La maitrise de la qualité des produits carnés transformés (conservés, marinés, cuits, salés, digérés...) nécessite une meilleure compréhension des mécanismes responsables des phénomènes oxydatifs et des lois cinétiques qui les régissent. Au cours des processus oxydatifs, la phase d’initiation des oxydations est capitale. Cette phase se caractérise par la vitesse à laquelle l’oxygène et le peroxyde d’hydrogène réagissent avec le fer dont la viande est plus ou moins riche selon l’espèce. Les radicaux libres, principalement superoxyde (O2°-) et hydroxyle (OH°) conduisent à l’oxydation des lipides et des protéines de la viande. Ce travail s’appuie en alternance sur des expérimentations avec un milieu modèle bien contrôlé et des sondes spécifiques permettant de caractériser la production radicalaire, et sur des simulations de calculs avec un modèle stœchio-cinétique basé sur un ensemble de réactions élémentaires et de réactions bilans permettant d’évaluer l’incidence i) de chacun des paramètres du système réactionnel (constante réactionnelle k, énergie d’activation Ea, réactivité du fer P) ii) de la concentration en réactants (Fer, H2O2, chlorure et antioxydants iii) des conditions environnementales (température, pH et force ionique) sur les cinétiques de production des radicaux libres. Les résultats expérimentaux montrent : (1) un effet synergique des oxydants et de la température sur les oxydations (2) une incidence importante des contres ions et du pH sur les complexes du fer et les niveaux d’oxydation (3) un important effet de la nature des oxydants et des antioxydants sur l'oxydation. Les constantes de vitesse controversées et les énergies d'activation de certaines réactions ainsi que les coefficients de réactivité du fer ont été ajustés localement un par un. Les prédictions du modèle stoechio-cinétique reproduisent des tendances expérimentales, exceptés pour des concentrations élevées en réactants, pour des températures extrêmes et certains antioxydants. Une optimisation globale des valeurs des k, des Ea et de la réactivité du fer pourrait améliorer les résultats prédictifs. / Control of meat quality during meat processes (storage, cooking, curing, digestion) requires a better understanding of the mechanisms responsible of the oxidative phenomena and of the kinetic laws that govern them. The initiation stage of oxidation is crucial and characterized by the rate of reaction of oxygen and hydrogen peroxide with iron; this latter compound is more or less rich depending on muscles, animals and species. Superoxide radical (O2°- ) and hydroxyl radical (OH°) are produced and initiate the cascade of reactions implicated in protein and lipid oxidations. To investigate the impact of the physicochemical parameters on the free radicals production our trials were carried out with a mimetic model of meat using two specific probes (nitroblue tetrazolium and terephthalate) and a stoichio-kinetic mathematical model composed of interactive chemical reactions. This approach enables to measure many production kinetics of O2°- and OH° and to assess unknown kinetic parameters (rate constant and activation energy and iron reactivity) by comparison of calculations to measurements. The experimental results show: (1) a synergistic effect of oxidants and temperature on oxidations (2) a significant effect of counter ions and pH on iron complexes and oxidation levels (3) a significant effect of oxidants and antioxidants on oxidation. Controversial rate constants and activation energies of some reactions as well as iron reactivity coefficients were adjusted. The predictions of the stoechio-kinetic model reproduce experimental trends except for high reactants concentrations, for extreme temperatures and for some antioxidants. A global optimization of k, Ea and iron reactivities values could improve predictive results.

Quatre espèces halophyles, Silene maritima, Carpobrotus edulis, Senecio cineraria et Limonium latifolium, ont fait l’objet d’études phytochimiques en procédant par fractionnement bioguidé. Nous avons ainsi identifié une trentaine de métabolites bioactifs, capables de limiter la production d’espèces réactives de l’oxygène qui interviennent dans le stress radicalaire et/ou inflammatoire et/ou de favoriser la lipolyse adipocytaire. La visualisation de l’impact du biotope sur le métabolome de Silene maritima nous a permis d’identifier des marqueurs jouant un rôle important dans la capacité adaptative de cette halophyte sous l’effet de stress environnementaux. L’analyse de profils métaboliques montre clairement qu’un même individu, récolté à des moments différents et/ou dans des biotopes différents, possède une composition phytochimique variable. Afin de tester l’effet d’éliciteurs sur la capacité biosynthétique de suspensions cellulaires de Silene maritima, nous avons eu recours à la biotechnologie végétale. Nous avons également développé des conditions de culture in vitro permettant l’initiation de cals à partir d’une halophyte protégée, Crambe maritima. Ces cals pourront in fine servir à initier des suspensions cellulaires, valorisables industriellement. / Four halophile species, Silene maritima, Carpobrotus edulis, Senecio cineraria and Limonium latifolium have been studied phytochemically by bioguided fractionation. This work led to the discovery of thirty biologically active compounds able to reduce the production of reactive oxygen species that occur during inflammatory and/or radical stress, and to promote the adipocytary lipolysis. The visualization of the biotope’s impact on the halophyte Silene maritima metabolome helped us to identify markers playing an important role in the adaptative capacity of plants under environmental stress. Analysis of metabolite profiles clearly shows that the same individual harvested at a different moment and/or from a different biotope possesses an extremely variable chemical composition. In order to test elicitor effect, we used plant biotechnology. Finally, we were able to develop in vitro culture conditions permitting initiation of callus from the protected halophile Crambe maritima. The obtained callus could serve to initiate cell suspension, which is suitable for industrial purposes.

La construction de nouvelles architectures d'aimant moléculaire basé sur l'approche métal-radical repose sur la conception de nouvelles molécules radicalaires. Dans cette optique, notre stratégie s'est concentrée sur la synthèse de porphyrins incorporant des composés radicaux libres. En effet, les porphyrines sont des composés π conjugués qui devraient favoriser la délocalisation de spin et la transmission des interactions magnétiques sur l'entier macrocycle et de plus sur l'ensemble du composé obtenu. A cause de leur excellente stabilité dans une grande diversité d'environnements chimiques et leur capacité à coordonner avec des métaux de transitions, notre choix s'est porté sur les radicaux nitroxides. Dans cette thèse, une série de porphyrines contenant des tBUNO, nitronyl and imino nitroxide directement liés sur le squelette de la molécule ont été synthétisées. Les macrocycles obtenus ont été caractérisés par UV-Vis, Masse et RPE spectroscopie. De plus, durant ce travail, des intermédiaires réactionnaires intéressant ont été obtenus et caractérisés pour la première fois. Ce fut le cas pour la meso-tetrakis(4-formylphenyl)porphyrin et ses équivalents métallés pa le Cu(II) et le Mn(II). Ainsi que pour quelques précurseurs prometteurs de macrocycle tetrapyrroliques comme 2-(3,4-dicyanophenyl)-4,4,5,5-tetramethylimidazoline-3-oxide-1oxyl, 2-(3,4-dicyanophenyl)-4,4,5,5-tetramethylimidazoline-1-oxyl and 2-(4-benzaldehyde)-4,4,5,5-tetramethylimidazoline-1-oxyl. D'après ce que nous savons, ces composés représentent le premier exemple de porphyrines substituées par des nitronyl et imino nitroxide radical, ayant été caractérisées sans ambiguïté par des méthodes spectroscopiques / The preparation of Molecule-Based Magnets is based on the assembling carriers of magnetic moment. These may be the metal ions only with diamagnetic linkers or the metal ions connected through open-shell organic molecule. The building of novel Molecule-Based Magnets architectures following the metal-radical approach relies on the design of innovative open-shell organic molecular blocks. In this regard, we focus our strategy on the synthesis of porphyrins incorporating free radicals. Indeed, porphyrins compounds are π-conjugated systems which should favor spin delocalization and the transmission of the magnetic interactions on the overall macrocycle and further over the all architecture. Due to their excellent stability in a wide variety of chemical environments, and their abilities to coordinate with transition metal we focus our attention on nitroxide radicals. In this dissertation a series of porpyrin macrocycles were synthesized, bearing tBuNO, nitronyl and imino nitroxide covalently linked to the skeleton. Characterization was done by UV-Vis, Mass and EPR spectroscopy. Moreover during this work some interesting synthetic intermediates were obtained with good yield and characterize for the first time. This was the case for meso-tetrakis(4-formylphenyl)porphyrin and its corresponding metallated derivatives by Cu(II) and Mn(II). Some novel promising tetrapyrrolic macrocycle precursors bearing nitronyl and imino nitroxides free radicals as 2-(3,4- dicyanophenyl)-4,4,5,5-tetramethylimidazoline-3-oxide-1-oxyl, 2-(3,4- dicyanophenyl)-4,4,5,5-tetramethylimidazoline-1-oxyl and 2-(4-benzaldehyde)-4, 4, 5, 5-tetramethylimidazoline-1-oxyl. To the best of our knowledge, these compounds represent the first example of nitronyl and imino nitroxide substituted porphyrin derivatives that have been unambiguously characterized by spectroscopic techniques

En radiothérapie, les nanoparticules faites de métaux lourds telles que les nanoparticules l’or (AuNPs) ont démontré des propriétés radiosensibilisantes particulièrement prometteuses. Une augmentation de la dose et du nombre de radicaux produits, à échelle tumorale (effet photoélectrique) et à échelle sub-cellulaire (électrons Auger) pourraient être responsables d’une partie des effets pour les rayons X de basse énergie. Dans le cadre de cette thèse, nous proposons d'étudier ces mécanismes physiques et chimiques précoces par des outils de simulation, afin de mieux les quantifier et comprendre leur impact sur la survie cellulaire. Nous avons d’abord finalisé et validé une simulation Monte Carlo développée pour suivre les électrons jusqu’à très basse énergie à la fois dans l’eau (meV) et dans l’or (eV). Nous avons obtenu de bons résultats pour l’or en comparant nos données avec des données expérimentales de la littérature, en terme de production d’électrons et de perte d’énergie. Nous avons utilisé cet outil de simulation pour quantifier l’énergie déposée dans des nanocibles situées près d’une AuNP, qui est corrélée à la probabilité de générer des dommages. Cette étude a nécessité d’importantes optimisations, afin d’atteindre des temps de calculs raisonnables. Nous avons montré une augmentation significative de la probabilité d’avoir un dépôt d’énergie dans la nanocible supérieur à une énergie seuil, dans un rayon de 200 nm autour de la AuNP, ce qui suggère qu’une AuNP pourrait efficacement détruire des cibles biologiques situées dans sa périphérie. Nous avons ensuite utilisé la simulation pour quantifier des effets chimiques. A échelle macroscopique, nous avons estimé l'augmentation de la quantité de radicaux libres produits en présence d’une concentration d’AuNPs. Nous avons également comparé la distribution radiale des espèces chimiques d’une nanoparticule d’or ionisée, à celle d’une nanoparticule d’eau ionisée. Si le nombre total d'espèces chimiques par ionisation était en moyenne plus important pour l'or que pour l'eau, le nombre d’espèces chimiques produites en périphérie de la nanoparticule n’était pas systématiquement supérieur pour l’or par rapport à l’eau. Cela suggère que l’effet de la AuNP dans sa périphérie réside surtout dans l’augmentation de la probabilité d’avoir une ionisation. Nous avons également étudié plusieurs scénarios pour expliquer l’augmentation expérimentale inattendue de la production d’espèces fluorescentes lors de l’irradiation d’une solution d’AuNPs et de coumarine. Notre étude suggère qu’un scénario plausible pouvant expliquer les observations expérimentales est l’interférence entre une AuNP et une des molécules intermédiaires produites suite à la réaction entre la coumarine et le radical hydroxyle. Pour finir, nous avons injecté les résultats des simulations dans le modèle biophysique NanOx, développé à l’origine à l’IPNL pour calculer des doses biologiques en hadronthérapie, afin de prédire la survie cellulaire en présence de AuNPs. Nous avons aussi implémenté le Local Effect Model (LEM), principal modèle biophysique utilisé dans le contexte des nanoparticules. Pour le LEM, nous nous sommes appuyés sur plusieurs approches dosimétriques proposées dans la littérature. Pour un système simpliste où les AuNPs étaient distribuées de façon homogène dans la cellule, nous avons montré que, selon l’approche dosimétrique, les prédictions de survies du LEM étaient significativement différentes. De plus, nous avons obtenu une augmentation de la mort cellulaire avec NanOx qui était due uniquement à l’augmentation macroscopique du dépôt de dose. Nous n’avons obtenu aucun effet supplémentaire dû aux électrons Auger, en contradiction avec les prédictions du LEM. Cette étude suggère que les modèles actuels proposés pour prédire l'effet radiosensibilisant des AuNPs doivent être améliorés pour être prédictifs, en prenant par exemple en compte de potentiels mécanismes biologiques mis en évidence par l'expérience / In radiation therapy, high-Z nanoparticles such as gold nanoparticles (GNPs) have shown particularly promising radiosensitizing properties. At an early stage, an increase in dose deposition and free radicals production throughout the tumour (photoelectric effect) and at sub-cellular scale (Auger cascade) might be responsible for part of the effect for low-energy X-rays. In this Ph.D work, we propose to study these early mechanisms with simulation tools, in order to better quantify them and better understand their impact on cell survival. We first finalised and validated Monte Carlo (MC) models, developed to track electrons down to low energy both in water (meV) and gold (eV). The comparison of theoretical predictions with available experimental data in the literature for gold provided good results, both in terms of secondary electron production and energy loss. This code allowed us to quantify the energy deposited in nanotargets located near the GNP, which is correlated with the probability to generate damages. This study required important optimisations in order to achieve reasonable computing time. We showed a significant increase of the probability of having an energy deposition in the nanotarget larger than a threshold, within 200 nm around the GNP, suggesting that GNPs may be particularly efficient at destroying biological nanotargets in its vicinity. The MC simulation was then used to quantify some chemical effects. At the macroscale, we quantified the increase of free radicals production for a concentration of GNPs. We also compared the radial distribution of chemical species following the ionisation of either a gold nanoparticle or a water nanoparticle. We showed that following an ionization, the average number of chemical species produced is higher for gold compared to water. However, in the vicinity of the nanoparticle, the number of chemical species was not necessarily higher for gold compared to water. This suggests that the effect of GNPs in its vicinity mostly comes from the increase of the probability of having an ionisation. We also studied several scenarios to explain the unexpectedly high experimental increase of the production of fluorescent molecules during the irradiation of a colloidal solution of GNPs and coumarin. Our study suggests that a plausible scenario to explain experimental measurements would be that GNPs interfere with an intermediate molecule, produced following the reaction between a coumarine molecule and a hydroxyl radical. During the last step of this Ph.D work, we injected our MC results in the biophysical model NanOx, originally developed at IPNL to calculate the biological dose in hadrontherapy, to predict cell survival in presence of GNPs. In addition, we implemented the Local Effect Model (LEM), currently the main biophysical model implemented for GNP-enhanced radiation therapy, to compare the NanOx and the LEM predictions with each other. In order to estimate cell survival with the LEM, we used various dosimetric approaches that were proposed in the literature. For a simple system where GNPs were homogeneously distributed in the cell, we showed that the LEM had different outcomes with regard to cell survival, depending on the dosimetric approach. In addition, we obtained an increase of cell death with the biophysical model NanOx that was purely due to the increase of the macroscopic dose. We did not obtain an increased biological effectiveness due to Auger electrons, which comes in contradiction with the LEM predictions. This study suggests that the current biophysical models available to predict the radiosensitizing effect of GNPs must be improved to be predictive. This may be done, for instance, by accounting for potential biological mechanisms evidenced by experimental works

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'échec de la transplantation est dû en partie aux dormnages causés par la préservation à froid et la réperfiision à chaud lors de l'intervention. Parmi les hypothèses retenues pour expliquer ces dommages, on retient la formation des radicaux libres et les perturbations du pH, du calcium et du volume cellulaire. L'ajout de certaines substances dans le milieu de préservation a permis de prolonger de 6h à 24h la survie de l'organe. Malgré le développement de solutions de préservation qui diminuent le gonflement cellulaire des foies à transplanter, les dommages de la reperfusion chaude ne sont pas abolis. Il se peut donc, que l'hypothermie anoxique altère les mécanismes de régulation du volume cellulaire et que ces perturbations contribuent aux dommages observés lors de la reperfusion du greffon chez le receveur. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons vérifié dans le premier chapitre si les conditions de la préservation à froid suivie du réchauffement entravaient la diminution ou l'augmentation compensatrice de volume observé respectivement après un choc hypotonique (retrait de 50 mmol de NaC1). Notre étude démontre que les hépatocytes préservés dans la solution de l'Université de Wisconsin (UM.) ont été moins résistants aux stress osmotiques, ce qui peut rendre les cellules moins aptes à répondre aux stimulations physiologiques comme l'accumulation des acides aminés, spécialement lors des demandes métaboliques et l'alimentation parentérale riche en acides aminés. Ceci devrait être confirmé dans les conditions in vivo. Cependant, nos résultats supportent la notion que la perturbation du volume cellulaire homéostasique peut correspondre au dysfonctionnement primaire observé dans 15% des cas lors de la transplantation hépatique. Subséquemment, nous avons étudié l'impact de la préservation et la réperfusion à chaud sur le transport hépatique d'acides aminés couplés au Na ( 1 0 mM). Nous avons mesuré par la technique de vidéoplanimétrie les changements initiaux de volume qui reflètent l'accumulation des acides aminés. Nous avons constaté qu'en fonction du temps de préservation les transporteurs sont affectés différemment. Le gonflement induit par la proline, substrat spécifique du système ASC est très sensible à la préservation à froid dans la solution U.W. chutant de 50 % après 24h de préservation comparée avec le contrôle sans préservation, en opposition à la glutamine ou à l'analogue de l'alanine. Ceci nous a conduit à proposer que le gonflement induit par la proline représente un index fonctionnel sensible de l'intégrité des cellules du foie. Dans le second chapitre, nous avons comparé l'efficacité de la solution U.W. et la solution Sodium-Lactobionate-Sucrose (SLS) dans leurs capacités à maintenir la viabilité cellulaire et une fonction différenciée des cellules du foie (gonflement induit par l'addition de 10 mM de Proline, substrat spécifique du système ASC). Enfin, dans le troisième chapitre, nous avons comparé l'effet de ces deux solutions (U.W./SLS) sur le métabolisme des médicaments et l'activité catalytique du cytochrome P-450 au niveau des cellules isolées de foie de rat. Cette activité catalytique est calculée par la mesure de la concentration totale du cytochrome P-450 et des métabolites de la théophylline générés après 4h d'incubation. La théophylline est utilisée car elle est métabolisée par plusieurs isoformes du cytochrome P-450: cytochrome P-450 1A2, 2D6, 2E1 et 3A4 dont l'aboutissement est le 1,3-DMU qui est son métabolite majeur. Nous avons noté que la majorité de perturbations observées dans notre modèle in vitro est entre 10 et 24 h de préservation à froid des hépatocytes dans les deux solutions (U.W./SLS). Ceci correspond à la période 12 h de préservation à froid des foies humains dans la solution U.W., qui représente un facteur de risque relatif pour un mauvais pronostic, responsable de dysfonctionnement primaire observé dans 15% des cas lors de la transplantation hépatique. Nos données démontrent clairement que la préservation à froid des hépatocytes dans la solution SLS, préparée au laboratoire à coût très réduit, donne des résultats équivalent à ceux de la solution U.W. (commercialisée par Dupont) quant à sa capacité à maintenir la viabilité cellulaire, l'intégrité fonctionnelle des cellules du foie et le métabolisme des médicaments. Ceci suggère que la solution SLS, qui n'est qu'une variante de la solution U.W., est suffisante pour obtenir les effets bénéfiques de préservation de la solution élaborée expérimentalement (Belzer et Southard, 1988). Donc certains composants de la solution U.W. ne peuvent apporter aucun impact bénéfique comparé à la solution SLS à composition beaucoup plus simple. Une approche intéressante pourrait être établie sur une solution aussi simple que la SLS à laquelle des agents pharmacologiques et cytoprotecteurs peuvent être ajoutés. Ceci permettra de maintenir l'efficacité des fonctions hépatiques et d'améliorer la survie des greffes du foie, menant ainsi à un meilleur pronostic de la transplantation du foie.

Le stress oxydatif et la formation des radicaux libres sont impliqués dans plusieurs mécanismes de la mort neuronale qui caractérisent la maladie d'Alzheimer. Les antioxydants sont reconnus comme une source de protection contre le stress oxydatif et peuvent avoir un effet protecteur sur le développement de la maladie d’Alzheimer. Cette étude visait à évaluer le potentiel antioxydant, par le biais du score « oxygen radical absorbance capacity » (ORAC), de l’alimentation habituelle de personnes âgées atteintes de la maladie d’Alzheimer en comparaison avec des témoins appariés pour l’âge sans problèmes cognitifs. L’hypothèse stipulait que les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont une alimentation dont le potentiel antioxydant est inférieur à celui des témoins sans problèmes cognitifs. L’étude a consisté en des analyses secondaires de données provenant de l’étude « Nutrition-Mémoire » (NMS), durant laquelle quarante-deux patients avec une démence du type Alzheimer (DTA) probable et leurs aidants étaient suivis pendant une période de dix-huit mois. Pour la présente étude, les données provenaient de trois jours de collecte alimentaire, ont été colligées au début (T0) de l’étude NMS, selon la méthode « Multiple-Pass ». Le potentiel antioxydant de l’alimentation a été déterminé à l’aide de la description des aliments énumérés dans la base de données des valeurs ORAC de l’USDA. Les résultats de l’étude ont montré que les patients avaient une alimentation dont le potentiel antioxydant était inférieur à celui des témoins (13784,07 ± 7372,70 μmol TE/100g contre 23220,54 ± 10862,55 μmol TE/100g, patients et témoins, respectivement; p<0,0001). Les analyses de régression hiérarchique pas à pas montraient que l’IMC, l’éducation, et le groupe (patients, témoins) étaient des facteurs influençant le score ORAC total. La consommation des aliments riches en antioxydants est un comportement préventif à faible risque qui pourrait bénéficier des individus susceptibles de développer la maladie d'Alzheimer. / Oxidative stress and the formation of free radicals are involved in several mechanisms of neuronal death that are characteristic of Alzheimer's disease. Antioxidants are known to help defend against oxidative stress and may protect against the development of Alzheimer's disease. This study aims to evaluate the antioxidant potential, using the “oxygen radical absorbance capacity” (ORAC) score of the diet of older adults people with Alzheimer's disease compared with cognitively-intact age-matched controls. It was hypothesized that the antioxidant potential of the diet of elderly people with Alzheimer's disease will be lower than that of controls without cognitive problems. The current study is a secondary analysis of data obtained from the "Nutrition-Memory study" (NMS). The NMS study recruited forty-two patients with probable Alzheimer’s disease, and their caregivers, and followed them over a period of eighteen months. The current study focuses on three days of dietary data collection, compiled at the beginning (T0) of the NMS study. The antioxidant potential of the diet was determined using the list of ORAC scores highlighted in the USDA database for the oxygen radical absorbance capacity of selected foods. Our results showed that the diet of patients (13784.07 ± 7372.70 μmol TE/100g) had a lower antioxidant potential than that of controls (± 23220.54 10862.55 μmol TE/100g). Moreover, BMI, education and group-status were factors that influenced the total ORAC score. Eating foods rich in antioxidants is a low risk preventative behaviour that could benefit individuals susceptible to developing Alzheimer’s disease.

La production de radicaux libres oxygénés (ROS), la surcharge calcique cytosolique et l’ouverture des pores de transition membranaires mitochondriales (mPTP) consécutives à l’ischémie myocardique (IM) sont aggravées lors de la reperfusion. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés : 1) à l’évaluation des effets de la trimétazidine sur le seuil électrique de fibrillation ventriculaire (VFT) et sur les lésions structurales et fonctionnelles des mitochondries lors de l’IM (étude 1, N=26 porcs); 2) à la détermination de la cinétique d’évolution des lésions d’ischémie/reperfusion (I/R) (étude 2a, N=30 porcs) ;3) à l’étude de l’impact de la ranolazine, du propranolol et de leur association dans la préventions des lésions d’I/R (étude 2b, N=30 porcs). Ces études qui ont été réalisées sur le cœur de porcs anesthésiés, ont permis de suivre l’évolution des paramètres électrophysiologiques et hémodynamiques cardiaques et, à l’échelle cellulaire, l’évolution de la structure et de la fonction des mitochondries. Les résultats montrent : 1) dans l’étude 1 : que la TMZ prévient la chute du VFT et l’ensemble des altérations structurales et fonctionnelles mitochondriales observées lors de l’IM ; 2) dans l’étude 2a : que les lésions observées durant l’IM sont significativement aggravées dans les premières dizaines de secondes de la reperfusion alors qu’une certaine amélioration est observée après 10 et surtout 45 min de reperfusion; 3) dans l’étude 2b : qu’un prétraitement par de la ranolazine, du propranolol et par leur association réduit la sévérité de ces lésions d’I/R. Les mécanismes moléculaires et cellulaires d’action des produits utilisés dans cette étude seraient en rapport avec l’amélioration des lésions de l’I/R / The generation of reactive oxygen species (ROS), the cytosolic calcium overload and the opening of mitochondrial permeability transition pores (mPTP) resulting from myocardial ischemia (MI) are aggravated during reperfusion. In the present work, the following points have been addressed: 1) the evaluation of trimetazidine effects on the electrical threshold of ventricular fibrillation (VFT) and both structural and functional alterations of mitochondria during MI (study 1, N=26 pigs); 2) the determination of the kinetics of ischemia/reperfusion (I/R) lesions (study 2a, N=30 pigs); 3) the protective effects of ranolazine and propranolol, alone or combined on I/R lesions (study 2b, N=30 pigs). All studies were performed in anesthetized pigs. They allowed to follow changes in cardiac electrophysiological and hemodynamic parameters and, at the cellular level, changes in the structure and function of mitochondria. The obtained results show: 1) in study 1, that TMZ can prevent the drop in VFT and all structural and functional alterations of mitochondria noticed during MI; 2) in study 2a, that the lesions seen during MI are significantly aggravated within the first seconds of reperfusion whereas some improvement is observed after 10 minutes and more markedly after 45 minutes of reperfusion; 3) in study 2b, that pretreatment with ranolazine or propranolol, alone or combined can reduce the severity of I/R lesions. The molecular and cellular mechanisms of action of both agents are thought to be involved in this improvement of I/R lesions

Cette étude vise à mieux comprendre les réactions mpliquées dans le craquage thermique des huiles en basins sédimentaires. Des pyrolyses d'octane, de toluène et de mélanges octane/toluène ont été effectuées entre 330°C et 450°C et des pressions allant de 1 bar à 700 bar. Le mécanisme radicalaire développé permet de rendre compte de l'influence de la température et de la pression sur la distribution des produits ainsi que sur la conversion jusqu'aux conditions de gisement (200°C, 150-1000 bar). Les pyrolyses du toluène pur et du mélange octane/toluène ont permis de modéliser le rôle inhibiteur des alkylaromatiques sur le craquage des hydrocarbures. Cette étude démontre l'importance des co-réactions et donc de la composition des huiles sur la stabilité thermique des pétroles en gisements.

Le stress oxydatif et la formation des radicaux libres sont impliqués dans plusieurs mécanismes de la mort neuronale qui caractérisent la maladie d'Alzheimer. Les antioxydants sont reconnus comme une source de protection contre le stress oxydatif et peuvent avoir un effet protecteur sur le développement de la maladie d’Alzheimer. Cette étude visait à évaluer le potentiel antioxydant, par le biais du score « oxygen radical absorbance capacity » (ORAC), de l’alimentation habituelle de personnes âgées atteintes de la maladie d’Alzheimer en comparaison avec des témoins appariés pour l’âge sans problèmes cognitifs. L’hypothèse stipulait que les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont une alimentation dont le potentiel antioxydant est inférieur à celui des témoins sans problèmes cognitifs. L’étude a consisté en des analyses secondaires de données provenant de l’étude « Nutrition-Mémoire » (NMS), durant laquelle quarante-deux patients avec une démence du type Alzheimer (DTA) probable et leurs aidants étaient suivis pendant une période de dix-huit mois. Pour la présente étude, les données provenaient de trois jours de collecte alimentaire, ont été colligées au début (T0) de l’étude NMS, selon la méthode « Multiple-Pass ». Le potentiel antioxydant de l’alimentation a été déterminé à l’aide de la description des aliments énumérés dans la base de données des valeurs ORAC de l’USDA. Les résultats de l’étude ont montré que les patients avaient une alimentation dont le potentiel antioxydant était inférieur à celui des témoins (13784,07 ± 7372,70 μmol TE/100g contre 23220,54 ± 10862,55 μmol TE/100g, patients et témoins, respectivement; p<0,0001). Les analyses de régression hiérarchique pas à pas montraient que l’IMC, l’éducation, et le groupe (patients, témoins) étaient des facteurs influençant le score ORAC total. La consommation des aliments riches en antioxydants est un comportement préventif à faible risque qui pourrait bénéficier des individus susceptibles de développer la maladie d'Alzheimer. / Oxidative stress and the formation of free radicals are involved in several mechanisms of neuronal death that are characteristic of Alzheimer's disease. Antioxidants are known to help defend against oxidative stress and may protect against the development of Alzheimer's disease. This study aims to evaluate the antioxidant potential, using the “oxygen radical absorbance capacity” (ORAC) score of the diet of older adults people with Alzheimer's disease compared with cognitively-intact age-matched controls. It was hypothesized that the antioxidant potential of the diet of elderly people with Alzheimer's disease will be lower than that of controls without cognitive problems. The current study is a secondary analysis of data obtained from the "Nutrition-Memory study" (NMS). The NMS study recruited forty-two patients with probable Alzheimer’s disease, and their caregivers, and followed them over a period of eighteen months. The current study focuses on three days of dietary data collection, compiled at the beginning (T0) of the NMS study. The antioxidant potential of the diet was determined using the list of ORAC scores highlighted in the USDA database for the oxygen radical absorbance capacity of selected foods. Our results showed that the diet of patients (13784.07 ± 7372.70 μmol TE/100g) had a lower antioxidant potential than that of controls (± 23220.54 10862.55 μmol TE/100g). Moreover, BMI, education and group-status were factors that influenced the total ORAC score. Eating foods rich in antioxidants is a low risk preventative behaviour that could benefit individuals susceptible to developing Alzheimer’s disease.

L’hadronthérapie par ions carbone est une alternative à la radiothérapie photonique dans le traitement des cancers des VADS, en raison d’une balistique précise et d’une efficacité biologique élevée, y compris au sein des zones tumorales hypoxiques. Ces cancers sont de mauvais pronostic en raison d’un risque élevé de récidives liées à la présence de cellules souches cancéreuses (CSCs). L’objectif de ce travail était de déterminer les spécificités moléculaires de la réponse aux ions carbone par rapport aux photons dans deux lignées cellulaires de cancer des VADS et leur sous-population CSCs en hypoxie et normoxie. Il s’est focalisé sur le rôle de la protéine HIF-1α dans la survie cellulaire, dans la mesure où l’hypoxie favorise sa stabilisation mais également la radiorésistance; sur la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et la détection-réparation des cassures double-brin (CDBs) de l’ADN. HIF-1α est stabilisée plus précocement dans les CSCs par rapport aux non-CSCs. Son activation, tout comme celle des voies de l’EMT (STAT3, MEK/p38/JNK et Akt/mTOR) est dépendante des radicaux libres oxygénés (RLO), dont la production est homogène dans la cellule en réponse aux photons. Par contre, les RLO produits dans la trace des ions carbone ne permettent pas d’activer HIF-1α et les voies de l’EMT. Sous hypoxie, une relation a été établie entre l’activation d’HIF-1α et celles des voies de détection (ATM) et de réparation (Rad51) des CDBs (Recombinaison Homologue). Ces travaux démontrent que l’avantage thérapeutique des ions carbone repose sur la répartition spatiale des RLO à l’échelle nanométrique et consécutivement sur la non-activation de voies clés de la défense cellulaire tumorale / Hadrontherapy using carbon ions is an alternative to photon irradiation in the treatment of Head and Neck cancers, because of accurate ballistics and high biological efficiency, including hypoxic tumor areas. These cancers are of poor prognosis because of a high risk of recurrences related to the presence of cancer stem cells (CSCs).The aim of this work was to determine the molecular specificities of the response to carbon ion irradiations compared to photons in two cancer cell lines and their CSCs’ subpopulation, in hypoxic and normoxic conditions. This work focused on the role of the HIF-1α protein in cell survival, since hypoxia promotes its stabilization, but also in the radioresistance; the epithelial-mesenchymal transition (EMT) and the detection and repair of DNA double-strand breaks (DSBs). HIF-1α is stabilized earlier in CSCs compared to non-CSCs. Its activation, as well as the EMT pathways (STAT3, MEK/p38/JNK and Akt/mTOR), are dependent on reactive oxygen species (ROS), whose production is homogeneous in response to photons. At the opposite, the ROS produced in the carbon ion tracks are insufficient to activate HIF-1α and the upstream EMT pathways. Under hypoxic conditions, a relationship has been established between HIF-1α activation and that of the DSBs detection (ATM) and repair (Rad51) pathways (Homologous Recombination). These studies demonstrate that the therapeutic advantage of carbon ions is based on the spatial ROS distribution at the nanoscale and consequently on the non-activation of key pathways involved in tumor cell defense