, 3 min post-training, or 1 mg/kg, 1 hour pre-test, i.p.), reversed the amnesia and the state dependency induced by morphine and arcaine. These results suggest that state dependency induced by arcaine involves the opioid system. / A arcaína é um antagonista do sítio de ligação das poliaminas no receptor NMDA, a qual induz dependência de estado. No entanto, nenhum estudo abordou o envolvimento de outros neurotransmissores/neuromoduladores na dependência de estado induzida pela arcaína. No presente estudo, investigamos se o sistema opióide está envolvido na dependência de estado induzida pela arcaína na tarefa de esquiva inibitória (IA) em ratos. A administração sistêmica de arcaína (30 mg/kg, i.p) ou morfina (5 mg/kg, i.p) zero, 3, 6 ou 9 horas pós-treino, reduziu a latência de descida da plataforma no dia do teste. A injeção de arcaína (30 mg/kg, i.p) ou morfina (5 mg/kg, i.p) 30 minutos antes do teste, reverteu o déficit de desempenho induzido pela administração de arcaína ou morfina zero, 3 ou 6, mas não 9 horas pós-treino. A reversão da piora da memória induzida pela arcaína foi totalmente transferida para a morfina, e vice-versa. A associação de baixas doses de arcaína e morfina (10 e 1,5 mg/kg, respectivamente), que individualmente não pioraram a memória, induziram dependência de estado. A naloxona (2 mg/kg, 3 min pós-treino, ou 1 mg/kg uma hora pré-teste, i.p), reverteu a amnésia e a dependência de estado induzida pela arcaína e morfina. Esses resultados sugerem que a dependência de estado induzida pela arcaína envolve o sistema opióide.

This study reports the investigation of hyperbaric opioids and 10% glucose studied in a experimental in vitro model of a subarachnoid space and the in vivo subarachnoid administration of hyperbaric opioids and 10% glucose in horses. The first in vitro phase was done with a translucid poly vinil chloride (PVC) model filled with horse cerebral spinal fluid and injected with hyperbaric opioids and 10% glucose tinted with methylene blue. The objective was to evaluate the physic behavior of the substances within the model. In the second in vivo phase, the hyperbaric opioids (morphine, methadone and buprenorphine) were subarachnoidally administered in six adult horses through a subarachnoid catheter. Cardiopulmonary effects, behavior and pain threshold to noxious electrical stimulation on the perineal, lumbar, sacral and thoracic dermatomes was evaluated. Theresults demonstrated that the model was able to indicate the more appropriate opioids to be used subarachnoidally, and that segmental analgesia was considered intense with hyperbaric morphine and hyperbaric methadone, and moderate with hyperbaric buprenorphine, with minimal effects on cardiorespiratory function, without ataxia or CNS excitation. / Este trabalho apresenta a investigação da utilização de soluções hiperbáricas de opióides e glicose a 10% em um modelo experimental in vitro do espaço subaracnóide, bem como o estudo in vivo da administração de opióides hiperbáricos e glicose a 10% pela via subaracnóide em cavalos. A primeira fase in vitro , constou da utilização de um modelo confeccionado em PVC (policloreto de vinila) transparente, preenchido com líquido cérebro espinhal eqüino, onde foram injetados os agentes opióides hiperbáricos e glicose a 10% marcados com azul de metileno, com o objetivo de avaliar o comportamento físico de distribuição das substâncias no modelo. Na segunda fase in vivo , os opióides hiperbáricos (morfina, buprenorfina e metadona) e glicose a 10% (grupo controle) foram administrados pela via subaracnóide em seis cavalos adultos por meio de um cateter. Avaliaram-se efeitos cardiorrespiratórios, comportamentais e limiar doloroso por estimulação elétrica dos dermátomos perineal, sacral, lombar e torácico. Os resultados mostraram que o modelo proposto serviu como base para a escolha dos agentes utilizados pela via subaracnóide. Houve produção de analgesia segmentar considerada intensa com a morfina hiperbárica e a metadona hiperbárica, e analgesia moderada com a buprenorfina hiperbárica, com mínimos efeitos sobre as funções cardiorrespiratórias, sem ocorrência de ataxia ou excitação do SNC.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Serotonergic and opioid systems have been implicated in major depression and in the action mechanism of antidepressants. The organoselenium compound m-trifluoromethyldiphenyl diselenide (m CF3 PhSe)2 shows antioxidant and anxiolytic activities and is a selective inhibitor of monoamine oxidase A activity. The present study was designed to investigate the antidepressant-like effect of (m CF3 PhSe)2 in female mice, employing the forced swimming test. The involvement of the serotonergic and opioid systems in the antidepressant-like effect of (m CF3 PhSe)2 was appraised. (m CF3 PhSe)2 at doses of 50 and 100 mg/kg (p.o.) exhibited antidepressant-like action in the forced swimming test. The effect of (m CF3 PhSe)2 (50 mg/kg p.o.) was prevented by pretreatment of mice with WAY100635 (0.1mg/kg, s.c. a selective 5-HT1A receptor antagonist), ritanserin (4 mg/kg, i.p., a nonselective 5HT2A/2C receptor antagonist), ondansetron (1 mg/kg, i.p., a selective 5-HT3 receptor antagonist) and naloxone (1 mg/kg, i.p., a non-selective antagonist of opioid receptors). The administration of (m CF3 PhSe)2 and the interaction of antagonists with (m CF3 PhSe)2 did not cause any change in the locomotor activity assessed in the open-field test. These results suggest that (m CF3 PhSe)2 produced an antidepressant-like effect in the mouse forced swimming test and this effect seems most likely to be mediated through an interaction with serotonergic and opioid systems. / Os sistemas serotoninérgico e opióide estão envolvidos na patogênese da depressão assim como no mecanismo de ação dos principais antidepressivos atualmente comercializados. Dados da literatura demonstram que o composto orgânico de selênio disseleneto de m-trifluormetil-fenila (m CF3 PhSe)2 apresenta atividade antioxidante e ansiolítica e é um inibidor seletivo da atividade da enzima monoamino oxidase A (MAO A). O presente estudo teve por objetivo investigar a ação do tipo antidepressiva do (m CF3 PhSe)2 em camundongos fêmeas, empregando o teste do nado forçado. O envolvimento dos sistemas serotoninérgico e opióide nessa ação também foi avaliado. O composto (m CF3 PhSe)2 nas doses de 50 e 100 mg/kg (p.o.) apresentou ação do tipo antidepressiva. Esta ação do (m CF3 PhSe)2 (50 mg/kg p.o.) foi bloqueada pelo pré-tratamento dos camundongos com WAY100635 (0.1 mg/kg, s.c., um antagonista seletivo do receptor 5-HT1A), ritanserina (4 mg/kg, i.p., um antagonista não-seletivo dos receptores 5-HT2A/2C), ondansetrona (1 mg/kg, i.p., um antagonista seletivo do receptor 5-HT3) e naloxona (1 mg/kg, i.p., um antagonista não-seletivo dos receptores opióides). A administração de (m CF3 PhSe)2 e a interação dos antagonistas com (m CF3 PhSe)2 não prejudicou a atividade locomotora dos animais, observado no teste do campo aberto. Esses resultados sugerem que o (m CF3 PhSe)2 produz ação do tipo antidepressiva em camundongos no teste do nado forçado e essa ação é possivelmente mediada através de uma interação com os sistemas serotoninérgico e opióide.

Hecogenin acetate (HA) is a steroidal sapogenin-acetylated, one of the most important precursor used by the pharmaceutical industry for the synthesis of steroid hormones. However, no studies were found on the possible analgesic profile of HA. Thus, we aimed to evaluate antinociceptive profile of HA in chronic and acute animal models. Acute pretreatment with HA (5 40 mg/kg) produced a dose dependent increase in the tail flick latency time when compared to vehicle-treated group (p<0.01) demonstrating central analgesic effect. The antinociceptive effect of HA (40 mg/kg) was prevented by naloxone (a non selective opioid receptor antagonist; 5 mg/kg), CTOP (μ opioid receptor antagonist; 1 mg/kg), nor- BNI (k opioid receptor antagonist; 0.5 mg/kg), naltrindole (δ opioid receptor antagonist; 3 mg/kg), or glibenclamide (ATP sensitive K+ channel blocker; 2 mg/kg). This effect no seems to be related to a possible myorelaxing profile of HA, since mice treated with HA (5 - 40 mg/kg) did not show motor performance alterations. Systemic administration of HA (5 - 40 mg/kg), increased the number of Fos positive cells in the periaqueductal gray and the acute pretreatment with HA, at all doses tested, significantly inhibited the Fos expression in the spinal cord dorsal horn. Additionally, intraperitoneal administration of HA (5, 10, or 20 mg/kg; i.p.) inhibited the development of mechanical hyperalgesia induced by carrageenan, TNF-α, dopamine and PGE2 in mice. When we investigated effects of HA (20 or 40 mg/kg, i.p.) on chronic neuropathic hypersensitivity (partial sciatic nerve ligation - PSNL), the acute treatment with HA was effective in producing a significanty (p<0.01) anti-hyperalgesic effect in PSNL model on mice. So, the present study demonstrates, for the first time, that HA produced consistent antinociception mediated by opioid receptors and endogenous analgesic mechanisms and that this compound may be useful in the study of new therapeutic approaches to pain treatment. / Acetato de Hecogenina (HA) é uma sapogenina esteroidal acetilada, utilizada como um importante precursor pela indústria farmacêutica para a síntese de hormônios esteróides, tais como progesterona e prednisona. No entanto, existem poucos estudos farmacológicos sobre o HA e não foram encontrados estudos especificamente sobre o seu possível efeito analgésico. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar o perfil antinociceptivo do HA em camundongos, em modelos de nocicepção crônica e aguda. O pré-tratamento agudo por via intraperitoneal (i.p.) com HA (5 - 40 mg/kg) produziu um aumento dose dependente no tempo de latência (p<0,01) da retirada da cauda no teste do tail-flick em relação ao grupo tratado com o veículo, sugerindo um efeito analgésico central. Quando avaliada juntamente com antagonistas farmacológicos, o HA (40 mg/kg) teve seu efeito revertido pela naloxona (um antagonista não seletivo do receptor opióide, 5 mg/kg), CTOP (antagonista do receptor μ opióide, 1 mg/kg), nor-BNI (antagonista do receptor K opióide, 0,5 mg/kg), naltrindole (antagonista do receptor δ opióide, 3 mg/kg), ou glibenclamida (bloqueador do canal para K sensível ao ATP, 2 mg/kg), sugerindo um efeito sobre o sistema opióide. O efeito antinociceptivo do HA não parece estar relacionado a um possível perfil miorrelaxante, uma vez que camundongos tratados com HA (5 - 40 mg/kg) não apresentaram alterações na função motora quando avaliados no teste da coordenação motora. A administração sistêmica de HA (5 - 40 mg/kg) aumentou o número de células positivas para proteína Fos na substância cinzenta periaquedutal e, por outro lado, o pré-tratamento agudo com HA, em todas as doses testadas, inibiu significativamente a expressão de Fos no corno dorsal da medula, sugerindo um possível efeito sobre a via descendente de controle da dor. Adicionalmente, a administração i.p. de HA. (5, 10, ou 20 mg/kg), inibiu de maneira significativa (p<0,05 ou p<0,001) a hiperalgesia mecânica induzida pela carragenina, TNF-α, dopamina e PGE2 em camundongos. Ao investigar os possíveis efeitos de HA (20 ou 40 mg/kg, i.p.) sobre a hipersensibilidade neuropática crônica (modelo de ligação parcial do nervo isquiático - PSNL), o tratamento agudo com HA foi eficaz em reduzir significativamente (p<0,01) o comportamento hiperalgésico, sem alterar os parâmetros motores dos animais. Diante desses resultados, o presente estudo sugere, pela primeira vez, que o HA possui perfil antinociceptivo consistente com mecanismos mediados pelo sistema opióide, e que este composto pode ser útil no estudo de novas abordagens terapêuticas para o tratamento farmacológico da dor.