La schizophrénie est une maladie complexe et a une prévalence approximative de 1% dans la population générale. Au sein des paradigmes neurochimiques, la théorie étiologique de la dopamine est celle qui prévaut alors que sont de plus en plus impliqués d’autres circuits de neurotransmission comme celui du glutamate. En clinique, les patients atteints de schizophrénie ont une grande propension à consommer des substances, particulièrement du cannabis. Nous avons cherché à étayer l’hypothèse d’un désordre du système cannabinoïde endogène, un important neuromodulateur. Ce mémoire propose d’abord dans un premier article une revue exhaustive de la littérature explorant le système endocannabinoïde et ses implications dans la schizophrénie. Puis, nous exposons dans un second article les résultats d’une recherche clinique sur les endocannabinoïdes plasmatiques dans trois groupes de sujets avec schizophrénie et/ou toxicomanie, pendant 12 semaines. Nous avons observé un effet miroir de deux ligands endocannabinoïdes, l’anandamide et l’oleylethanolamide, qui étaient élevés chez les patients avec double diagnostic et abaissés chez les toxicomanes, au début de l’étude. Au terme de l’étude, l’élévation des endocannabinoïdes s’est maintenue et nous avons supposé un marqueur de vulnérabilité psychotique dans un contexte de consommation. Finalement, nous avons analysé les résultats en les intégrant aux connaissances moléculaires et pharmacologiques ainsi qu’aux théories neurochimiques et inflammatoires déjà développées dans la schizophrénie. Nous avons aussi tenu compte des principales comorbidités observées en clinique: la toxicomanie et les troubles métaboliques. Cela nous a permis de proposer un modèle cannabinoïde de la schizophrénie et conséquemment des perspectives de recherche et de traitement. / Schizophrenia is a complex disease that has 1% worldwide prevalence. Dopamine etiological theory leads neurochemical paradigms although glutamate hypothesis is gaining in importance among several neurotransmission circuits involved. Schizophrenia patients are more prone to substance use disorders, particularly to cannabis dependence, than the general population. Therefore, we have aimed to explain the hypothesis of a deregulation in the endogenous cannabinoid system, a very important neurodulator.  First, this thesis proposes in the first article an exhaustive literature review on the endocannabinoid system and its implications in schizophrenia. Then, we present results from our clinical research on plasmatic endocannabinoids in three groups of subjects with schizophrenia and/or substance use disorders, during twelve weeks. We have observed a mirror effect involving two endocannabinoid ligands, anandamide and oleylethanolamide, which were elevated in patients with dual diagnosis and reduced in patients with only substance use disorders. At the end of the study, it seems that endocannabinoid elevation was maintained and we supposed a vulnerability to psychosis in a substance use disorder context.   Finally, we analyzed our results by integrating explanations from molecular biology and neuropharmacology and also from neurochemical and inflammatory theories already well-known in schizophrenia. We also considered the main comorbidities observed in clinic such as substance use and metabolic disorders. Then, we proposed an endogenous cannabinoid model of schizophrenia. Ultimately, this thesis suggested research perspectives and potential treatments.

La schizophrénie découle d’une modification du fonctionnement du cerveau et entraîne divers symptômes qui ont pour conséquence une altération de la perception de la réalité, des troubles cognitifs, et des dysfonctionnements sociaux et comportementaux. En plus des observations cliniques de jour, la schizophrénie montre également des signes nocturnes qui peuvent se manifester durant le rêve. Cette thèse vise à caractériser les rêves dans la schizophrénie et cherche à explorer les relations qui existent entre les caractéristiques du contenu onirique des personnes atteintes de schizophrénie et les symptômes de cette maladie. Pour ce faire, nous avons comparé diverses mesures de l’activité onirique recueillies auprès de 14 participants atteints de schizophrénie traités sous antipsychotiques atypiques et 15 participants témoins par le biais de questionnaires et de collectes de rêves en laboratoire à la suite d’éveils provoqués en sommeil paradoxal (SP) et en sommeil lent (SL). Les résultats obtenus au questionnaire révèlent que les participants atteints de schizophrénie rapportent un nombre de cauchemars plus élevé comparativement aux participants témoins. Les collectes en laboratoire démontrent une fréquence de rappel de rêves équivalente au sein des deux groupes de participants, indépendamment du stade de sommeil durant lequel elles sont effectuées. Les récits de rêves du SL des deux groupes de participants sont généralement plus courts et comprennent un nombre moins élevé d’items quantifiables comparativement à ceux du SP. Les récits de rêves recueillis en SP et en SL chez les participants atteints de schizophrénie s’avèrent plus courts que ceux des participants témoins et, lorsque le nombre de mots est pondéré, la plupart des différences observées dans le contenu de rêve entre les deux groupes tendent à disparaître. En comparaison aux participants témoins, ceux atteints de schizophrénie évaluent leurs rêves comme étant moins bizarres, en dépit d’un nombre équivalent d’éléments bizarres dans leurs récits. Finalement, bien qu’il n’y ait pas de différence dans la densité des mouvements oculaires rapides (MORs) entre les deux groupes de participants, seuls les participants témoins montrent une corrélation positive entre les MORs et certaines variables du contenu onirique. Les résultats de la présente thèse suggèrent que les caractéristiques du contenu onirique des personnes atteintes de schizophrénie peuvent refléter certaines des manifestations psychopathologiques de cette maladie. / Schizophrenia is a chronic, severe, and disabling brain disease which is characterized by symptoms which cause altered reality perception, cognitive deficits, and impairment in social or vocational functioning. In addition to clinical symptoms, schizophrenia can be accompanied with nocturnal characteristics which could manifest during dreaming. Using both questionnaire-based measures and laboratory REM sleep and non-REM sleep awakenings, we sought to characterize the dream content of 14 participants with schizophrenia under atypical antipsychotic medication. Results were compared with those from 15 healthy individuals. The relationship between dream content and daytime functioning in schizophrenia was also explored. Questionnaire data revealed that when compared to controls, patients with schizophrenia report experiencing a greater number of nightmares. Laboratory awakenings revealed that there was no significant difference between the two groups in the number of dream reports with reportable content, regardless of the sleep stage in which dreams were collected. In addition, when compared to their REM dream counterparts, both groups’ non-REM dream reports were shorter and included significantly fewer reportable items on several content scales. Laboratory REM and non-REM dream narratives from the patients were shorter and, after controlling for report length, most significant differences in dream content between the two groups disappeared. Patients with schizophrenia spontaneously rated their dream reports as being less bizarre than did controls, despite a similar density of bizarre elements as scored by external judges. Finally, both groups had a comparable density of rapid eye movements during REM sleep but a significant positive correlation between eye-movement density and dream content variables was only found in controls. Taken together, these findings suggest that dream content characteristics in schizophrenia may reflect psychopathological parameters specific to this disorder.

Contexte Malgré les conséquences néfastes bien connues de la consommation de cannabis chez les patients souffrant de schizophrénie (SCZ), ces derniers en font usage dans une proportion atteignant 40%. Plusieurs études ont tenté d’éclaircir la nature du lien qui existe entre ces deux problématiques, mais cela demeure à ce jour un sujet d’incertitude. Des études précédentes, dont certaines de notre groupe, ont montré que les patients souffrant de schizophrénie et d’un trouble d’abus de cannabis (SCZCAN) présentaient moins de symptômes négatifs, de meilleures capacités cognitives et un processus de traitement des émotions se rapprochant davantage de la normale. Objectif La présente étude vise à évaluer la mémoire émotionnelle ainsi que ses corrélats neurobiologiques par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) chez les SCZCAN en comparaison avec les SCZ. Notre hypothèse est que les SCZCAN vont mieux performer lors d’une tâche de mémoire émotionnelle en comparaison avec les SCZ et qu’ils démontreront des activités dans des régions cérébrales plus étendues et impliquées dans la mémoire et le traitement émotionnel. Méthode Trois groupes de sujets, soit un groupe de SCZ (N=14), un groupe de SCZCAN (N=14) et un groupe contrôle (N=21) ont participé à une tâche de mémoire émotionnelle lors d’une imagerie par IRMf. Résultats Les résultats de notre étude ont montré que les SCZCAN performaient mieux que les SCZ dans une tâche de mémoire émotionnelle et montraient des activations dans des régions cérébrales plus étendues à l’IRMf, en particulier celles impliquées dans mémoire et dans le traitement des émotions (cortex orbitofrontal et temporal, hippocampe). Conclusion Les SCZCAN ont une préservation relative de leur mémoire émotionnelle en comparaison aux SCZ, ce qui est corrélé avec de plus grandes activations cérébrales dans les régions qui jouent un rôle dans la mémoire et le traitement émotionnel. / Context In spite of well-known adverse consequences of cannabis consumption in patients with schizophrenia (SCZ), it is recognized that cannabis use reaches levels as high as 40 % in this population. Recently, a number of studies have attempted to get a better grasp of the relationship between these two conditions, which remains unclear to this day. Previous studies, including some from our group, have shown that cannabis abusing patients (SCZCAN) tend to have less prominent negative symptoms, better cognitive abilities, and that their emotion processing is closer to normal. Aim The present study aims to compare emotional memory in patients with schizophrenia with or without cannabis abuse, our hypothesis being that SCZCAN will perform better on an emotional memory task and will activate larger brain regions during functional imaging, as compared to SCZ. Method Three groups of subjects, namely SCZ (N=14), SCZCAN (N=14) and control subjects (N=21) underwent an emotional memory task during a functional magnetic resonance imaging session. Results Our study showed that the group of SCZCAN performed better than SCZ in a functional memory task and activated larger brain regions during functional imaging, in particular those linked to memory and emotional processing (orbitofrontal and temporal cortex, hippocampus). Conclusion The group of SCZCAN demonstrated a relative preservation of their emotional memory as compared to SCZ and activated larger brain regions during functional imaging.

RÉSUMÉ L’étiologie de la schizophrénie est complexe et le modèle de vulnérabilité-stress (Nuechterlein & Dawson, 1984) propose que des facteurs de vulnérabilité d’ordre génétique combinés à une histoire environnementale de stress particulier pousseraient l’individu vers un état clinique de psychose. L’objectif principal de cette thèse est de mieux comprendre la réaction physiologique des personnes schizophrènes face à un stress psychologique, tout en conceptualisant les symptômes psychotiques comme faisant partie d’un continuum, plutôt que de les restreindre sur un plan catégoriel. Afin de faire la différence entre les patients schizophrènes et les individus de la population générale, au-delà de la sévérité de leurs symptômes psychotiques, leur réaction au stress est comparée et le phénomène de seuil critique dans la réaction de cortisol est exploré en tant que point décisif pouvant distinguer entre les deux groupes. La première étude de cette thèse (Brenner et al., 2007) examine la fiabilité, la validité et la structure factorielle du Community Assessment of Psychic Experiences (CAPE) (Stefanis et al., 2002), avec un échantillon francophone et anglophone de la population nord américaine, un questionnaire auto-administré de 42 items qui évalue les expériences quasi-psychotiques présentes dans la population générale : des symptômes positifs (ou psychotiques), négatifs (ou végétatifs) et dépressifs. Ce questionnaire a été complété par un échantillon de 2 275 personnes de la population montréalaise. Les résultats appuient la consistance interne des 3 sous-échelles originales. De plus, l’analyse factorielle exploratoire suggère des solutions de 3-5 facteurs, où les solutions à 4 et 5 facteurs proposent de séparer les symptômes positifs en sous-catégories plus spécifiques. Finalement, cette étude suggère une version plus courte du CAPE, avec seulement 23 items, tout en préservant les mêmes trois échelles originales. La toile de fond de cet article confirme l’existence du phénomène du continuum de la psychose, où une variation de symptômes psychotiques peut se retrouver aussi bien dans la population générale que dans la population clinique. Dans une deuxième étude (Brenner et al., 2009), cette thèse examine à quel point la réponse de l’hormone de stress, le cortisol, à un test de stress psychosocial nommé le Trier Social Stress Test (TSST) (Kirschbaum, Pirke, & Hellhammer, 1993), peut établir une différence entre les sujets témoins et les patients schizophrènes, tout en contrôlant des variables importantes. Un groupe de 30 personnes schizophrènes et un groupe de 30 sujets de la population générale, recrutés lors de la première étude de cette thèse, ont participé à cette recherche qui est construite selon un plan expérimental. Le groupe témoin inclut des personnes légèrement symptomatiques et un chevauchement des scores psychotiques existe entre les deux groupes. Suite au stresseur, les deux groupes démontrent une augmentation significative de leur rythme cardiaque et de leur pression artérielle. Cependant, leur réponse de cortisol a tendance à différer : les patients schizophrènes présentent une réponse de cortisol plus petite que celle des témoins, mais en atteignant un seuil statistique significatif seulement à la mesure qui suit immédiatement le stresseur. Ces résultats significatifs sont obtenus en contrôlant pour la sévérité des symptômes positifs, un facteur discriminant significatif entre les deux groupes. Ainsi, le niveau de cortisol mesuré immédiatement après le stresseur se révèle être un marqueur de seuil critique pouvant établir une distinction entre les deux groupes. Aussi, leur réponse de cortisol maximale a tendance à apparaître plus tard que chez les sujets témoins. De façon générale, la réaction au stress des deux groupes étudiés est un autre moyen d’observer la continuité d’un comportement présent chez les individus, jusqu’à ce qu’un seuil critique soit atteint. Ainsi, il est possible de trancher, à un moment donné, entre psychose clinique ou absence de diagnostic. / ABSTRACT The aetiology of schizophrenia seems to be complex and the Vulnerability-Stress model (Nuechterlein & Dawson, 1984) proposes that genetic vulnerability factors, in conjunction with a particular history of environmental stress, would act together to drive the individual into a clinical state of psychosis. The principal objective of this thesis is to better understand the physiological reaction to a psychological stressor in people with schizophrenia, while conceptualizing psychotic symptoms along a continuum, rather than as a restrictive dichotomy. In order to distinguish between schizophrenia patients and controls from the general community, beyond the severity of their psychotic symptoms, they are compared on their stress reaction, and the phenomenon of critical threshold is explored within the cortisol reaction for its ability to distinguish between the two groups. The first study of this thesis (Brenner et al., 2007) examines the reliability, validity and factor structure of the Community Assessment of Psychic Experiences (CAPE) (Stefanis et al., 2002), with a French and English speaking sample form the north American population, a 42-item self-report questionnaire assessing psychotic-like symptoms in the general community: positive (or psychotic), negative (or vegetative) and depressive symptoms. This questionnaire was completed by 2 275 individuals from the Montreal area and the results support the internal consistencies of the original three subscales. Further, the exploratory factor analysis suggests 3-5 factor solutions, where the 4- and 5-factor solutions propose separating the positive symptoms into more specific subcategories. Finally, this study suggests a shorter version of the CAPE with 23 items, representing the same three original scales. These results support the existence of the continuum of psychosis, in which variation of psychotic symptoms can be found in the clinical population as well as in the general community. The second study of this thesis (Brenner et al., 2009) examines the extent to which cortisol reaction to a psychosocial stress test, the Trier Social Stress Test (TSST) (Kirschbaum et al., 1993), can discriminate between controls and schizophrenia patients while controlling for important variables. A group of 30 schizophrenia patients and a group of 30 individuals from the general community, recruited from the first study of this thesis, participated in this study designed as a case-control experiment. The control group includes people with subclinical symptoms, and an overlap in the severity of psychotic symptoms exists between the two groups. Following the stressor, both groups have significant increases in heart rate and mean arterial pressure. However, their cortisol responses diverge, with schizophrenia patients exhibiting a smaller response than the controls, but with statistically significant group differences at only one time point, immediately after the stressor. These significant results are obtained after controlling for the severity of positive symptoms, which is a discriminating factor between the two groups. The level of cortisol measured immediately after the stressor is actually a marker of the critical threshold capable of discriminating between the groups. Cortisol levels in patients have a tendency to peak later than that of the controls. As a general conclusion, the two groups’ reactions to stress are another way to observe the continuity of a certain behaviour, up until it reaches a critical threshold, which allows the differentiation between clinical psychosis and absence of illness.

Les antipsychotiques atypiques sont des options de traitement de première ligne pour la schizophrénie. Cependant, la prise d’antipsychotiques atypiques, comme l’olanzapine, est associée à des effets secondaires métaboliques : l’augmentation du poids, la dyslipidémie et l’intolérance au glucose. Les mécanismes en lien avec ces effets secondaires sont à ce jour peu connus. Ce mémoire étudie l’évolution de différents paramètres, tant au niveau biométrique (poids, IMC, circonférence abdominale), qu’au niveau sérique (bilan lipidique, glycémie à jeun, insuline, leptine, ghreline) et clinique (mesures des symptômes positifs, négatifs et généraux de la schizophrénie, de même que des comportements alimentaires) chez des sujets schizophrènes, traités pendant 16 semaines avec l’olanzapine. Des examens de résonance magnétique, structurale et fonctionnelle, ont été effectués au début et à la fin du traitement d’olanzapine chez les sujets schizophrènes et chez un groupe de sujets contrôles afin d’identifier les régions cérébrales dont les volumes ou les activations pourraient être associés aux mécanismes d’effets secondaires métaboliques. Nos résultats confirment l’émergence de multiples effets secondaires métaboliques, associés à des modifications des comportements alimentaires, en lien avec la prise d’olanzapine auprès de notre échantillon. Des associations ont été retrouvées entre les changements métaboliques et les volumes de plusieurs régions cérébrales, notamment les hippocampes, les précunei et le gyrus orbitofrontal droit. De plus, des différences en terme d’activations cérébrales entre les sujets contrôles et les patients schizophrènes, qui ont été accentuées par le traitement d’olanzapine, ont aussi été décrites notamment au niveau amygdalien, cérébelleux et des insulas, suggérant l’implication de mécanismes neuronaux dans l’apparition des troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques. / Atypical antipsychotics are first line treatment options for schizophrenia. Nevertheless atypical antipsychotics, such as olanzapine, are associated with metabolic adverse effects: weight gain, dyslipidemia and glucose intolerance. Mechanisms underlying these side effects are still poorly understood. This thesis represents a study of the evolution of biometric (body weight, BMI, abdominal circumference), biological (lipid profile, fasting glucose, insulin, leptin, ghrelin) and clinical parameters (positive, negative and general symptoms of schizophrenia as well as eating behavior measures) in schizophrenia patients treated with olanzapine during 16 weeks. Healthy subjects and schizophrenia patients passed structural and functional magnetic resonance examinations (one examination for healthy controls and two examinations for schizophrenia patients, one at the beginning and one after 16 weeks of olanzapine treatment) in order to identify cerebral regions where grey matter volumes or activations could be associated with metabolic side effects mechanisms. Our results confirm that various metabolic adverse effects emerged in our sample of patients during the 16 weeks olanzapine treatment. Eating behavior changes have also been associated with specific metabolic changes. Many associations have been found between cerebral volumes (e.g. bilateral hippocampi and précunei and right orbitofrontal cortex) and metabolic changes. Moreover, cerebral activations differences between healthy controls and schizophrenia patients, that were increased following olanzapine treatment, were also described in the amygdala, cerebellum and insulas, suggesting that neuronal mechanisms were involved in the development of metabolic disorders associated with atypical antipsychotics.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La schizophrénie est une psychopathologie largement hétérogène caractérisée entre autres par d’importantes défaillances dans le fonctionnement cognitif et émotionnel. En effet, par rapport à la population générale, forte proportion de ces individus présentent une mémoire déficitaire pour les événements émotionnels. À ce jour, le peu d’études qui se sont penchées sur la mémoire émotionnelle épisodique dans la schizophrénie, ont uniquement mis l’emphase sur l'effet de la valence des stimuli (c’est-à-dire le caractère agréable ou désagréable du stimulus). Toutefois, aucune n’a investigué spécifiquement l’intensité de la réaction aux stimuli (c’est-à-dire une faible par rapport à une forte réaction) malgré quantité de preuves faisant montre, dans la population générale, de différents processus de mémoire émotionnelle pour des stimuli suscitant une forte réaction par rapport à ceux évoquant une faible réponse. Ce manque est d’autant plus flagrant étant donné le nombre d’études ayant rapporté un traitement et un encodage atypiques des émotions spécifiquement au niveau de l’intensité de la réponse subjective chez des patients atteints de schizophrénie. Autre fait important, il est étonnant de constater l’absence de recherches sur les différences de sexe dans la mémoire émotionnelle étant donné l’ensemble des divergences entre hommes et femmes atteints de schizophrénie au niveau de la prévalence, de l’âge de diagnostic, de la manifestation clinique, de l’évolution de la maladie, de la réponse au traitement et des structures cérébrales. Pour pallier à ces lacunes, ce mémoire a évalué : (1) l’effet de la valence des stimuli et de l'intensité de la réaction émotionnelle au niveau des fonctions cérébrales correspondant à la mémoire émotionnelle chez des patients atteints de schizophrénie comparativement à des participants sains; et (2) les possibles différences de sexe dans les processus cérébraux impliqués dans la mémoire émotionnelle chez des patients atteints de schizophrénie par rapport à des volontaires sains. Ainsi, la première étude a comparé les activations cérébrales de patients atteints de schizophrénie par rapport à des participants sains au cours d’une tâche de mémoire émotionnelle dont les stimuli variaient à la fois au niveau de la valence et de l'intensité de la réaction subjective. 37 patients atteints de schizophrénie ainsi que 37 participants en bonne santé ont effectué cette tâche de mémoire émotionnelle lors d’une session d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Pour toutes les conditions étudiées (images négatives, positives, de faible et de forte intensité), le groupe atteint de schizophrénie a performé significativement moins bien que les volontaires sains. Comparativement aux sujets sains, ils ont montré moins d’activations cérébrales dans les régions limbiques et préfrontales lors de la reconnaissance des images négatives, mais ont présenté un patron d'activations similaire à celui des participants sains lors de la reconnaissance des images chargées positivement (activations observées dans le cervelet, le cortex temporal et préfrontal). Enfin, indépendamment de la valence des stimuli, les deux groupes ont démontré une augmentation des activations cérébrales pour les images de forte intensité par rapport à celles de plus faible intensité. La seconde étude a quant à elle exploré les différences de sexe potentielles au niveau des activations cérébrales associées à la mémoire émotionnelle dans la schizophrénie et dans la population en général. Nous avons comparé 41 patients atteints de schizophrénie (20 femmes) à 41 participants en bonne santé (19 femmes) alors qu’ils effectuaient la même tâche de mémoire émotionnelle mentionnée plus haut. Or, pour cette étude, nous nous sommes concentrés sur les conditions suivantes : la reconnaissance d’images positives, négatives et neutres. Nous n'avons pas observé de différences entre les hommes et les femmes au niveau des performances à la tâche de mémoire pour aucune des conditions. En ce qui a trait aux données de neuroimagerie, comparativement aux femmes en bonne santé, celles atteintes de schizophrénie ont montré une diminution des activations cérébrales dans les régions corticales du système limbique (p. ex. cortex cingulaire moyen) et dans les régions sous-corticales (p. ex. amygdale) lors de la reconnaissance d'images négatives. Pour ce qui est de la condition positive, elles ont présenté, comparativement au groupe de femmes saines, des diminutions d’activations spécifiquement dans le cervelet ainsi que dans le gyrus frontal inférieur et moyen. Les hommes atteints de schizophrénie, eux, ont montré une augmentation d’activations par rapport aux hommes sains dans le gyrus préfrontal médian lors de la reconnaissance des stimuli négatifs ; ainsi que dans les régions pariétales, temporales et limbiques lors de la reconnaissance des stimuli positifs. Dans un autre ordre d’idées, notre analyse corrélationnelle a mis en évidence, chez les femmes, un lien significatif entre l’activité cérébrale et les symptômes au cours de la mémoire des stimuli positifs, alors que chez les hommes atteints schizophrénie, ce lien a été observé au cours de la mémoire des stimuli négatifs. Bref, l’ensemble de nos résultats suggère, chez les patients atteints de schizophrénie, un fonctionnement cérébral atypique spécifiquement lors de la reconnaissance d’images négatives, mais un fonctionnement intact lors de la reconnaissance de stimuli positifs. De plus, nous avons mis en évidence la présence de différences de sexe dans les activations cérébrales associées à la mémoire épisodique émotionnelle soulignant ainsi l'importance d’étudier séparément les hommes et les femmes atteints de schizophrénie dans le cadre de recherches sur les plans cognitif et émotionnel. / Schizophrenia is characterized by prominent disturbances in cognitive and emotional functioning. For instance, individuals with schizophrenia are often impaired in their memory for emotional events compared to healthy subjects. To date, the limited research on emotional episodic memory in schizophrenia has focused on the effect of valence of affective stimuli (e.g., pleasant vs. unpleasant), while overall ignoring the effect of arousal (e.g., low vs. high) despite evidence of distinct emotional memory processes for high versus low arousing stimuli in the general population, as well as reports of abnormal processing of arousing stimuli in schizophrenia. What’s more, there has yet to be examination of sex differences in the behavioral and neural correlates of emotional memory in this complex psychiatric disorder, which is astonishing considering the substantial evidence of sex differences in almost all features of schizophrenia from prevalence, mean age at onset, clinical presentation, course of illness, response to treatment and brain structure. Accordingly, this thesis examined: (1) the effect of both affective valence and arousal intensity on the brain activations associated with emotional memory in patients with schizophrenia and in healthy control participants and (2) potential sex differences in brain function during emotional memory. The first study aimed to compare cerebral activations in patients with schizophrenia and healthy controls during memory retrieval of emotional images that varied in both valence and arousal. Using fMRI, 37 patients with schizophrenia (% male = 51; mean age =32.46) were compared to 37 healthy participants (% male = 51; mean age =31.81) while performing an emotional memory task. patients with schizophrenia performed worse than healthy controls in all experimental conditions. They showed less cerebral activations in limbic and prefrontal regions than controls during retrieval of negatively valenced stimuli, but had a similar pattern of brain activations to controls during retrieval of positively valenced stimuli (particularly in the high arousal condition) in the cerebellum, temporal and prefrontal cortex. Both groups demonstrated increased brain activations in the high relative to low arousing conditions. The second study explored potential sex differences in the brain activations associated with the recognition of emotional images in schizophrenia and healthy controls. 41 patients with schizophrenia (20 women) were compared to 41 healthy participants (19 women) while performing a yes/no recognition paradigm with positive, negative and neutral images in an fMRI scan. We did not observe sex differences in performance. Compared to healthy women, women with schizophrenia showed a decrease in brain activations in cortical (e.g. middle cingulate) and subcortical limbic structures (e.g. amygdala) during recognition of negative images and decreased activations during the positive condition in the cerebellar vermis, middle and inferior frontal gyrus. Men with schizophrenia had increased activations compared to healthy men in the medial prefrontal gyrus during recognition of negative stimuli and a substantial increase in brain activity during the recognition of positive pictures in parietal, temporal and limbic structures. Correlation analysis revealed significant relationships between brain function and symptoms during positive emotional memory in women and during negative emotional memory primarily in men. Taken as a whole, our results suggest atypical brain function during retrieval of negative pictures, but intact functional circuitry of positive affect during episodic memory retrieval in patients with schizophrenia compared to healthy subjects. Moreover, our findings revealed sex differences in the brain activations associated with emotional recognition memory in patients with schizophrenia; which further highlights the importance of investigating men and women with schizophrenia separately in the context of emotional and cognitive tasks.

Les antipsychotiques sont utilisés en clinique depuis plus de 50 ans pour pallier aux symptômes de la schizophrénie. Malgré une recherche intensive, les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’effet clinique de cette médication demeurent encore nébuleux. Ces drogues sont reconnues comme des antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine et peuvent moduler la transcription génique dans le striatum. Au cours des recherches qui ont mené à l'écriture de cette thèse, nous avons exploré l’expression de Nur77, un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires, afin de caractériser le rôle de la dopamine, la sérotonine, l’adénosine et le glutamate dans la régulation génique contrôlée par les antagonistes D2. En premier lieu, nous avons examiné l’impact de la co-administration d’agents sérotonergiques et adrénergiques sur l’expression de l’ARNm de Nur77 induite par l’halopéridol, un antipsychotique de première génération. Nous avons observé que le 8-OH-DPAT et le MDL11939 préviennent partiellement l’induction de Nur77 dans le striatum. Au contraire, l’idazoxan potentialise l’effet de l’halopéridol sur l’expression de Nur77 alors que le prazosin reste sans effet. Ces résultats démontrent que l’expression striatale de Nur77 induite par l’halopéridol peut être modulée à la baisse avec un agoniste 5-HT1A ou un antagoniste 5-HT2A. Par la suite, nous avons évalué dans divers paradigmes expérimentaux l’effet de l’éticlopride, un antagoniste spécifique D2, afin d’explorer davantage le mécanisme de l’effet transcriptionnel des antagonistes D2. Étonnamment, la suppression de l’isoforme D2L chez la souris D2L KO ne réduit pas la réponse de l’éticlopride dans le striatum. Par contre, une lésion corticale avec l’acide iboténique bloque l’effet de l’éticlopride sur la transcription de Nur77, suggérant un rôle du glutamate. La combinaison d’un antagoniste des récepteurs métabotropes du glutamate de types 5 (mGluR5) et d’un antagoniste des récepteurs de l’adénosine A2A abolit complètement l’augmentation de la transcription de Nur77 induit par l’éticlopride dans le striatum. La modulation directe de l’expression striatale de Nur77 par les récepteurs mGluR5 et A2A a été confirmée dans un modèle de cultures organotypiques de tranches cérébrales. Ces résultats démontrent clairement que la modulation de l’expression génique dans le striatum, à la suite d’un traitement avec un antagoniste D2 pourrait être indépendante d’une interaction directe avec les récepteurs D2 post-synaptiques, et reposerait plutôt sur son interaction avec les récepteurs D2 hétérosynaptiques des afférences corticostriées et l’activation subséquente des récepteurs post-synaptiques du glutamate et de l’adénosine. En résumé, nos résultats suggèrent que l’interaction des antipsychotiques atypiques avec les récepteurs 5-HT2A et 5-HT1A pourrait expliquer la différence dans le patron d’expression génique induit par ces drogues en comparaison avec les antipsychotiques typiques. De plus, nos résultats révèlent un nouveau mécanisme d’action des antagonistes D2 et supportent un rôle primordial du glutamate et de l’adénosine dans les effets des antipsychotiques de première génération. / Antipsychotic drugs have been used to alleviate schizophrenia symptoms for more than 50 years. Despite extensive research, little is known about the molecular and cellular mechanism responsible for their clinical outcome. These drugs are usually recognized as dopamine D2 antagonists and are known to modulate gene expression in the striatum. In the present thesis, we used the expression of Nur77, a transcription factor of the orphan nuclear receptor family, to explore the role of dopamine, serotonin, glutamate and adenosine receptors in the effect of a dopamine D2 antagonist in the striatum. First, we examined the abilities of serotoninergic and adrenergic receptor drugs to modify the pattern of Nur77 mRNA expression induced by haloperidol, a first generation antipsychotic drug. We observed that 8-OH-DPAT and MDL11939 partially prevent haloperidol-induced Nur77 upregulation. On the contrary, idazoxan consistently potentiated haloperidol-induced Nur77 mRNA levels in the striatum whereas prazosin remained without effect. Taken together, these results show the ability of a 5-HT1A agonist or a 5-HT2A antagonist to reduce haloperidol-induced Nur77 striatal expression. Subsequently, we evaluated in different experimental designs the effect of eticlopride, a specific D2 antagonist, to provide additional information on the mechanism by which D2 antagonist controls transcriptional activity in the striatum. Surprisingly, deletion of the D2L receptor isoform did not reduce eticlopride-induced upregulation of Nur77 mRNA levels in the striatum. However, cortical lesions with ibotenic acid strongly reduced eticlopride-induced upregulation of Nur77 mRNA, suggesting a role for glutamate neurotransmission. A combination of a metabotropic glutamate type 5 (mGluR5) antagonist with an antagonist of its synergistic partner adenosine A2A receptor abolished eticlopride-induced upregulation of Nur77 mRNA levels in the striatum. Direct modulation of striatal Nur77 expression by glutamate and adenosine receptors was confirmed using corticostriatal organotypic cultures. Taken together, these results indicate that modulation of gene expression in the striatum, following a D2 antagonist, might not involve a direct interaction of the drug at postsynaptic D2 receptors, but rather relies on its interaction with corticostriatal presynaptic D2 receptors and subsequent activation of postsynaptic glutamate and adenosine receptors in the striatum. In summary, our results suggest that interaction of atypical antipsychotic drugs with 5-HT2A and 5-HT1A receptors participate in the differential pattern of gene expression induced by these drugs when compared with typical antipsychotic drugs. Moreover, our results uncover a new mechanism of action of D2 antagonists and support a prominent role of glutamate and adenosine in the effect of classic antipsychotic drugs.

Contexte : Les neuroleptiques sont souvent prescrits chez les sujets âgés et les patients souffrant de schizophrénie qui sont des personnes vulnérables. Notre objectif était d'étudier l'impact des NLP en situation réelle de prescription, dans ces deux populations. Etude 1. Consommation de neuroleptiques et décès en période de canicule chez les sujets âgés. A partir de données de l'Assurance Maladie, nous avons comparé les prescriptions de NLP chez des sujets âgés décédés pendant la canicule d'août 2003 (n=11624) aux prescriptions de témoins non décédés. Nous avons mis en évidence une association entre risque de décès et consommation de neuroleptiques, que ce soit juste avant ou pendant le pic de canicule et indépendamment d'autres médicaments, d'une démence ou d'une pathologie cardiaque. Etude 2. Efficacité réelle des NLP chez les patients souffrant de schizophrénie. A partir de données d'une cohorte observationnelle ayant inclus en France entière des schizophrènes adultes, nous avons montré que chez les patients déjà traités par NLP (n=5500), il y avait une association entre traitement par antipsychotique atypique (vs. NLP classique) et une meilleure satisfaction avec les soins et ce, pour tous les AA pris en compte et indépendamment du niveau de symptomatologie. Par ailleurs, chez les patients naïfs vis-à-vis de tout NLP et pour qui un traitement était introduit pour la première fois (n=467), un tiers des patients ne s'améliorait pas. Les facteurs prédictifs d'une meilleure réponse clinique étaient une moindre sévérité initiale globale des symptômes et des symptômes négatifs de schizophrénie. Au total, il existait cinq types de trajectoires d'évolution clinique.

Le travail de cette thèse est méthodologique centré autour de l'imagerie du tenseur de diffusion par résonance magnétique (DTI) avec des développements incluant des simula- tion Monte Carlo des signaux RMN de diffusion dans des modèles géométriques du tissu cérébral et des acquisitions de séquence DTI haute résolution 3D pour aboutir à l'imagerie "fibre tracking" dans le cerveau de souris. Différents modèles géométriques de la substance blanche, grise ou encore incluant les deux structures sont proposés. Le principe de leur génération est décrit ainsi que la gestion des contraintes liées à la compartimentation. Il est montré aussi le principe de l'élaboration d'un nouveau "modèle composite" qui per- met de modéliser des géométries complexes comme le mélange de différentes structures ou encore des différentes orientations des axes des fibres de la substance blanche. Un avantage au modèle composite est sa simplicité et le gain en temps de calcul. Les résul- tats des simulations ont été confrontés à des données in vivo et ont permis d'interpréter l'origine des signaux et d'évaluer l'impact de certains paramètres géométriques sur ces signaux. Ils ont permis aussi d'optimiser les conditions d'acquisition. Une application majeure des développements de l'imagerie 3D haute résolution est son application dans un modèle apparenté à la schizophrénie chez la souris. Par comparaison à des souris nor- males, il est montré, pour la première fois en utilisant DTI et l'imagerie fibre tracking, une baisse du volume de la matière blanche et une réduction, voire une absence de la partie post-commissurale du fornix, un tract qui relaie l'hippocampe vers le corps mamillaire.