La schizophrénie est un trouble mental débilitant qui se caractérise par des perturbations de la pensée, des émotions et de la cognition. Ces processus d’intégration fonctionnelle sont généralement associés à des oscillations bioélectriques cérébrales synchrones dans la bande de fréquence gamma (30-80 Hz), lesquelles sont aussi altérées chez des patients souffrant de schizophrénie. Ce travail de thèse vise à développer des méthodes et des outils pour étudier les mécanismes neuronaux sous-tendant les altérations de ces oscillations physiopathologiques. Pour ce faire, nous avons développé des modèles de rongeurs de laboratoire pour la schizophrénie. Nous avons démontré que des modifications génétiques ou pharmacologiques conduisent à des perturbations des oscillations gamma et que des médicaments antipsychotiques peuvent les moduler. / Schizophrenia is a debilitating mental disorder that is characterised by a breakdown in normal thought processes, blunted emotional responses and a variety of cognitive difficulties. Gamma frequency (30 – 80 Hz) oscillations are associated with many processes that are disrupted in people with schizophrenia memory, perception and attention. This thesis aimed to develop methods and tools to investigate the basic mechanisms that underlie the alterations in gamma frequency brain activity that are observed in patients suffering from schizophrenia. To do this we developed a variety of experimental animal models for schizophrenia. We successfully demonstrated that both genetic and pharmacological changes lead to alterations in gamma oscillations and that antipsychotic medications can modulate them.

L’objectif de ce travail de thèse a été d’avancer dans les connaissances des mécanismes de contrôle cognitif sous-tendant les détériorations et fluctuations d’attention soutenue chez les patients souffrant de schizophrénie et les sujets sains. Dans ce but, nous avons combiné mesures comportementales, électrophysiologiques et subjectives. Nos résultats montrent une préservation des capacités d’attention soutenue chez les patients ainsi qu’une origine distincte des variations d’attention soutenue chez les patients. Les détériorations sont sous-tendues par une diminution du mode de contrôle réactif chez les patients et du mode proactif chez les témoins. De plus, différents précurseurs des lapses attentionnels ont été mis en évidence chez les patients selon l’état attentionnel. Les variations d’attention soutenue sont principalement liées à une diminution des ressources attentionnelles chez les patients, alors que chez les témoins, en fonction de l’état attentionnel, elles pourraient également être liées à un désengagement, une défaillance du contrôle cognitif. / The purpose of this project was to gain more knowledge about cognitive control mechanisms underlying deteriorations and fluctuation of sustained attention in schizophrenia and healthy participants. To that end, we combined the use of behavioral, electrophysiological (event-related potentials and functional connectivity) and subjective measures. Our results revealed spared sustained attention in schizophrenia and a distinct patterns of sustained attention changes in schizophrenia. Deteriorations are underlined by a decrease of reactive mode of cognitive control in patients and by a decrease of proactive mode in controls. Our results also highlighted slightly distinct patterns of precursors of lapses in sustained attention in schizophrenia according to the attentional state. Sustained attention changes are associated with resource depletion in patients, whereas in healthy participants, according to attentional state, they could also be caused by disengagement of cognitive control.

La schizophrénie est une maladie mentale grave qui se caractérise par un spectre hétérogène de manifestations cliniques. L’utilisation des antipsychotiques depuis la fin des années 1940 pour traiter la maladie ne permet au mieux que d’aider à contrôler certains symptômes et n’arrive pas à enrayer son décours. Ceci est particulièrement vrai pour le traitement des symptômes cognitifs (troubles attentionnels, de mémoire, et surtout troubles de la fonction exécutive) qui sont au cœur de la maladie. L’amélioration des performances cognitives des malades par les différents traitements ne peut être considérée comme un succès et il semble que ce soit un rendez-vous manqué tant les besoins thérapeutiques pour traiter ces symptômes sont essentiels dans la schizophrénie. Dans cette thèse nous avons étudié les déficits de la fonction exécutive dans un modèle hyperdopaminergique, les DAT-KO, qui sont des souris invalidées pour le gène du transporteur de la dopamine (DA). [...]. Nous avons dans un premier temps caractérisé notre modèle animal dans l’Attentional Set-Shifting Test (ASST) qui est un équivalent chez le rongeur du Wisconsin Card Sorting Test (WCST), un test permettant de mesurer chez l’Homme les performances de la fonction exécutive. Nous avons démontré que les DAT-KO présentent des performances déficitaires dans l’ASST, conformément à notre hypothèse. En utilisant des antagonistes spécifiques des récepteurs, D1 (le SCH23390) et D2 (le sulpiride) nous avons démontré que le SCH23390 améliorait les performances des souris DAT-KO dans l’ASST contrairement au sulpiride. Ce résultat nous a permis de suggérer que l’hyperdopaminergie, responsable de l’altération de la fonction exécutive des DAT-KO, aurait pour conséquence la sur-activation des récepteurs D1. Nous avons par la suite cherché à voir si l’on peut établir un lien direct entre hyperdopaminergie dans le mPFC qui est reconnu pour être la région traitant le set-shifting et le déficit comportemental. Nous avons modifié la transmission DAergique de deux façons complémentaires, soit par une induction pharmacologique avec un inhibiteur du DAT, le GBR12935, soir par une induction par optogénétique chez les souris DATcre/ChR2 exprimant la Channel Rhodopsin dans les neurones DAergiques. Avec ces deux modèles, nous avons pu montrer que l’action de la DA sur l’altération de la fonction exécutive passait par une sur-activation de la neurotransmission D1 et non D2. Néanmoins, la modulation de l’activité des neurones du PFC par la DA n’est pas uniforme. Elle module les fonctions du PFC en faisant appel à des neurones ayant un rôle spécialisé. Nous avons donc voulu essayer d’établir les mécanismes pouvant être mis en jeu pendant le set-shifting et ainsi essayer d’identifier le substrat neuronal pouvant être impliqué dans la fonction exécutive. A l’aide de deux marqueurs de l’activité neuronale, c-fos et P-ERK, nous avons pu établir que l’activité des neurones du cortex prélimbique (PrL) augmentait pendant une tâche de set-shifting. Nous avons aussi corrélé la modulation par les antipsychotiques du niveau de performance des DAT-KO dans le set-shifting avec le niveau d’activité du PrL et nous avons pu identifier le profil d’activation des deux principales populations neuronales du PFC, les neurones pyramidaux glutamatergiques et les interneurones GABAergiques. Nous avons pu relier ce profil d’activation avec la modulation comportementale des DAT-KO par les antipsychotiques mais aussi par d’autres ligands pharmacologiques actuellement à l’étude comme complément ou traitement alternatif aux antipsychotiques, le LY3979268, un agoniste mGluR2/3 et le CDPPB, un potentiateur mGluR5. L’ensemble de ces résultats nous a permis de mieux comprendre les effets de l’hyperdopaminergie sur le set-shifting mais aussi de pouvoir commencer à identifier le support neuronal de la modulation dopaminergique de la fonction exécutive. / Schizophrenia is a severe mental illness with a large spectrum of clinical manifestations. Since the introduction of antipsychotic medications in the 40’s, only modest progress has been made in the treatment of the disease. Currently used antipsychotics have only partial efficacy, controlling positive symptoms but usually failing to stop the mental decline of the patient. This lack of full-blown efficacy is particularly evident in the treatment of executive function deficits, which are now considered as core symptoms of schizophrenia. Increased dopamine (DA) neurotransmission is considered as a core neurochemical alteration in schizophrenia and all prescribed antipsychotics are dopamine-D2 receptor antagonists. In addition, major cognitive functions that are disarrayed in schizophrenia depend on proper DA regulation. However, there are no studies investigating the link between increased DA-ergic tone and executive function. The present thesis focuses on executive function deficits in a hyperdopaminergic mouse model, the genetically engineered mouse that lacks the dopamine transporter (DAT; DATKO mouse). First, we characterized our animal model in the Attentional Set-Shifting Test (ASST), which is a rodent adaptation of the Wisconsin Card Sorting Test, a test used to evaluate executive function in humans. DATKO mice had impaired performances in the ASST, confirming our working hypothesis. Systemic administration of the selective D1 antagonist SCH23390 ameliorated the performance of the DATKO in the ASST. In contrast, the D2 antagonist sulpiride had no effect, suggesting that the overactivation of D1 (but not D2) receptors might be involved in hyperdopaminergia-induced ASST deficits. To further investigate a possible causal link between elevated DA and ASST deficits we have induced a hyperdopaminergic state selectively in the prefrontal cortex (PFC), the region involved in executive function. This was done (i) pharmacologically, with local microinfusions of the DAT inhibitor GBR12935; (ii) optogenetically, by generating and utilising a novel transgenic tool the DATcre/ChR2 mice which express Channel-Rhodopsin selectively in DA-ergic neurons. In both constructs, PFC hyperdopaminergia resulted in ASST deficits. These, were reversed with SCH23390 but not with sulpiride, clearly establishing a role for D1 receptors in the deleterious effects of PFC hyperdopaminergia on executive function. It has been postulated that dopamine modulates PFC synaptic plasticity and associated cognitive functions through two distinct but interconnected neuronal populations: glutamatergic (Glu-) pyramidal neurons and GABA- interneurons. Immunocytochemistry experiments combining neuronal activation markers (p-ERK; c-fos) and selective labelling of Glu- versus GABA- neurons allowed to parse the role of these two populations in the ASST. A balaced Glu- versus GABA- activation was necessary for a succesful ASST performance. A dysregulated pattern of Glu- versus GABA- activation correlated with ASST deficits, leading us to speculate a putative link between cortical hyperdopaminergia and cortical Gluhypoactivation. Interestingly, glutamatergic ligands such as the mGluR2/3 agonist LY3979268 and the mGluR5 potentiator CDPPB (which are under current investigation in schizophrenia) corrected both the behavioral deficits and the altered neuronal activation pattern of hyperdopaminergic mice in the ASST. Overall, this work: (i) demonstrates for the first time a causal link between PFC hyperdopaminergia and executive deficits; (ii) proposes and validates a new model to study the cellular, molecular and synaptic mechanisms underlying executive dysfunction; (iii) suggests D1 receptor antagonism, in adjunct with current antipsychotic medications, as a novel therapeutic strategy to treat cognitive dysfunction in schizophrenia.

Les rétrovirus endogènes humains ont longtemps été considérés comme d'inactifs fossiles de l'ADN humain, mais leur abondance (8%) a récemment été révélée grâce au séquençage du génome humain. Plusieurs études indépendantes ont montré une association au niveau moléculaire entre le rétrovirus endogène humain MSRV de la famille HERV-W et la sclérose en plaques (SEP) ainsi que la schizophrénie (SCZ). Les éléments de la famille HERV-W codent pour une protéine d'enveloppe (Env) très immunopathogène. Cette protéine active une cascade autoimmune et inflammatoire via l'interaction du récepteur TLR4 avec les cellules présentatrices d'antigène, provoque une dérégulation du système immunitaire et induit une cytotoxicité particulière. Grâce à un test ELISA développé pour la détection des protéines HERV-W ex vivo, la présence significative d'une antigénémie MSRV-Env a pu être détectée chez environ 75% des patients SEP, alors que tous les contrôles sains étaient négatifs. Une antigénémie positive d'environ 50% chez des patients SCZ pour les protéines Env et Gag a également été rapportée, montrant une corrélation significative avec un sous-groupe de patients ayant un niveau élevé de protéine C-réactive. De plus, un modèle animal d'encéphalomyélite autoimmune expérimentale a pu être reproduit avec l'utilisation de la protéine Env. Ce modèle a montré des signes d'inflammation et de démyélinisation confirmées par des analyses IRM et histologiques, ainsi qu'une autoimmunité anti-myéline. Un anticorps monoclonal, sélectionné pour ses propriétés inhibitrices par rapport à l'activation du TLR4 par MSRV-Env, a été testé in vivo avec ce nouveau modèle animal et in vitro avec des cellules immunitaires. Une inhibition significative des symptômes cliniques en comparaison avec des contrôles non traités a été obtenue et l'innocuité du traitement a été vérifiée. L'interaction de la protéine Env du rétrovirus MSRV avec des facteurs environnementaux pourrait être à la source de la cascade inflammatoire en association avec la SEP ou la SCZ. Cette protéine représente une nouvelle cible thérapeutique dans le cadre du développement prometteur d'un anticorps thérapeutique monoclonal. L'ensemble des ces travaux a contribué à montrer qu'une partie des rétrovirus endogènes humains ont retenu leur activité, ce qui ouvre de nouvelles perspectives de recherche dans le domaine des maladies complexes humaines / Human endogenous retroviruses (HERVs) have long been considered as inactive fossils in human DNA, but recent sequencing of the human genome revealed that they are very abundant and constitute approximately (8%) of the human genomic sequences. Recent independent molecular studies have also shown an association between the MS-associated retrovirus MSRV of the human endogenous retroviruses type “W” (HERV-W) family and Multiple Sclerosis (MS), as well as Schizophrenia (SCZ). HERV-W elements encode a powerful immunopathogenic envelope protein (Env) that activates a proinflammatory and autoimmune cascade through interaction with Toll-Like receptor 4 (TLR4) on antigenpresenting cells, triggers dysregulation of the immune system and mediates a peculiar cellular toxicity. Using a specific ELISA immunoassay for ex-vivo measurement of HERV-W proteins, a highly significant prevalence of MSRV-Env antigenemia in MS sera (about 75%) was reported, whereas all healthy controls were negative. A positive Env and Gag antigenemia (about 50%) was also found in SCZ patients, and a significant correlation with an elevated level of C-reactive protein was shown in a subgroup of SCZ patients. Moreover, the MSRV-Env protein was shown to reproduce the hallmarks of an Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, an animal model for MS, with major inflammatory demyelination confirmed by MRI and histology, as well as anti-myelin autoimmunity. An anti-Env monoclonal antibody, selected for its inhibiting effects on MSRV-Env interaction with TLR4 in human lymphoid cell cultures, was tested in vivo with this new MS model and also in vitro with human immune cells. Significant inhibition and prevention of clinical symptoms compared to untreated controls were observed. These rodent models are also useful for initial investigation of the safety of antibody, since the Env protein is not expressed in animal species except for non-human primates. A relationship between environmental factors and the pro-inflammatory MSRV-Env protein is thus a possible hypothesis regarding initiation of a pathogenic cascade leading to diseases such as MS and SCZ. The MSRV-Env protein now represents a novel target, and the neutralizing antibody being developed by GeNeuro, a promising therapeutical approach for the cure of these severe neurological diseases

L’interférence résulte du coût attentionnel provoqué par l’activation simultanée de deux processus cognitifs. Ce phénomène est mesuré par le test de Stroop Couleur qui met en jeu une situation de conflit entre deux dimensions en compétition d’un même stimulus. Les aspects émotionnels de l’interférence sont explorés par le test de Stroop Emotionnel qui évalue le coût attentionnel généré par le traitement de stimuli de valence émotionnelle forte en référence à des stimuli neutres. Une augmentation de l’interférence aux tests de Stroop pourrait être une des caractéristiques des troubles schizophréniques et bipolaires où s’observent un déficit d’inhibition et une dérégulation des émotions, anomalies qui sont particulièrement prononcées au cours des phases aiguës. L’exploration comparative de l’interférence permettrait de mieux différencier ou bien de rapprocher ces pathologies dont la distinction nosographique est discutée. Les objectifs de notre travail étaient : (i) comparer l’interférence dans ses aspects cognitifs et émotionnels dans les troubles schizophréniques et bipolaires, (ii) rechercher les corrélats cliniques de l’interférence aux tests de Stroop et (iii) identifier si l’interférence constitue un facteur de vulnérabilité aux troubles en la mesurant chez des apparentés de premier degré.Méthode : Les performances de patients souffrant de schizophrénie paranoïde (N=30) en phase productive et de manie bipolaire (N=30) ont été comparées à l’aide d’un test de Stroop Couleur et d’un test de Stroop Emotionnel. Les patients souffrant de trouble schizo-affectif étaient exclus. Des apparentés de premier degré non atteints de patients schizophrènes (N=30) et bipolaires (N=30) ont ensuite été comparés à chacun des tests. Des groupes de sujets témoins dépourvus de maladie psychiatrique ont été constitués. Une version carte du test de Stroop Emotionnel en langue française adaptée aux troubles schizophréniques et bipolaires a été spécifiquement élaborée pour inclure des mots paranoïdes (i.e. faisant référence aux idées de persécution), dépressifs, maniaques et neutres, appariés pour la longueur, la familiarité et la fréquence lexicale. Résultats : En phase aiguë, l’interférence cognitive et émotionnelle des patients schizophrènes et maniaques était supérieure à celle des témoins dans toutes les conditions. Au Stroop Couleur, l’effet d’interférence était comparable entre les patients schizophrènes et maniaques et n’était pas corrélé à l’intensité de la symptomatologie. Au Stroop Emotionnel, l’effet d’interférence dans les groupes cliniques était d’autant plus important que la valence émotionnelle faisait référence à la psychopathologie du trouble : les résultats ont montré un biais envers les mots paranoïdes chez les patients schizophrènes et un biais envers les mots maniaques comme dépressifs chez les maniaques. Si, dans le groupe de patients schizophrènes, l’amplitude de l’interférence paranoïde était corrélée à l’intensité des symptômes positifs, aucune corrélation n’a été observée entre les biais émotionnels et la symptomatologie dans le groupe des patients maniaques. Les performances des apparentés de premier degré des patients schizophrènes étaient inférieures à celles des témoins au Stroop Couleur, tandis que les apparentés de premier degré des patients maniaques montraient un biais envers les stimuli dépressifs.Conclusion : L’augmentation de l’interférence au test de Stroop Couleur pourrait être un marqueur de vulnérabilité commun aux troubles schizophréniques et bipolaires dont l’expression varie quantitativement avec l’expression phénotypique et la phase de la maladie. Cette anomalie pourrait se manifester de manière plus prononcée dans les troubles schizophréniques que bipolaires. Aucun corrélat clinique spécifique n’a été identifié. L’exploration des substrats cérébraux de l’effet d’interférence a permis d’identifier dans les deux pathologies un dysfonctionnement du cortex cingulaire antérieur (CCA), structure centrale dans la régulation de l’attention. En outre, une implication plus spécifique du cortex préfrontal v / Entral a été montrée dans le trouble bipolaire, témoignant des troubles de la régulation motivationnelle et affective présents dans cette pathologie. Au test de Stroop Emotionnel, les patients souffrant de schizophrénie et de trouble bipolaire présentent un biais envers les informations relatives à la psychopathologie spécifique de leur trouble. Dans la schizophrénie, le biais envers les informations relatives aux thèmes paranoïdes pourrait être impliqué dans le maintien ou le développement des symptômes productifs ; ce phénomène serait principalement déterminé par des facteurs d’état. Dans le trouble bipolaire, l’interférence émotionnelle pourrait traduire l’impact de l’hyperréactivité émotionnelle sur les processus d’inhibition cognitive ; de nombreux arguments suggèrent que l’interférence émotionnelle constitue un marqueur de vulnérabilité à cette pathologie. / Interference results from the attentional cost caused by the simultaneous activation of two cognitive processes. This phenomenon is measured by the Stroop Colour-Word Test that involves a situation of conflict between two dimensions in competition within the same stimulus. The emotional aspects of interference are explored by the Emotional Stroop Test, which assesses the attentional cost stemming from the processing of emotionally-valenced stimuli in reference to neutral ones. Increased Stroop interference could characterize both schizophrenic and bipolar disorders that share inhibitory deficit and emotional dysregulation, especially during acute phases. The comparative measure of interference would help to better understand the differences between these disorders whose nosographic distinction is discussed. Our objectives were: (i) to compare cognitive and emotional interference between schizophrenic and bipolar disorders, (ii) to seek the clinical correlates of interference and (iii) to identify whether interference is a marker of vulnerability to both disorders by measuring it among unaffected first degree relatives. Methods: Patients suffering from paranoid schizophrenia, acute phase (N=30) and bipolar disorder, manic phase (N=30) were compared while performing a Stroop Colour-Word Test and an Emotional Stroop Test. Patients with schizo-affective disorder were excluded. Unaffected first-degree relatives of schizophrenic (N = 30) and bipolar patients (N = 30) were then compared to each of these tests. Healthy subjects served as controls in both experiment. A French version of the Emotional Stroop Test adapted to schizophrenic and bipolar disorders was previously constructed; it included paranoid (i.e. referring to persecutory delusions), depressive, manic and neutral words matched for length, familiarity and lexical frequency.Results: Schizophrenic and manic patients showed greater cognitive and emotional interference than controls in each condition. There were no significant differences between schizophrenic and manic patients at the Stroop Colour-Word Test and their performances were not correlated with symptoms. At the Emotional Stroop Test, the interference effect in the clinical groups was greater when the emotional valence of the stimuli was related to the specific psychopathology: schizophrenic patients showed a bias towards paranoid words while manic patients showed a bias towards both depressive and manic words. In the schizophrenic group, paranoid interference was correlated with positive symptoms whereas no correlation was found between emotional bias and symptomatology in the manic group. First-degree relatives of schizophrenic patients performed poorly than controls on the Stroop Colour-Word Test while first-degree relatives of bipolar patients showed an emotional bias towards depressive stimuli. Conclusions: Our results suggest that increased Stroop Colour-Word interference is an endophenotype common to schizophrenic and bipolar disorders whose expression quantitatively varies with the phenotypic expression and the clinical phase. No clinical correlate to the interference effect has been identified yet in none of these disorders. However, this abnormality might be more pronounced and associated with schizophrenic disorders. Neuroimaging studies identified cerebral correlates of abnormal interference that were common to schizophrenic and bipolar disorders like the Anterior Cingulate Cortex. A more specific involvement of the ventral prefrontal cortex has been shown in bipolar disorder; this abnormality might be related to the motivational and emotional dysregulation. In schizophrenia, a bias towards paranoid stimuli could be a mechanism involved in the maintenance or the development of the productive symptoms; this phenomenon might be primarily determined by state factors. In bipolar disorder, we suggest that emotional interference represents the impact of emotional hyperreactivity on cognitive inhibition and a marker of vulnerability.

Le but de cette thèse est d’investiguer l’organisation fonctionnelle du contrôle cognitif au sein du cortex préfrontal latéral dans la schizophrénie. Chez le sujet sain, Koechlin et coll. (Science, 2003) ont montré que le cortex préfrontal latéral était structuré en une cascade de processus de contrôle allant des régions antérieures aux régions postérieures, intégrant respectivement les informations épisodiques (événements antérieurs) et contextuelles (le contexte immédiat de l’action) au choix de l’action en réponse à un stimulus externe. En utilisant le paradigme expérimental de Koechlin et coll. en IRM fonctionnelle, nous avons investigué l’architecture fonctionnelle du contrôle cognitif au sein du cortex latéral préfrontal chez 15 patients schizophrènes et 14 sujets contrôles appariés. Dans une première étude, nous avons trouvé que les patients schizophrènes présentaient un déficit sélectif du contrôle contextuel associé à une hypoactivation des régions postérieures préfrontales, expliquant la désorganisation du discours et du comportement observés chez ces patients. Par ailleurs, les patients schizophrènes hyperactivaient leurs régions rostrales du cortex préfrontal latéral pendant le contrôle des informations de nature épisodique, ce que nous avons interprété comme une tentative de compensation infructueuse des dysfonctions du contrôle contextuel. Dans une seconde étude, nous avons montré que les patients schizophrènes présentaient également une perturbation du traitement top-down des informations de nature épisodique, liée à une dysconnectivité des régions rostrales vers les régions caudales du cortex préfrontal latéral. / The goal of this thesis is to investigate the functional organization of cognitive control within the LPFC in schizophrenia. We used a model postulating that cognitive control is functionally organized within the lateral prefrontal cortex (LPFC) as a cascade of representations ranging from premotor to anterior LPFC regions according to stimuli, the present perceptual context, and the temporal episode in which stimuli occur. Using functional magnetic resonance imaging, we investigated the functional architecture of cognitive control within the LPFC in 15 schizophrenic patients and 14 matched healthy controls. In a first study, we found that immediate contextual signals insufficiently bias the caudal LPFC activity required to select the appropriate behavioral representation. This specific deficit could thus alter the internal consistency of schizophrenic patients’ behavior. To compensate for this weakening of contextual influence, schizophrenic patients may inefficiently use temporal episodic information through higher activation in rostral LPFC regions. In a second study, we showed that schizophrenic patients inappropriately process episodic information flow along a rostro-caudal axis within the LPFC. This top-down episodic control dysfunction could lead to a disruption of episodic memory that could account for the patients’ difficulties in organizing their behavior across time. All the results argue in favor of both dysfunctional specialization and integration within the LPFC in schizophrenia.

Les technologies issues du domaine du jeu vidéo intègrent de nouveaux traitements en santé mentale. La complexité de ces innovations connectées bouleverse le rôle des patients et des thérapeutes et induit la mise en place de nouveaux processus dans les épisodes de soin. Le conflit opposant les notions de protection et de contrôle au concept du développement du pouvoir d’agir des patients situe la problématique au cœur de la thérapie par avatar (TA). Sous le prisme de l’approche systémique et plus spécifiquement de l’approche du design participatif, ce mémoire pose la question des effets du design de la TA sur ses deux catégories d’utilisateurs; les patients et les cliniciens. Les difficultés d’accès au terrain ont limité la cueillette au seul point de vue des cliniciens, et non pas à celui des designers impliqués dans la TA. L’étude de cas de la recherche du Dr Dumais (2018) a mis en lumière la différence de perception épistémologique des cliniciens à propos du concept d’une approche de design autre que technologique. L’analyse des données résultant de la revue de littérature et la comparaison entre les impacts du design technologique et l’approche de design participatif ont montré le niveau d’efficacité de la réalité virtuelle comme moyen thérapeutique. La modélisation du fonctionnement de la TA a fait émerger la dynamique du levier qui module favorablement le pouvoir d’agir du patient participant, ce processus s’apparentant au design participatif. Les propriétés actuelles de la TA ouvrent à des recherches futures où l’intégration d’une approche participative à toutes les étapes du processus de la TA en vérifieraient la pertinence à plus grande échelle. D’autant plus que les directives institutionnelles, dont le plan d’action en santé mentale, demandent la reconnaissance du patient comme partenaire des soignants et acteur de son rétablissement. / Technologies from the video game field are integrating new mental health treatments. The complexity of these connected innovations changes the role of patients and therapists and induces the implementation of new processes in episodes of care. The conflict between the concepts of protection and control and the concept of the development of patients' power to act places the problem at the heart of AT. Under the prism of the systemic approach and more specifically of the participative design approach, this dissertation raises the question of the effects of avatar therapy (AT) design on its two categories of users; patients and clinicians. Difficulties in accessing the field limited the collection to the clinicians' point of view only, and not to that of the designers involved in AT. Dr Dumais' research case study (2018) highlighted the difference in epistemological perception by clinicians about the concept of a design approach other than technological. The analysis of the data resulting from the literature review and the comparison between the impacts of technological design and the participatory design approach showed the level of effectiveness of virtual reality as a therapeutic means. Modeling the functioning of AT has brought to light the dynamic of the lever which favorably modulates the acting power of the participating patient, this process being akin to participatory design. The current properties of AT open to future research where the integration of a participatory approach at all stages of the AT process would verify its relevance on a larger scale. Especially since the institutional guidelines, including the mental health action plan, require recognition of the patient as a partner of caregivers and actor of his recovery.

Les antipsychotiques sont administrés chroniquement pour prévenir de nouveaux épisodes psychotiques dans la schizophrénie. Ces médicaments diminuent l’activité des récepteurs dopaminergiques de type 2. Diminuer chroniquement la transmission dopaminergique induit des compensations pouvant mener à une sensibilisation du système dopaminergique. Cette sensibilisation pourrait diminuer l’efficacité des antipsychotiques et exacerber la psychose. Chez le rat, la sensibilisation dopaminergique induite par les antipsychotiques augmente les effets psychomoteurs et motivationnels des agonistes dopaminergiques. Le premier objectif de la présente thèse était de caractériser les substrats neuronaux régulant l’expression de la sensibilisation dopaminergique évoquée par les antipsychotiques. Ceci est important afin d’améliorer le traitement à long terme de la schizophrénie. Pour ce faire, des rats ont reçu un traitement cliniquement pertinent à l’antipsychotique halopéridol. Ce traitement sensibilise aux effets psychomoteurs de l’agoniste dopaminergique d-amphétamine. Cet indice comportemental de sensibilisation dopaminergique a été utilisé pour déterminer les contributions spécifiques du système dopaminergique et l’implication des effets centraux de la d-amphétamine. Puisqu’il y a une relation étroite entre le stress et l’activité dopaminergique, les réponses liées au stress ont également été mesurées. Ceci est important, puisque le stress exacerbe la psychose. La présente thèse démontre que les récepteurs dopaminergiques régulent de manière distincte la sensibilisation dopaminergique. En effet, la transmission via les récepteurs de type 2 exacerbe cette sensibilisation, alors que la transmission via les récepteurs de type 1 la tempère. Également, la présente thèse suggère que des processus périphériques sont nécessaires à l’expression de la sensibilisation dopaminergique. De plus, la sensibilisation pourrait augmenter les réponses au stress. En effet, cette sensibilisation est renversée lorsque la synthèse de l’hormone de stress corticostérone est inhibée, en plus d’être associée à certains comportements suggérant un stress augmenté. Chez le rat, la sensibilisation dopaminergique évoquée par les antipsychotiques potentialise également les effets motivationnels des stimuli conditionnés prédisant des récompenses. Lorsque ces stimuli acquièrent trop de valeur motivationnelle, ils peuvent motiver des comportements pathologiques. Ainsi, une potentialisation de la valeur motivationnelle des stimuli conditionnés provoquée par les antipsychotiques pourrait avoir des implications importantes dans des processus motivationnels anormaux dans la schizophrénie, tels que la psychose et la forte prévalence de toxicomanie. Ainsi, le deuxième objectif de la présente thèse était d’étudier les mécanismes neurobiologiques régulant les effets comportementaux des stimuli conditionnés, particulièrement le rôle du noyau basolatéral de l’amygdale. Ici, le rôle de ce noyau a été étudié chez des animaux non traités aux antipsychotiques, puisque sa contribution reste incomprise. Ce travail pourrait révéler des mécanismes neurobiologiques potentiellement impliqués dans la sensibilisation dopaminergique évoquée par les antipsychotiques. La présente thèse démontre que l’activation optogénétique de l’amygdale basolatérale potentialise les effets comportementaux des stimuli conditionnés, en augmentant leur valeur motivationnelle et leur capacité à guider le comportement vers des récompenses imminentes. Ainsi, une activité excessive de l’amygdale basolatérale pourrait attribuer trop de pouvoir aux stimuli conditionnés, et ceci pourrait jouer un rôle dans l’état motivationnel anormal provoqué par les antipsychotiques. La présente thèse identifie de nouveaux mécanismes par lesquels les antipsychotiques et les stimuli conditionnés favorisent des réponses pathologiques. / Schizophrenia requires long-term antipsychotic treatment to prevent psychosis relapse. Antipsychotic drugs temper psychotic symptoms by reducing dopamine D2 receptor-mediated signalling. Chronically decreasing dopamine transmission produces neuronal compensation leading to supersensitivity to dopamine stimulation. In patients, this dopamine supersensitivity would compromise antipsychotic efficacy and exacerbate psychotic symptoms. In laboratory animals, antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity enhances the psychomotor and reward-enhancing effects of dopamine agonists. The first objective of the present thesis was to characterize the biological substrates mediating the expression of antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity, a necessary work for developing better long-term treatment strategies. To do so, rats were chronically exposed to a clinically relevant antipsychotic treatment regimen, using the drug haloperidol. Haloperidol produces dopamine supersensitivity, as indicated by an exaggerated psychomotor response to the dopamine agonist d-amphetamine. This behavioural index of supersensitivity was used to examine the specific contributions of the dopamine system and the central effects of d-amphetamine. Given that there is a close relationship between stress and dopamine activity, it was also determined whether antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity alters stress-like responses. This is important to consider because stress is a contributing factor to psychosis relapse. The present thesis first reveals that D1- and D2-mediated transmissions contribute distinctively to the expression of antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity, with D2 transmission promoting this supersensitivity and D1 transmission tempering it. The present thesis also provides evidence that peripheral processes play a necessary role in dopamine supersensitivity. Additionally, antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity could potentiate stress-like responses. Indeed, the expression of supersensitivity is reversed by inhibition of the synthesis of the stress hormone corticosterone and is linked with some signs of heightened stress-related behaviours. In rats, antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity potentiates the incentive motivational effects of reward-predictive conditioned stimuli. When these stimuli acquire too much motivational value, they motivate maladaptive responses. Hence, the increased motivational value of conditioned stimuli elicited by antipsychotic exposure could be involved in impaired motivational processes found in schizophrenia, such as psychosis and the greater vulnerability to drug addiction. Thereby, the last goal of the present thesis was to investigate the neurobiological substrates mediating the behavioural effects of reward-predictive stimuli, with a special focus on the role of the basolateral nucleus of the amygdala. This was investigated in antipsychotic-naïve rats because there are important caveats in our current understanding of the functional role of the basolateral amygdala. Such investigation could give novel insights on the neurobiological effects of antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity. Here it is shown that optogenetic stimulation of basolateral amygdala neurons potentiates the behavioural effects of conditioned stimuli, by increasing their motivational value and their ability to guide behaviour toward impending rewards. The implication for this is that excessive activity in the basolateral amygdala could attribute too much motivational power to conditioned stimuli, and this could be involved in the abnormal motivational state produced by antipsychotic drugs. Taken together, the present thesis provides novel mechanisms by which antipsychotic drugs and reward-predictive stimuli promote maladaptive responses.

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