Orientadores: Sarah Monte Alegre, Elza Olga Ana Muscelli Berardi / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-11T19:48:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carvalho_CamilaPuzzide_M.pdf: 2368362 bytes, checksum: feeaaef28d0f62b028795119992d2b1c (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A obesidade é conceituada como um quadro crônico que se caracteriza pelo acúmulo excessivo de gordura de modo a comprometer a saúde. Atualmente o tecido adiposo além de sua função como depósito de gordura, passou a ser considerado um órgão endócrino (Trayhurn, 2001). Os adipócitos secretam uma série de substâncias, como leptina, adiponectina, citocinas inflamatórias (TNF-alfa, IL-6) e PCR, que estão envolvidas em várias funções, incluindo, homeostase da glicose, inflamação, balanço energético, metabolismo dos lipídios e sistema fibrinolítico/homeostase vascular (Arner, 2003). Além dos hormônios secretados pelo tecido adiposo, sabe-se que o sistema digestório também secreta hormônios como as incretinas, uma delas é o GLP-1, secretado pelas células-L intestinais e possui efeito anti-diabético. Há também a secreção de grelina, que é um hormônio produzida no fundo gástrico, relacionada ao controle da fome, e à regulação do balanço energético a longo prazo (Cummings DE., 2001). No presente estudo avaliou-se o efeito do emagrecimento por dieta e o induzido por cirurgia bariátrica sobre os níveis plasmáticos de: GLP-1, grelina, adiponectina, citocinas inflamatórias e PCR, além da análise da correlação entre estas variáveis, em indivíduos obesos e diabéticos obesos. Foram avaliados 11 pacientes portadores de obesidade mórbida com intolerância à glicose normal (grupo NGT) e 8 pacientes, que além da obesidade apresentam diagnóstico de diabetes ou intolerância à glicose (grupo AMG: com 4 pacientes com DM tipo 2 e 4 pacientes com intolerância à glicose), que foram submetidos à cirurgia bariátrica pela técnica de tipo Fobi- Capella (Fobi,2001). Os grupos NGT e AMG foram caracterizados antes da cirurgia por apresentarem IMC 46,1 ± 2,27 kg/m2 e 51,20 ± 4,6 kg/m2 respectivamente, bem como o alto porcentual de gordura e circunferência da cintura. Os indivíduos no início do estudo, apresentavam níveis elevados de insulina de jejum 21,85 ± 2,93 uU/ml e 32,95 ± 9,66 uU/ml para NGT e AMG respectivamente, houve uma redução, que foi mais acentuada após 9 meses da realização da cirurgia chegando a valores dentro da faixa de normalidade, T5 12,08 ± 0,91 uU/ml NGT e 10,2 ± 1,55 uU/ml AMG. Quanto à glicose plasmática houve redução dos valores principalmente no grupo AMG, que apresentou resultados semelhantes ao grupo NGT, os valores no período T5 foram 77,7 ± 1,88 mg/dl para NGT e 70,93 ± 6,01 mg/dl para AMG. Em relação ao HOMA-IR, houve redução dos valores no período pós-operatório, sendo a diferença mais acentuada no grupo AMG, T1: 9,85 ± 3,67; T2: 4,67 ± 1,34 e T5: 1,73±0,24. Demonstramos que o aumento nos níveis de GLP-1 foi significativo no período pós-operatório (9° mês) tanto para o grupo NGT como AMG, momento no qual observamos melhora na sensibilidade à insulina e o grupo AMG apresentou uma maior secreção de GLP-1 no período T5 aos 30 minutos 34,06 ± 6,18 pmol/l quando comparados aos NGT 22,69 ± 4,04 pmol/l. Os níveis de adiponectina aumentaram ao longo do emagrecimento, sendo o aumento mais pronunciado após a realização da cirurgia, T1 6,43 ± 1,23 ug/ml; T2 8,35 ± 1,48 ug/ml; T5 17,17 ± 4,89 ug/ml para grupo NGT e T1 5,04 ± 1,2 ug/ml; T2 7,12 ± 1,73 ug/ml; T5 15,43 ± 5,52 ug/ml para AMG. A partir destes resultados o presente estudo permitiu concluir que a perda de peso por dieta necessitaria ser mais expressiva para que ocorresse melhora metabolismo glicose como também na secreção de GLP-1 e adiponectina, como a que ocorreu no emagrecimento cirúrgico. Demonstramos que o emagrecimento, em especial, em indivíduos do grupo AMG apresentaram normalização da curva de glicose, insulina e peptídeo-C, diminuição da resistência à insulina, como também aumento expressivo de GLP-1, e adiponectina mesmo não tendo ocorrido à estabilização de peso, e esta perda, conduziu a melhora no metabolismo de carboidratos, em relação à sensibilidade à insulina, contribuindo para a diminuição do risco de desenvolver DM tipo 2. Esta melhora, também, se expressou na redução do quadro inflamatório, assim como no aumento nos níveis de adiponectina e GLP-1. / Abstract: Obesity is a chronic disease characterized by extreme accumulation of fat that compromise health. Currently adipose tissue is known as an endocrine organ (Trayhurn, 2001). Adipocyte cells secrets several adipokines like: leptin, adiponectin, inflammatory cytokine (TNF-alpha, IL-6) and PCR that can change: glucose homeostasis, energy homeostasis, lipid metabolism, vascular homeostasis and stimulate inflammatory state (Arner, 2003). Besides adipose tissue secretion it is proposed that gut tract secret incretins. One of them is GLP-1, which is secreted by hindgut and has anti-diabetic effect. There is also ghrelin secretion that is a hormone produced by the stomach, and it is related to hunger control and regulation of energy homeostasis (Cummings, 2001). In the present study we evaluated the effect of weight loss by diet restriction and induced by bariatric surgery analyzing levels of: insulin, glucose, C-peptide GLP-1, inflammatory cytokines, ghrelin, adiponectin, PCR besides analysis of correlation between these variables, in obese and diabetic obese. We studied 11 morbidly obese patients with normal glucose tolerance (group NGT) and 8 patients who besides obesity had type 2 Diabetes Mellitus or were glucose intolerant (group AMG: with 4 patients with type 2 DM and 4 intolerant patients). Both groups were submitted to bariatric surgery Fobi-Capella technique and OGTT at 3 periods: first period, pre-operative, and 9° post-operative. At 3° and 6° months of post-operative period had only fasting levels. Before surgery the patients were characterized by having a BMI 46.1 ± 2.27 kg/m2 for NGT group and 51.20 ± 4.6 kg/m2 for AMG, as well as the high percentage of fat mass and waist circumference. The individuals at the beginning of the study, presented high insulin levels 21.85 ± 2.93 uU/ml and 32.95 ± 9.66 uU/ml for NGT and AMG respectively, and both had a major reduction 9 months after of surgery. Glucose levels reduced mainly in AMG group and presented resulted similar to group NGT at T5: 77,7 ± 1,88 mg/dl for NGT and 70,93 ± 6,01 mg/dl for AMG. HOMA-IR reduced at post-operative period, and the major reduction was in AMG group, T1: 9,85 ± 3,67; T2: 4,67 ± 1,34 and T5: 1,73±0,24 . GLP-1 levels had a significant increased at post-operative period (9° month) for NGT and AMG groups, and it was at the same moment we observe the improvement on insulin sensitivity, AMG group had major secretion of GLP-1 at period T5 at 30 minutes 34,06 ± 6,18 pmol/l when compared to 22,69 ± 4,04 pmol/l for NGT. Adiponectin levels increased after weight loss by surgery, T1 6,43 ± 1,23 ug/ml; T2 8,35 ± 1,48 ug/ml; T5 17,17 ± 4,89 ug/ml for NGT and T1 5,04 ± 1,2 ug/ml; T2 7,12 ± 1,73 ug/ml; T5 15,43 ± 5,52 ug/ml for AMG . From these results the present study concluded that weight loss by diet restriction need to be more expressive to notice some metabolic improvement as it was observed by surgical weight loss. We demonstrate that surgical weight loss, especially in AMG group,lead a normalization of glucose curve, insulin and C-peptide, and also a reduction of the insulin resistance, as well as GLP-1 and adiponectin improvement even though they hadn't weight stabilization. This also leads to the improvement of the carbohydrates metabolism, insulin sensitivity, contributing for the reduction type 2 DM risk. This improvement, also, was expressed by the reduction on inflammatory state, as well as in the improvement of adiponectin and GLP-1 levels. / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Introdução: A Síndrome Metabólica (SM) é uma condição clínica caracterizada pela agregação de fatores de risco cardiovascular em um mesmo indivíduo. No entanto, a definição da SM é heterogênea e baseada em opiniões de especialistas de diferentes Organizações Médicas. Além disto, não está claro o papel relativo de cada componente da SM ou se existe um componente de maior importância. A maior parte da literatura tem focado no papel da gordura abdominal como eixo principal da SM. No entanto, o potencial papel de um outro componente da SM - o aumento da pressão arterial (PA) - ainda é pouco estudado. O aumento da PA está frequentemente associado com um aumento da atividade simpática que por sua vez pode contribuir para a alterações cardiovasculares na SM. Avaliamos essa hipótese estudando indivíduos com SM de acordo com a presença (MS+PA) ou ausência (MS-PA) do critério de aumento da PA. Métodos: Estudamos 75 pacientes consecutivos com diagnóstico recente de SM (critérios da ATPIII). Foram excluídos pacientes com obesidade mórbida, hipertensão arterial grave, formas secundárias de hipertensão arterial, diabetes em tratamento, fumantes, doença crônica e uso regular de medicamentos (inclusive para hipertensão arterial e diabetes). Dividimos em 2 grupos de acordo com critério do aumento da PA. Exames de sangue em jejum foram colhidos para testes bioquímicos e para níveis de citocinas. Parâmetros antropométricos, avaliação hemodinâmica não invasiva (volume sistólico, debito cardíaco, resistência vascular sistêmica e distensibilidade das artérias) pelo Hypertension Diagnostics Incorporation (HDI), análise espectral derivada da medida da PA batimento-batimento (Finometer) e sensibilidade barorreflexa (BRS) foram medidas em todos os indivíduos. Resultados: Pacientes com SM+PA (N=30) tenderam a ser mais velhos (38±11 vs 45±9 anos; p=0.061) do que os com SM-PA (N=45). Não houve diferenças em relação ao sexo, raça e dados antropométricos inclusive índice de massa corpórea, medida da cintura e relação cintura quadril. Em relação aos pacientes com SM-PA, os pacientes com SM+PA tiveram níveis mais elevados de glicose (97±8 vs. 102±7 mg/dL, p=0,013), insulina (10±4 vs. 21±20.0 U/mL, p=0.007), índice de HOMAir (2,5±1.0 vs. 5,4±5,2, p=0.006), colesterol total (194±33 vs. 221±43mg/dL, p=0.001), LDL-c (119±27 vs. 145±39 mg/dL, p=0.002), triglicérides (130±51 vs. 176±65 mg/dL, p=0.005), acido úrico (4,6±1,2 vs. 5,6±1,3 mg/dL, p=0.001), HDL-c nas mulheres (51±10,6 vs. 43±7,6 mg/dL, p=0,002). Os indivíduos com SM+PA também tiveram os níveis mais elevados de RBP 4, PAI-1, interleucina 6, MCP-1 e os níveis de adiponectina foram mais baixos do que pacientes com SM-PA. Além disto, pacientes com SM+PA apresentaram maior resistência vascular, aumento da rigidez de grandes e pequenas artérias, aumento da atividade simpática e diminuição da sensibilidade barorreflexa do que aqueles com SM-PA. Vários destes parâmetros permaneceram independentemente associados com a presença de SM+PA na análise de regressão logística. Conclusões: Pacientes com SM+PA tiveram piores alterações metabólicas, pró-inflamatórias, pró-trombóticas, vasculares, hemodinâmicas e o controle autonômico quando comparados aos pacientes com SM-PA. Estes achados não foram influenciados por diferenças na composição corporal e reforçam não só a heterogeneidade da SM mas a importância relativa do aumento da PA neste contexto / Introduction: Metabolic syndrome (MS) is a clinical condition characterized by the aggregation of cardiovascular risk factors in the same individual. However, the definition of MS is heterogeneous and based on expert opinions from different Medical Organizations. Furthermore, it is unclear the relative role of each component of the SM or if there is a component of most importance. Most of the literature has focused on the role of abdominal fat as the main component of the MS. However, the potential role of another component of MS - increased blood pressure (BP) - is still poorly studied. The increase in BP is often associated with increased sympathetic activity which in turn may contribute to cardiovascular changes in MS. Evaluate this hypothesis by studying subjects with MS in according with the presence ( MS+ BP) or absence (MS-BP) of increased blood pressure criteria. Methods: We studied 75 consecutive patients with newly diagnosed MS (ATPIII criteria). Patients with morbid obesity, severe hypertension, secondary forms of hypertension, under diabetes treatment, smoking, chronic disease, regular use of medications (including hypertension and diabetes) were excluded. We divided into 2 groups according to criteria of increased BP. Fasting blood examinations were collected for biochemical tests and cytokine levels. Anthropometric, hemodynamic variables (stroke volume, cardiac output, systemic vascular resistance and elasticity of the arteries) by Hypertension Diagnostics Incorporation (HDI), analysis of BP (Finometer) and baroreflex sensitivity (BRS) were measured in all subjects. Results: Patients with MS - BP (N = 30) tended to be older (38 ± 11 vs 45 ± 9 years; p = 0.061) than those with MS-BP (N = 45). There were no differences with regard to sex, race, and anthropometric data including body mass index, waist circumference and waist-hip ratio. Compared to patients with SM-PA, patients with MS + BP had higher glucose levels (97 ± 8 vs. 102 ± 7 mg / dL, p = 0.013), insulin (10 ± 4 vs. 21 ± 20.0 U / ml, p = 0.007), homair index (2.5 ± 1.0 vs. 5.4 ± 5.2, p = 0.006), total cholesterol (194 ± 33 vs. 221 ± 43 mg / dl, p = 0.001) , LDL-c (119 ± 27 vs. 145 ± 39 mg / dl, p = 0.002), triglycerides (130 ± 51 vs. 176 ± 65 mg / dl, p = 0.005), urc acid (4.6 ± 1 2 vs. 5.6 ± 1.3 mg / dL, p = 0.001) and HDL-c in females (51 ± 43 vs. 10.6 ± 7.6 mg / dl, p = 0.002). Individuals with MS + BP also had the highest levels of RBP 4, PAI-1, interleukin-6, MCP-1 and adiponectin levels were lower than patients with MS-BP. Furthermore, patients with MS + BP had higher vascular resistance, increased stiffness of large and small asrteries, increased sympathetic activity and decreased baroreflex sensitivity than those with MS-BP. Several of these parameters remained independently associated with the presence of MS + BP in logistic regression analysis. Conclusions: Patients with MS + BP had worse metabolic, inflammatory pro, pro-thrombotic, vascular, hemodynamic and autonomic control compared with patients with MS-BP. These findings were not influenced by differences in body composition and reinforce not only the heterogeneity of MS but the relative importance of increased BP in this context

A ativação de receptores da imunidade inata nas células do sistema imune, no tecido adiposo e as alterações na microbiota intestinal foram relacionadas aos fenótipos inflamatórios e metabólicos na obesidade. Aqui, nós formulamos a hipótese de que a via MyD88 em determinados tecidos é crítica e determinante nas alterações secundárias a obesidade experimental. Verificamos que camundongos MyD88 nocaute (KO) desenvolvem severa síndrome metabólica e diminuição de IL-1β, TNF-α e IL-6 no tecido adiposo apesar do predomínio de macrófagos de perfil M1. No intestino, observamos menor inflamação e aumento da permeabilidade. A microbiota dos camundongos MyD88 KO induziu resistência à insulina nos camundongos WT. A depleção de MyD88 no tecido adiposo não alterou o perfil metabólico, porém, a depleção de MyD88 nos macrófagos, protegeu os camundongos da síndrome metabólica. No tecido adiposo dos camundongos MyD88 KO obesos, observamos um aumento da expressão de Dectina-1 e IFN-β. Assim, MyD88 desempenha um papel importante no desenvolvimento da obesidade modulando a microbiota e o perfil inflamatório. / Activation of innate immune receptors in immune cells, adipose tissue, and changes in intestinal microbiota were related to inflammatory and metabolic phenotypes during obesity. Here, we hypothesize that MyD88 signaling in certain tissue are critical to those phenotypes observed in obese mice. We observed that MyD88 knockout (KO) mice develop severe metabolic syndrome and decreased IL-1β, TNF-α and IL-6 in adipose tissue despite the predominance of M1 macrophage. In the intestine, we observed decreased inflammation and increased permeability. The microbiota of MyD88 KO mice induced insulin resistance in WT mice. Depletion of MyD88 in adipose tissue did not alter the metabolic profile. However, depletion of MyD88 in macrophages protected mice from metabolic syndrome. In adipose tissue of MyD88 KO obese mice, we observed an increased expression of Dectin-1 and IFN-β. Thus, MyD88 plays an important role in the development of obesity modulating gut microbiota and the inflammatory profile.

Introdução: A acromegalia é uma doença rara, caracterizada pela produção aumentada de hormônio do crescimento, causada geralmente por um adenoma hipofisário, ocasionando uma série de comorbidades como apneia do sono e resistência insulínica que acarretam um aumento na mortalidade e redução da expectativa de vida. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto da terapêutica da apneia do sono com um dispositivo de pressão positiva contínuas nas vias aéreas (CPAP) e avaliar o impacto desta terapêutica na resistência insulínica pela realização do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (CEH). Pacientes: De 156 acromegálicos regularmente atendidos na unidade de Neuroendocrinologia do HC-FMUSP, foram selecionados 12 indivíduos com apneia do sono de moderada a grave em uso de análogos da somatostatina (AS). Método: Os pacientes foram randomizados em dois grupos com seis integrantes. O grupo A iniciou o tratamento com CPAP, e o grupo B, um adesivo dilatador nasal com efeito de placebo. A avaliação basal incluiu a polissonografia, determinação do GH, IGF-1, HbA1c, ácidos graxos livres, lípides, CEH, bem como os índices de resistência periférica à insulina (HOMA, HOMA2 e QUICKI). Após 3 meses de tratamento, os pacientes foram reavaliados pelos mesmos exames, sendo trocado o tratamento entre os grupos e feita nova avaliação, após mais 90 dias. Resultados: Analisando os resultados finais de todos os pacientes que fizeram uso do CPAP, foi observada uma redução significante na resistência periférica à insulina, verificada pelo índice de sensibilidade derivado do clamp (ISCLAMP, pré e pós- CPAP, 3,83 versus 6,11, p=0,032). Esta redução não foi observada no grupo que fez uso do adesivo nasal (ISCLAMP, pré e pós-adesivo, 5,53 versus 5,19, p=0,455). Não houve diferença significante nos níveis de lípides, HbA1c nem nos índices de resistência periférica à insulina. Conclusão: O tratamento da apneia do sono moderada a grave com CPAP, em pacientes acromegálicos em uso de AS, levou a uma redução da resistência periférica à insulina aferida pelo CEH, dado não observado por meio dos índices HOMA, HOMA2 e QUICKI / Introduction. Acromegaly is a rare disease, characterized by the production of high GH levels usually by pituitary adenoma leading to comorbidities as sleep apnea and insulin resistance, bringing increase of mortality and life span reduction. Objective: This study aims to assess the impact of treatment of sleep apnea with a continuous positive air pressure device (CPAP) on the insulin resistance by performing the hyperinsulinemic euglycemic clamp (HEC). Patients: From 156 acromegalic patients regularly attended on Neuroendocrine Unit of the Hospital das Clínicas, University of São Paulo Medical School, 12 subjects on somatostatin analogs (SA) harboring moderate to severe sleep apnea were selected. Methods: Patients were randomized in two groups of six subjects. Group A started treatment with CPAP while group B started treatment using a nasal dilator adhesive with placebo effect. Basal assessment included polysomnography, determination of GH, IGF-1, HbA1c, free fat acids, lipids assays, HEC as well as insulin resistance indexes (HOMA, HOMA2 and QUICKI). Patients were reevaluated after three months of treatment by the same tests and then the treatment was switched between groups with new assessment 90 days later. Results: A significant reduction on insulin resistance determined by the clamp derived sensibility index was observed after assessing the final data of all patients on CPAP (SICLAMP, pre and post CPAP, 3,83 versus 6,11, p=0,032). This reduction was not seen in the nasal dilator adhesive group (SICLAMP, pre and post adhesive, 5,53 versus 5,19, p=0,455). There was no significant difference on lipids, HbA1c or on peripheral insulin resistance indexes. Conclusion: CPAP treatment of acromegalic patients on AS with moderate to severe sleep apnea leaded to significant reduction on peripheral insulin resistance assessed by the HEC. HOMA, HOMA2 and QUICK did not detect this data

Introdução: A morbi-mortalidade por DCV representa relevante problema de saúde pública da atualidade. Os mecanismos envolvidos na aterogênese envolvem a inflamação e resistência à insulina. Diante das evidências de que hábitos saudáveis são capazes reduzir eventos cardiovasculares e da baixa adesão à dieta saudável, foi elaborada a Dieta Cardioprotetora Brasileira DICA-Br, utilizando conceitos de densidade energética e de nutrientes para auxiliar a orientação dietética. Objetivo: Comparar os efeitos da DICA-Br com a orientação alimentar habitual do sistema de saúde pública quanto a fatores de risco tradicionais, biomarcadores circulantes de aterogênese e índice de resistência à insulina em sub-amostra do estudo matriz. A amostra incluiu 212 adultos que apresentaram prévio evento cardiovascular, alocados aleatoriamente para o grupo DICA-Br ou Controle (orientações alimentares habitualmente usadas no SUS). A DICA-Br diferencia-se pelo fato de incluir alimentos brasileiros e pela estratégia educacional. No basal e após 6 meses das intervenções foram obtidos dados clínicos e as concentrações de glicose de jejum, insulina, perfil lipídico, PCR, MCP-1,VCAM-1, ICAM-1 e selectina-E, comparados por testes t de Student ou equivalentes não paramétricos.Resultados: Os grupos DICA-Br e Controle apresentaram resultados similares após as intervenção, respectivamente quanto às reduções de peso (76,6±13,9 para 75,1±14,0 e75,5±13,1 para 74,4±13,2 kg; p<0,001), circunferência da cintura (100,0±11,1 para 98,1±12,0 e 99,3±10,4 para 98,2±10,2 cm; p<0,05), pressão arterial sistólica (132±22 para 125±17 e 133±21 para 124±18 mmHg; p<0,05) e diastólica (79±10 para 73±10 e 77±13 para 71±11 mmHg; p<0,05). As ingestões de energia total, gordura total e saturada também reduziram significantemente, porém sem correlação com medidas antropométricas. As intervenções não induziram mudanças em variáveis bioquímicas, de adesão celular e inflamação e HOMA-IR e tiveram comportamentos semelhantes quanto a estas variáveis. Conclusões: DICA-Br e orientação alimentar habitual induzem efeitos similares sobre fatores de risco cardiovasculares tradicionais, biomarcadores de aterogênese e resistência à insulina. Desconhece-se se a DICA-Br poderá ser estratégia de educação alimentar alternativa às orientações dietéticas padrão a ser empregada no sistema público de saúde, capaz de reduzir a adiposidade corporal de indivíduos de alto risco. / Background: Nowadays, morbidity and mortality due to CVD represent relevant public health problem. The mechanisms of atherogenesis involve inflammation and insulin resistance. Considering that healthy habits are able to reduce cardiovascular events and the low compliance to healthy diet, the Brazilian Cardioprotective Diet DICA-Br was proposed using concept of energy and nutrients density to help dietary guidance. Objective: To compare the effects of DICA-Br with the usual food orientation delivered by the public health system to traditional risk factors, circulating biomarkers of atherogenesis and insulin resistance index, in sub-study sample of the main study. The sample consisted of 212 adults with overt atherosclerosis, randomly allocated to the DICA-Br or Control group (usual dietary guidelines used in SUS). The differential of DICA-Br is that it includes Brazilian foods and the innovative educational strategy. At baseline and after 6 months of interventions, clinical data and fasting glucose, insulin, lipids, CRP, MCP-1, VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin concentrations were obtained and compared by Student t test or the non-parametric correspondent ones. Results: DICA-Br and Control group showed similar results after 6 months of intervention concerning respectively, weight loss(76.6±13.9 to 75.1±14.0 and 75.5±13.1 to 74.4±13.2 kg; p<0.001), waist circumference (100.0±11.1 to 98.1±12.0 and 99.3±10.4 and 98.2±10.2 cm; p<0.05), systolic (132±22 to 125±17 and 133±21 to 124±18 mmHg, p<0.05) and diastolic blood pressure (79±10 to 73±10 and ± 77±13 to 71±11 mmHg, p<0.05). Total energy, total fat and saturated fat intakes also reduced significantly, but no correlation was found with anthropometric measurements. The interventions did not induce changes in metabolic variables, cell adhesion molecules and inflammation biomarkers and HOMA-IR and both showed similar results regarding these variables. Conclusion: The DICA-Br and usual food counseling induce similar effects on traditional cardiovascular risk factors, biomarkers of atherogenesis and insulin resistance. It is unknown whether the DICA-Br will be an alternative approach for dietary education to the standard strategy to be employed in the public health system, able to reduce the body fat in high-risk individuals.

RESUMO Introdução: Atualmente a obesidade tem atingido proporções epidêmicas, evidências científicas mostram uma forte associação entre a obesidade e o maior risco para o desenvolvimento de diversas doenças tais como: doenças cardíacas, diabetes tipo II (mellitus), hipertensão e resistência à insulina. Bebidas à base de erva-mate (Ilex paraguariensis) têm importantes atividades biológicas, principalmente pelo alto teor de compostos polifenólicos existentes, que são reconhecidos por sua atividade antioxidante. Além dos compostos polifenólicos como flavonóides (quercetina e rutina) e ácidos fenólicos (ácido clorogênico e ácido cefeico), a erva-mate também é rica em cafeína e saponinas. Estudos recentes, com modelos animais e humanos demonstram inúmeros benefícios após o consumo de erva-mate, dentre estes, destaca-se sua atividade antioxidante, proteção ao DNA contra o dano induzido, atividade quimioprotetora celular, efeito na redução do LDL-colesterol, efeitos na motilidade intestinal, efeito vasodilatador, inibição da glicação e efeito termogênico. Objetivo: Avaliar os efeitos anti-obesidade do consumo de chá-mate em camundongos submetidos a uma dieta hiperlipídica. Métodos: Foram utilizados camundongos Swiss (n=62), eutróficos, machos, divididos aleatoriamente em diferentes grupos de acordo com a dieta utilizada (padrão ou hiperlipídica) e a intervenção escolhida (água ou chá-mate), por dezesseis semanas. Após a intervenção, as análises bioquímicas foram determinadas empregando-se o sistema Cobas-Mira e o quadro glicêmico foi determinado utilizando-se um glicosímetro seguido do ITT (teste de tolerância à insulina), a ação quimioprotetora ao DNA foi realizado pelo ensaio cometa; a expressão gênica das enzimas antioxidantes foi avaliada por PCR em tempo real. Para a significância dos dados foi utilizado análise de variância (ANOVA), seguido por Bonferronis post hoc teste para comparações múltiplas. Resultados: A intervenção com chá-mate nos camundongos submetidos à dieta hiperlipídica foi capaz de melhorar os seguintes parâmetros avaliados: peso corpóreo, glicemia, resposta à insulina, colesterol, triacilglicerol e LDL-colesterol. O nível de danos ao DNA foi significativamente reduzido nos camundongos obesos tratados com chá-mate em todas as doses avaliadas, porém o consumo de chá-mate não modificou a expressão das enzimas antioxidantes avaliadas (SOD, GPx e Cat) independentemente da dose utilizada. Conclusão: O presente estudo demonstra que o consumo do chá-mate pode influenciar de maneira positiva alguns biomarcadores relacionados com a obesidade induzida por dieta hiperlipídica em camundongos. / Introduction: Obesity has reached epidemic proportions, and there is a lot of evidence supporting the association of obesity with health conditions such as cardiovascular disease, diabetes, hypertension, and insulin resistance. Yerba Maté (Ilex paraguariensis) beverages have been reported to present biological activities attributed, mainly, to the it high polyphenol content, long known as antioxidants. In addition to the polyphenols such as flavonoids (quercetin and rutin) and phenolic acids (chlorogenic and caffeic acids), yerba maté is also rich in caffeine and saponins. Recently published evidences with animals and humans, has shown some beneficial effects related to the consumption of yerba maté, which include antioxidant activity, protecting effect on DNA against induced damage, chemopreventive activities, choleretic and intestinal effects, vasodilatation effects, inhibition of glycation and atherosclerosis and thermogenic effects. Objective: We evaluated the anti-obesity effects of yerba maté in a high-fat diet in mice. Methods: Sixty-two Swiss mice, were randomly assigned in different groups according to the diet and the intervention (mate-tea or water), for sixteen weeks. After intervention, the biochemical analysis was performed with Cobas-Mira system, the insulin test tolerance was determined by means of KITT, antioxidant activity were tested using Comet Assay and gene expression of antioxidant enzymes were evaluated by PCR real time . Statistical analysis was done using one-way ANOVA followed by unpaired Bonferroni. Results: Mate-tea intervention decreased in obese animals the following biochemical parameters: weight, glucose blood level, response to insulin, cholesterol, triglycerides and LDL-cholesterol. The DNA damage levels were significantly lower in obese animals treated with mate tea in all doses, but mate tea didnt affect the gene expression of antioxidant enzymes (SOD, GPx e Cat). Conclusion: In conclusion, this study reports that mate-tea may beneficial influence some biochemical markers related to high-fat diet induced obesity in mice.

Introdução: A fortificação mandatória de ferro foi implantada no Brasil em 2004 com o intuito de combater a deficiência desse micronutriente. No entanto, alguns estudos indicam que o consumo excessivo de ferro pode estar relacionado ao desenvolvimento de síndrome metabólica, resistência à insulina e alterações do metabolismo lipídico. Objetivos: Avaliar a ingestão de ferro antes e após a implementação da política de fortificação mandatória, investigar a associação da ingestão de ferro heme, não heme e total com a síndrome metabólica e seus componentes, avaliar o papel da ingestão do ferro heme, não heme e total na resistência à insulina mediado pela interleucina-6, malondialdeído e leptina. Metodologia: Os dados foram provenientes de dois estudos transversais de base populacional (ISA-Capital 2003 e 2008), conduzidos em amostra representativa de residentes do município de São Paulo, de ambos os sexos e com idade superior a 12 anos. O consumo alimentar foi avaliado por meio de recordatórios de 24 horas e utilizou-se um questionário estruturado para obter informações socioeconômicas, demográficas e de estilo de vida. Coletou-se amostras de sangue em jejum de 12h para as análises bioquímicas e aferiu-se pressão arterial, peso, estatura e circunferência da cintura. Os analitos avaliados foram glicemia plasmática de jejum, insulina sérica de jejum, triglicerídeos plasmáticos, lipoproteína de alta densidade, malondialdeído, proteína C reativa ultrassensível, interleucina-6 e leptina sérica. As análises estatísticas foram realizadas utilizando os softwares Stata®, versão 13 e Mplus®, versão 7.4, com nível de 7 significância de 0,05. Resultados: A média do consumo de ferro aumentou em todas as faixas etárias no período pós-fortificação. Houve uma redução superior a 90 por cento na prevalência de inadequação dos homens em todas as faixas etárias, no entanto, apesar da substancial redução nas mulheres em idade fértil (63 por cento ), estas ainda possuem alta prevalência de inadequação desse micronutriente (34 por cento ). Maior ingestão de ferro total (OR=3,98; IC 95 por cento =1,2113,12) e não heme (OR= 2,92; IC 95 por cento =1,10-7,72) foram positivamente associadas a hiperglicemia. Houve uma associação positiva entre maior ingestão de ferro heme com síndrome metabólica (OR=2,39; IC 95 por cento =1,105,21) e concentrações elevadas de triglicérides (OR=2,51; IC 95 por cento =1,065,91). A ingestão de ferro heme, não heme e total tiveram um efeito direto e positivamente associado às concentrações de interleucina-6 e negativamente associado às concentrações de malondialdeído. Observou-se um efeito indireto da ingestão do ferro heme, não heme e total na resistência à insulina mediado pela interleucina-6. Conclusão: Este estudo sugere que os diferentes tipos de ferro estão associados a importantes fatores de risco para doenças crônicas não transmissíveis. Assim, o monitoramento da adição de ferro na farinha de trigo e milho é essencial para garantir uma ingestão ferro segura para toda a população. / Introduction: The mandatory fortification of foods with iron was initiated in Brazil in 2004 with order to combat this micronutrient deficiency. However, some studies indicate that excessive consumption of iron can be related to the development of metabolic syndrome, insulin resistance and alterations in lipid metabolism. Objectives: To assess the iron intake before and after the implementation of the mandatory fortification policy, to investigate the association of haem, nonhaem iron and total iron intake with metabolic syndrome and its components, and to evaluate the role of haem, nonhaem iron, and total iron intake in insulin resistance mediated by interleukin 6, leptin and malondialdehyde. Methods: Data were drawn from two cross-sectional population based studies (ISA-Capital 2003 and 2008), conducted with a representative sample of residents of São Paulo, of both sexes and aged over 12 years old. Dietary intake was measured by two 24-hour dietary recall. Socioeconomic, demographic and lifestyle data were obtained through a structured questionnaire. Blood samples were collected after a 12-hour fasting for biochemical analysis and blood pressure, weight, height and waist circumference were measured. The analytes analysed were fasting plasma glucose, fasting serum insulin, plasma triglyceride, high-density lipoprotein cholesterol, malondialdehyde, C-reactive protein, interleukin-6 and serum leptin. All analyses were performed with Stata®, version 13 e Mplus®, version 7.4, and a p-value < 0.05 was considered statistically significant. Results: The iron intake mean increased in all the population in the post fortification period. The prevalence of inadequate iron intake decreased by over 90 per cent in men in all 9 analyzed age groups. Although despite the substantial decrease (over 63 per cent ), women in reproductive age remain with a high inadequate intake (34 per cent ). Higher total iron intake (OR=3.98, 95 per cent CI=1.21 13.12) and nonhaem iron intake (OR=2.92, 95 per cent CI=1.107.72) were positively associated with hyperglycaemia. There was a positive association between higher haem iron intake with metabolic syndrome (OR=2.39, 95 per cent CI=1.105.21) with elevated triglyceride levels (OR=2.51, 95 per cent CI=1.065.91). Haem, nonhaem iron and total iron intake had a direct and positive effect on levels of interleukin-6 and negative effect on malondialdehyde levels. There was an indirect effect of haem, nonhaem iron and total iron intake on insulin resistance mediated by interleukin-6. Conclusion: This study suggests that the different types of dietary iron are associated with major risk factors of noncommunicable diseases. Thus, monitoring of iron addition in wheat and maize flour is essential to guarantee a safe iron intake for all the population.

Orientador: Mara Patricia Traina Chacon-Mikahil / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Educação Fisica / Made available in DSpace on 2018-08-12T10:50:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Costa_ThiagoGaudensi_M.pdf: 557171 bytes, checksum: 20a4632f643fba785599c6d52fadf832 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Com o crescimento da população que está envelhecendo, evidencia-se a necessidade do estabelecimento de condutas que minimizem as perdas fisiológicas e as complicações relacionadas às limitações e doenças que surgem deste processo. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito de 16 semanas de treinamento com pesos (TP) sobre a resistência a insulina (RI), a composição corporal (CC) e a força muscular (FM) em homens saudáveis com idades acima de 60 anos. Para tanto, fizeram parte da amostra 18 indivíduos do sexo masculino, sedentários e saudáveis, subdivididos em grupo treinamento (GT, n=10; 65±4 anos de idade; 82,42±12,32 kg de massa corporal; 103,43±10,68 cm de cintura; 27,56±3,31 kg/m2 de IMC) que foi submetido a um programa de TP durante 16 semanas e grupo controle (GC, n=8; 61±2 anos de idade; 84,45±13,10 kg de massa corporal; 102,88±11,05 cm de cintura; 28,49±4,32 kg/m2 de IMC) que não se envolveu com nenhuma rotina de exercícios físicos durante o segmento. Os grupos foram avaliados nos momentos pré e pós TP. A CC foi avaliada através da técnica de Absortometria Radiológica de Duplo Feixe de Energia (DEXA). Os indicadores de FM foram determinados pelo teste de 1 Repetição Máxima (1RM). A RI foi estimada pelo índice do Homeostasis Model Assesment (HOMA). O programa de TP consistiu em 10 exercícios com três séries de 15 repetições executados três vezes por semana em dias alternados. Reduções significativas (p<0,05) foram encontradas no GT para a gordura corporal relativa (%G; -4,73%). Diferenças significativas (p<0,05) foram encontradas nos percentuais de alteração dos grupos em relação à gordura corporal absoluta (GA) e massa livre de gordura (MLG). Aumentos significativos (p<0,05) foram encontrados também no GT para FM avaliada pelo teste de 1RM no supino reto (+41,95%), leg press (+30,15%) e rosca direta (+15,83%). No entanto, não foram observadas alterações significativas na glicemia, insulinemia e resistência à insulina em ambos os grupos estudados após o período experimental. O TP mostrou-se eficiente em promover alterações na CC e FM de indivíduos idosos, o que não ficou estatisticamente evidenciado quando analisou-se as alterações sobre a RI. Os resultados demonstram a importância do TP para reduzir os riscos relacionados com o desenvolvimento da RI em idosos, visto, por exemplo, seu efeito sobre a gordura corporal e força muscular. Contudo, a influência direta de tal treinamento sobre a RI nesta população necessita ainda ser mais estudada, considerando diferentes intensidades e durações do TP, além de diferentes técnicas de determinação da sensibilidade insulínica. / Abstract: With population longevity growth, becomes evident the necessity in establishing ways for physiological losses reduction and also, complications related to limitations and illness resulting from this process. So, this study aimed to evaluate the effect of 16 weeks of weight training (WT) on insulin resistance (IR), body composition (BC) and muscle strength (MS) in healthy over 60 year-men. Eighteen sedentary, healthy men were divided into training group (TG, n=10; 65±4 years old; 82.42±12.32 kg of body mass; 103.43±10.68 cm waist measurement; 27.56±3.31 kg/m2 of IMC) who performed 16 weeks of WT and control group (CG, n=8; 61±2 years old; 84.45±13.10 kg of body mass; 102.88±11.05 cm waist measurement; 28.49±4.32 kg/m2 of IMC) who kept in a sedentary condition during the study. The groups were evaluated at the moments pre and post WT. BC by Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) was determined. MS was evaluated by 1 repetition maximum test (1RM). IR was estimated by Homeostasis Model Assesment (HOMA) index. WT program consisted of a 10 exercises with three sets of 15 repetitions in three nonconsecutive days per week. Significant reductions (p<0,05) in percent body fat (%BF) were found for the TG (-4,73%). Significant results (p<0,05) were found in relative group changes related to total body fat (BF) and fat free mass (FFM). Significant increases (p<0,05) were also found for the TG in MS evaluated by 1RM on bench press (+41,95%), leg press (+30,15%) and arm curl (+15,83%). Significant changes on fasting glucose and insulin and on IR in both groups were not found after experimental period. WT showed to be efficient in promoting elderly BC and strength changes, which was not evident when changes on IR were analyzed. So, the results demonstrated WT importance in reducing risks related to IR development in the elderly due to, for example, its effect on body fat and muscle strength. However, the direct influence of WT on IR of this population needs to be more investigated, considering different possibilities of WT intensities and durations, and also different techniques of insulin sensibility determination. / Mestrado / Ciencias do Esporte / Mestre em Educação Física

Orientador: Licio Augusto Velloso / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-12T13:12:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cintra_DennysEsper_D.pdf: 2036070 bytes, checksum: 1c0ff9462c147443a4261b0699b9128d (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A obesidade se manifesta de forma pandêmica, acometendo milhões de pessoas, principalmente nos países ocidentais e industrializados. Além dos inúmeros aspectos comportamentais e sociais, o desenvolvimento dessa doença contribui consideravelmente para o aumento da morbidade e mortalidade em decorrência de sua freqüente associação com outras doenças que compõem a síndrome metabólica, tais como, diabetes mellitus, hipertensão arterial, dislipidemia, ovários policísticos, esteatose hepática, entre outras. Os distúrbios no metabolismo de ácidos graxos frequentemente relacionados à obesidade contribuem para a disfunção de múltiplos órgãos e sistemas. No fígado, o simples acúmulo de gordura no parênquima (esteatose hepática) pode ser um estado transitório e benigno, facilmente reversível. Entretanto, com a perpetuação do quadro, e dependendo de algumas características genéticas ainda pouco conhecidas, ativa-se uma resposta inflamatória que desempenhará papel central na progressão da esteatose para esteato-hepatite, fibrose e cirrose, sendo esta um estágio final da doença hepática. Durante a instalação da inflamação hepática, uma série de citocinas pró-inflamatórias são expressas e participam da indução da disfunção orgânica. Entretanto, alguns estudos recentes revelam que a interleucina-10 (IL-10), uma citocina antiinflamatória, também é produzida no fígado e que sua presença nesse contexto ameniza a progressão para graus avançados de lesão hepática. O objetivo desse trabalho foi investigar como a IL- 10 endógena modula alguns parâmetros inflamatórios e metabólicos no fígado de um modelo animal de obesidade, resistência à insulina e esteato-hepatite induzidos por dieta. Para tal, a IL-10 foi inibida in vivo por técnicas de inativação com anticorpo específico e oligonucleotídeos de cDNA modificado complementares ao RNAm dessa proteína, impedindo sua tradução. A inibição da IL-10 em animais que consumiram dieta rica em gordura acentuou a disfunção hepática, inibindo a atividade de importantes proteínas como as do receptor de insulina e seus substratos (IR, IRS-1 e IRS-2), fomentando o processo inflamatório local e ativando vias pró-apoptóticas. A partir desses resultados, conclui-se que a IL-10 endógena atua como um fator protetor, controlando vias inflamatórias durante a progressão da esteatose para esteato-hepatite não alcoólica. / Abstract: Obesity has grown as an epidemiological phenomenon that threatens millions of people worldwide, and particularly those living in western, developed countries. Besides its multiple behavioral and social problems, obesity contributes considerably to increase morbidity and mortality due to its common association with diseases that compose the metabolic syndrome, such as diabetes mellitus, hypertension, dyslipidemia, polycystic ovaries, hepatic steatosis, among others. The abnormalities in the metabolism of fatty acids that frequently occur in obesity, contribute to the dysfunction of a number of organs and systems. In the liver, the simple accumulation of fat in the parenchyma cells leads to steatosis which is somewhat benign and reversible. However, as far as the condition is maintained, and depending on some yet to be known genetic factors, an inflammatory response can be installed leading to steatohepatitis, fibrosis and cirrhosis, a terminal liver disease. During the installation of steatohepatitis, a number of proinflammatory cytokines are expressed, contributing to the progression of the liver damage. However, some recent studies have shown that interleukin-10 (IL- 10), an anti-inflammatory cytokine, is produced in the liver and plays a role in the negative modulation of the inflammatory response. The objective of the present study was to evaluate the roles of IL-10 as an endogenous factor controlling inflammatory and metabolic parameters in diet induced hepatic steatosis. IL-10 was inhibited in vivo by two distinct methods, a neutralizing antibody and an antisense oligonucleotide. The inhibition of IL-10 in diet induced steatohepatitis increased proinflammatory cytokine expression and worsened a number of metabolic parameters, including insulin signal transduction. Thus, IL-10 is an endogenous factor that modulates inflammatory response in diet-induced hepatic disease. / Doutorado / Ciencias Basicas / Doutor em Clínica Médica

Orientador: Marcio Alberto Torsoni / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-19T01:35:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Roman_ErikaAnnedeFreitasRobles_D.pdf: 2154456 bytes, checksum: 96e67ff457e13cf663c712d985a8be21 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Sobrepeso e obesidade são caracterizados por um aumento de tecido adiposo corpóreo, que resulta da interação entre muitos fatores, incluindo genéticos, metabólicos, comportamentais e ambientais. A obesidade está relacionada ao desenvolvimento de diabetes mellitus do tipo 2 (DM2). O principal mecanismo envolvido na associação entre obesidade e DM2 é a indução de uma resposta inflamatória subclínica capaz de gerar resistência à insulina. Este fenômeno é caracterizado pela capacidade reduzida deste hormônio em promover a homeostase glicêmica. O músculo esquelético (SM) é considerado um dos principais tecidos para a homeostase da glicose, já que ele responde por cerca de 80 % da captação total de glicose estimulada pela insulina no corpo. Sendo assim, a resistência à insulina em músculo esquelético é o maior determinante da hiperglicemia e DM2. Por outro lado, a leptina apresenta função crucial na homeostase glicêmica por agir no cérebro e sua ação neste órgão requer a atividade da PI3K para modular a homeostase da glicose e o metabolismo periférico. Contudo, o mecanismo envolvido neste fenômeno não é completamente entendido. Neste estudo nós aventamos a hipótese que a atividade hipotalâmica da PI3K é importante para a modulação da via da quinase dependente de AMP (AMPK)/acetil-CoA carboxilase (ACC), PGC1? e AKT em músculo esquelético. Para investigar esta questão, injetamos leptina no ventrículo lateral do hipotálamo de ratos. A leptina (ICV) aumentou a fosforilação da JAK2 (80 %) e AKT (350 %) hipotalâmica, quando comparado ao grupo controle. A administração prévia de LY294002 (inibidor químico da PI3K) reduziu a fosforilação da AKT hipotalâmica, induzida por leptina ICV. Adicionalmente, a leptina (ICV) melhorou a tolerância à glicose no GTT (50 %), mas a administração prévia de propranolol (10 mg/kg IP) ou LY294002 (1nmol-ICV) reduziu este efeito. Em músculo soleus a fosforilação da AKT, estimulada pela insulina, foi maior no grupo leptina (200 %) do que no grupo controle, contudo a administração prévia de propranolol (IP) reduziu (50 %) este efeito. Como o propranolol a administração prévia de LY294002 (ICV) reduziu (45 %) o efeito da leptina (ICV) sobre a fosforilação da AKT em músculo esquelético. A fosforilação da JAK2, em músculo esquelético, foi maior no grupo leptina (ICV) do que no grupo controle, mas a administração prévia de LY294002 (ICV) bloqueou este efeito. Adicionalmente, a ação central da leptina aumentou a expressão de PGC1? e a fosforilação da AMPK e ACC em músculo soleus. A administração prévia de LY294002 bloqueou estes efeitos. Concluímos que a ativação da via da PI3K hipotalâmica, induzida pela leptina, é importante para a fosforilação da AKT, bem como para a ativação de vias catabólicas através da AMPK e PGC1? em músculo esquelético. Assim, um defeito na via de sinalização da PI3K no hipotálamo pode contribuir para a resistência periférica à insulina associada à obesidade induzida por dieta / Abstract: Overweight and obesity are characterized by an increased body fat and result from the interaction of many factors, which include genetic, metabolic, behavioral, and environmental ones. Obesity is a clinical condition highly associated with type 2 diabetes mellitus (DM2). The major reason for the link between obesity and DM2 is the induction of a subclinical inflammatory response which leads to insulin resistance. This phenomenon is characterized by the reduced ability of the pancreatic hormone insulin to promote glucose homeostasis. Skeletal muscle (SM) is considered as one of the most important tissues in glucose homeostasis, because it accounts for 80 % of whole body insulin-stimulated glucose uptake. Therefore, skeletal muscle insulin resistance is a major determinant of hyperglycemia and DM2. In addition, leptin plays a central role in glucose homeostasis acting in the brain and its action in this organ requires PI3K activity to modulate glucose homeostasis and peripheral metabolism. However, the mechanism behind this phenomenon is not clearly understood. We hypothesize that hypothalamic PI3K activity is important for the modulation of AMP-activated protein kinase (AMPK)/acetil-CoA carboxylase (ACC) pathway, PGC1?, and AKT in skeletal muscle. To address this issue, we injected leptin into the lateral ventricle of rats. ICV leptin increased the phosphorylation of hypothalamic JAK2 (80 %) and AKT (350 %) when compared to the control group. Previous ICV LY294002 (chemical inhibitior of PI3K) administration reduced hypothalamic AKT phosphorylation, induced by ICV leptin. In addition, ICV leptin improved the clearance of glucose in GTT (50%), but the previous administration of propranolol (10 mg/kg bw-IP) or ICV LY294002 (1nmol-ICV) reduced this effect. In the soleus muscle, the AKT phosphorylation, stimulated by insulin, was higher in leptin group (200 %) than the control group, but the previous administration of propranalol (IP) reduced (50 %) this effect. Like propranalol the previous administration of LY294002 (ICV) reduced (45 %) the effect of ICV leptin on AKT phosphorylation in the skeletal muscle. JAK2 phosphorylation, in skeletal muscle, was higher in leptin (ICV) group than the control group, but the previous ICV administration of LY294002 blocked this effect. Additionally, the central action of leptin increased PGC1? expression, AMPK and ACC phosphorylation in the soleus muscle. Previous ICV administration of LY294002 blocked these effects. We conclude that the activation of hypothalamic PI3K pathway is important for leptin-induced AKT phosphorylarion, as well as for an active catabolic pathway through AMPK and PGC1? in skeletal muscle. Thus, a defective leptin signaling PI3K pathway in the hypothalamus may contribute to peripheral resistance to insulin associated to diet-induced obesity / Doutorado / Fisiologia / Doutor em Biologia Funcional e Molecular