L’objectif de cette thèse a été de développer des outils d’exploration des modifications perceptuelles lors de l’écoute de sons complexes dans la schizophrénie et de confronter les résultats de ces outils à des données neurophysiologiques. Le premier résultat de notre thèse est d’avoir confirmé dans la modalité auditive des modifications de l’organisation perceptuelle lors de l’écoute de sons complexes. En effet, nous avons montré, chez les patients souffrant de schizophrénie comparativement aux témoins, d’une part une difficulté de catégorisation des sons environnementaux de type son d’impact, et d’autre part, une modification de la perception de la familiarité et de la bizarrerie pour des sons environnementaux et abstraits, indiquant une modification d’organisation des données de l’audition dans une forme univoque et consensuelle.Le deuxième résultat de notre thèse est d’avoir confirmé, par une méthode d’induction perceptuelle consistant à présenter des stimuli plus ou moins envahissants, la présence d’un sentiment d’envahissement perceptuel plus important chez les patients souffrants de schizophrénie comparativement aux témoins. Cet envahissement perceptuel était corrélé significativement avec une mesure neurophysiologique du filtrage sensoriel par potentiels évoqués dans le paradigme des doubles clics audio (diminution d’amplitude de la composante P50 au deuxième stimulus comparativement au premier stimulus). Nous avons également traduit et validé en langue française un auto-questionnaire appelé Sensory Gating Inventory (SGI) permettant de compléter l’évaluation psychophysiologique des modifications perceptuelles reliées aux anomalies du filtrage sensoriel. / The aim of this PhD was to develop tools for analyzing perceptual modifications induced by complex sounds in schizophrenia and to relate these changes to neurophysiological data. The first result of our work enabled to confirm that complex sounds modify the auditory perceptual organization. Indeed, we first showed a deficit of categorization of environmental sounds (impact sounds) in patients with schizophrenia compared with controls, and secondly a difference in the perception of familiarity and strangeness for environmental and abstract sounds, indicating a modification of data organization of hearing in a unique and consensual form.The second result of our work revealed, by a perceptual induction method, the presence of a larger perceptual sense of inundation in patients suffering from schizophrenia compared with controls when submitted to more or less invasive stimuli. This perceptual inundation was significantly correlated with a neurophysiological measurement of sensory gating with evoked responses in the paradigm of double audio clicks (decrease in amplitude of the P50 component after the second stimulus as compared to the first stimulus). We have also translated a self-administered questionnaire called “Sensory Gating Inventory” (SGI) to French and validated it in order to complete the psychophysiological assessment of perceptual changes related to abnormal sensory gating.

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La psychose est un syndrome apparaissant progressivement à l’adolescence chez des individus à risque selon un processus dynamique appelé transition psychotique. Ces individus à risque sont repérables cliniquement mais les données biologiques actuelles sont insuffisantes pour expliquer l’apparition de la psychose. Au cours de cette thèse, nous avons cherché à identifier les facteurs biologiques responsables de ce processus. Les hypothèses permettant d’expliquer la transition psychotique privilégient l’interaction gène x environnement, sous-tendue par des mécanismes épigénétiques. Nous avons mené une étude des modifications de la méthylation de l’ADN et de la transcription à l’aide de techniques de biologie moléculaire et de bio-informatique à l’échelle pan-génomique. La transition psychotique semble être liée à des modifications de méthylation et de transcription de gènes impliqués dans des mécanismes comme le guidage axonal ou la régulation du stress oxydatif. Ces modifications longitudinales pourraient refléter l’influence de l’environnement. Les facteurs environnementaux pourraient déréguler l’axe biologique du stress dès les phases précoces de la maladie, comme le suggère l’augmentation de la sécrétion de cortisol basal que nous avons montré chez les individus à risque. En outre, il est probable que des spécificités au niveau des gènes et des processus régulant l’épigénome soient également impliquées dans cette réponse individuelle à l’environnement. Nous avons montré l’importance du métabolisme mono-carboné au moins dans un sous-groupe spécifique de patients. Ces résultats doivent être répliqués et étendus dans d’autres paradigmes pour valider l’implication de ces processus dans la transition psychotique. En cas de confirmation, ces voies biologiques pourraient s’avérer être des pistes intéressantes pour développer des thérapeutiques ciblées et relever le défi de la prévention de la psychose chez des individus à risque. / Psychosis is a progressive mental disorder which normally occurs during adolescence in at-risk subjects following a dynamic process termed “psychotic transition”. These at-risk subjects are clinically identifiable but biological data are still insufficient in explaining the onset of psychosis. Throughout this thesis, we aim to identify biological factors implicated in this pathophysiological process. Current hypotheses explaining the psychotic transition favor the interaction between genes and the environment mediated by epigenetic mechanisms. We conducted studies examining methylomic and transcriptomic changes during psychotic transition using molecular biology and bioinformatics techniques at a whole genome scale. Our results suggest that psychotic transition may be linked to methylomic and transcriptomic changes in genes implicated in axon guidance or oxidative stress. These longitudinal changes could be related to environmental factors. Some of these factors could deregulate the hormonal stress response at the earliest phases of psychosis. Indeed, our results show that secretion of basal cortisol is increased in prodromal individuals. Moreover, it is likely that genes and processes regulating epigenetic modifications are also implicated in the individual response to the environment. We have shown the importance of the one-carbon metabolism for at least one sub-group of patients affected by psychosis. Our results should be replicated using other paradigms in order to definitively validate the implication of these various actors in the psychotic transition. If confirmed, knowledge of these biological mechanisms could lead to the development of targeted therapeutics to prevent psychosis in at-risk individuals.

Contexte : Les neuroleptiques sont souvent prescrits chez les sujets âgés et les patients souffrant de schizophrénie qui sont des personnes vulnérables. Notre objectif était d’étudier l’impact des NLP en situation réelle de prescription, dans ces deux populations. Etude 1. Consommation de neuroleptiques et décès en période de canicule chez les sujets âgés. A partir de données de l’Assurance Maladie, nous avons comparé les prescriptions de NLP chez des sujets âgés décédés pendant la canicule d’août 2003 (n=11624) aux prescriptions de témoins non décédés. Nous avons mis en évidence une association entre risque de décès et consommation de neuroleptiques, que ce soit juste avant ou pendant le pic de canicule et indépendamment d’autres médicaments, d’une démence ou d’une pathologie cardiaque. Etude 2. Efficacité réelle des NLP chez les patients souffrant de schizophrénie. A partir de données d’une cohorte observationnelle ayant inclus en France entière des schizophrènes adultes, nous avons montré que chez les patients déjà traités par NLP (n=5500), il y avait une association entre traitement par antipsychotique atypique (vs. NLP classique) et une meilleure satisfaction avec les soins et ce, pour tous les AA pris en compte et indépendamment du niveau de symptomatologie. Par ailleurs, chez les patients naïfs vis-à-vis de tout NLP et pour qui un traitement était introduit pour la première fois (n=467), un tiers des patients ne s’améliorait pas. Les facteurs prédictifs d’une meilleure réponse clinique étaient une moindre sévérité initiale globale des symptômes et des symptômes négatifs de schizophrénie. Au total, il existait cinq types de trajectoires d’évolution clinique. / Context : Antipsychotic drugs (AD) are often prescribed to elderly people and patients with schizophrenia and both populations are fragile. The aim of the present thesis was to investigate the impact of AD in these patients, in a real-life setting. Study 1. Antipsychotic drug use during a heatwave and risk of death, in older people. Using data from the French Social Security, prescriptions of older people who died during the heatwave in August 2003 (n=11624) were compared to these of controls who survived. An association was evidenced between a prescription of AD and death, in the periods just preceding and during the heatwave, independently of other psychotropic drugs, dementia or cardiac disease. Study 2. Effectiveness of AD in schizophrenia patients. Using data from a French nationwide observational study, we found that in patients treated for schizophrenia (n=5500), a higher level of satisfaction was independently associated with being on second-generation AD as compared to first-generation AD. Also, in drug-naive patients (n=467) followed up during 6 months after a first AD initiation, one third of the patients did not experience any improvement of symptoms. The factors predictive of a better clinical response were lower levels of baseline negative symptoms and overall severity of symptoms. A total of 5 trajectories of clinical evolution were identified.

Le cortex est une structure qui supporte de nombreux processus tels que perception sensorielle, processus cognitifs et mémorisation. Il fonctionne grâce à une association de neurones excitateurs (E) et inhibiteurs (I) interconnectés de façon récurrente par des synapses dynamiques qui ciblent les neurones pyramidaux de couche 5 (NPy5) élaborant les signaux de sortie du cortex. Cette organisation neuronale est régulée par un équilibre entre E et I. La dérégulation des réseaux neuronaux peut conduire à des pathologies telles que la dépression ou la schizophrénie. Le fonctionnement du cortex est modulé entre autres par la sérotonine, la dopamine, la D-sérine et la glycine. Ce travail de thèse porte sur l’effet des interactions entre neuromodulateurs via les récepteurs 5-HT1A, D1, D2, NMDA et GlyR sur la balance et la plasticité synaptique de E et I dans le cortex. Mes données électrophysiologiques montrent que l’interaction entre les récepteurs 5-HT1A et D1 limite l’induction de la LTD, tandis que l’interaction entre les récepteurs 5-HT1A et D2, grâce à un carrefour commun de signalisation GSK3β, favorise l’induction de la LTD. Je montre dans le cortex visuel de rat que la D-sérine est nécessaire à l’induction de la LTP et que les GlyR ont un rôle de « shunt » le long de la dendrite des NPy5, ce qui entraîne un basculement d’une LTP en « LTD-like » apparente. / The cortex is crucial for processes such as sensory perception, cognition and memory. Cortical organization is based on neuronal networks composed of excitatory (E) and inhibitory (I) neurons which target layer 5 pyramidal neurons. Dysfunctions of such networks result in psychiatric pathologies including major depression and schizophrenia. Regulations of cortical activity also involve neuromodulators such as serotonin, dopamine, D-serine and glycine. The current body of work decipher the interactions of the effects of 5-HT1A-, D1-, D2-, NMDA- and Glycine-receptors activation on the E-I balance and synaptic plasticity. The electrophysiological data that I have generated in the prefrontal cortex show that concomitant activation of 5-HT1A- and D1-receptors downregulates the induction of LTD whilst 5-HT1A coupled to D2-receptors activation promotes LTD induction, via a common modulation of GSK3β. I also collected data from the visual cortex, showing that D-serine is the co-agonist NMDA-receptor in this brain region and is, as such, required for LTP-induction. Glycine was instead found to act on dendritic Glycine-receptors, resulting in a shunt, which altered dendritic integration and thus turned LTP to a LTD-like effect at the somatic level.

La schizophrénie est caractérisée par un ensemble de symptômes positifs et négatifs ainsi que par des déficits cognitifs dont les éléments les plus handicapants sont les troubles mnésiques. La métamémoire, qui est la connaissance sur la mémoire, est un champ d’investigation prometteur pour la compréhension et la remédiation de ce trouble. La métamémoire est composée d’un processus évaluatif et d’un processus de régulation du comportement qui sont en interaction. Les études précédentes ont montré que l’évaluation serait préservée dans la schizophrénie alors que la régulation serait déficitaire. Cependant, les relations entre ces processus n’ont pas été examinées alors qu’elles pourraient permettre decompenser le déficit mnésique. Les objectifs de ce travail étaient donc d’une part, d’observer ces relations entre évaluation et régulation dans la schizophrénie, ainsi que les ressources cognitives liées à ces processus. D’autre part, afin d’étendre les connaissances fondamentales sur la métamémoire, nous souhaitions observer l’utilisation de différents types de matériels etde stratégies d’apprentissage chez des participants sains. Les deux premières expériences ont permis de montrer que les patients schizophrènes étaient capables d’utiliser l’évaluation de leur apprentissage pour adapter leur stratégie de mémorisation et que leurs déficits en mémoire étaient liés à d’autres fonctions cognitives. Les cinq expériences suivantes ont confirmé que les participants sains ne prenaient pas en compte de la même manière les caractéristiques intrinsèques et extrinsèques du matériel dans leurs jugements et leurs stratégies. Ces données sont discutées et indiquent que davantage de recherches sur la métamémoire dans la schizophrénie seraient d’un grand intérêt pour la prise en charge des troubles mnésiques de ces patients. / Schizophrenia is characterized by a range of positive and negative symptoms and bycognitive deficits including the most disabling one, memory. Metamemory, which is knowledge about memory is of particular interest for the understanding and remediation of this trouble. It involves a monitoring and a control process, which would be in interaction.Previous studies have shown that monitoring is spared whereas control is impaired. However,these relations between these processes have not been examined whereas they could compensate for memory deficit. The aims of this work were to observe these relations between monitoring and control in schizophrenia and cognitive resources linked to these processes on the one hand. On the other hand, we wished to observe the use of different kinds of materials and learning strategies in healthy participants to get better fundamental knowledge about metamemory. Two experiments showed that patients were able to use monitoring to adapt their learning strategy and also that their memory deficits were linked too ther cognitive functions. Five following experiments confirmed that healthy participants do not use intrinsic and extrinsic characteristics of the materials in the same way when makin gjudgments and using strategies. These data are discussed and point out that more research about metamemory in schizophrenia is of interest for the remediation of memory deficits inschizophrenia patients.

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Malgré le développement de nouvelles générations d’antipsychotiques, certains symptômes schizophréniques ne répondent pas à ces traitements. S’appuyant sur des hypothèses physiopathologiques sous tendant ces symptômes, de nouvelles thérapeutiques comme la thérapie de remédiation cognitive et les techniques de neurostimulation externe ont été développées. Cette approche était restée essentiellement clinique. Dans ce travail, l’étude en imagerie des mécanismes biologiques sous tendant les effets bénéfiques de ces thérapeutiques non pharmacologiques nous a permis de tester des hypothèses physiopathologiques. L’IRM fonctionnelle (IRMf) et la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) ont été utilisées pour rechercher les effets d’une thérapie de remédiation cognitive (TRC), de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) et de la stimulation électrique transcrânienne en courant continu (tDCS). Nous avons mis en évidence (1) que la TRC modifie les activations cérébrales durant une tâche de mémoire de travail chez des patients schizophrènes (2) que la TMS modifie la biochimie cérébrale de la zone stimulée et de régions cérébrales profondes chez un patient schizophrène, (3) que la tDCS modifie les réseaux de connectivité fonctionnelle d’une tâche de repos chez des volontaires sains / Despite the development of new generation antipsychotic drugs, some symptoms of schizophrenia do not respond to these treatments. Based on the pathophysiological hypothesis underlying these symptoms, new therapies such as cognitive remediation therapy and neurostimulation techniques have been developed. This approach remained essentially clinical. In this work, the study of biological mechanisms tending benefits of these non-pharmacological treatment has allowed us to test these pathophysiological hypotheses. Functional MRI (fMRI) and magnetic resonance spectroscopy (MRS) were used to investigate the effects of cognitive remediation therapy (CRT), transcranial magnetic stimulation (TMS) and transcranial direct current stimulation (tDCS). We demonstrated (1) that CRT modifies cerebral activations during a working memory task in patients with schizophrenia, (2) that TMS modifies brain biochemistry of the stimulated area and of deep brain regions in a patient with schizophrenia and (3) that tDCS modifies the functional connectivity in resting state networks of healthy volunteers

La schizophrénie (SZ) est une pathologie psychiatrique chronique et invalidante dont les conséquences fonctionnelles sont principalement liées à des déficits cognitifs. Ceux-ci sont étroitement associés à des déficits de perception auditive précoce d’informations de bas niveaux telle que la hauteur sonore. La perception auditive précoce peut s’évaluer avec un paradigme comportemental simple appelé « tone-matching » (appariement tonal AT), dans le lequel les sujets doivent discriminer activement entre deux sons courts (300-ms) d’une même paire séparés par un intervalle bref (500-ms). Les performances d’AT reflètent un processus cognitif de comparaison préattentionnelle se déroulant au sein du système auditif central (SAC). Le SAC est constitué du noyau géniculé médian du thalamus (MGN), de l’aire corticale auditive précoce (EA) et de l’aire corticale auditive associative (AA). Cependant, les dysfonctionnements du SAC sous-tendant les déficits d’AT dans la SZ restent mal connus. De plus, ces déficits sont élevés mais hétérogènes selon les cohortes. Ce travail de thèse propose de caractériser le fonctionnement du SAC associé aux performances d’AT chez les sujets SZ afin de mieux comprendre la physiopathologie du trouble et de développer des traitements ciblés. L’hypothèse guidant les 4 études expérimentales de ce travail est que des altérations psychophysiques et neurophysiologiques spécifiques du SAC sont impliquées dans les déficits d’AT dans la SZ. Nos études psychophysiques utilisant différents paradigmes de « tone-matching » ont montré 1) un déficit d’AT de magnitude croissante pour l’intensité, la hauteur et la longueur des stimuli auditifs chez les sujets SZ (n=29), 2) un déficit d’appariement de trios de sons médiant une corrélation entre les déficits d’appariement de paires de sons (AT proprement dit) et l’identification de phrases émotionnelles (n=27). Ces résultats démontrent que les sujets SZ présentent différents niveaux de déficits d’AT selon le type de caractéristique acoustique, ainsi que des niveaux de déficits hiérarchiquement organisés entre les types de complexité des stimuli auditifs perçus. 3) Nos approches neurophysiologiques ont montré une distribution bimodale des performances d’AT chez les sujets atteints de SZ (n=310) avec un 1er groupe présentant une réduction significative de ces performances associée à une réduction de la connectivité fonctionnelle de repos à l’IRM entre les différentes régions du SAC (MGN-EA, MGN-AA et EA-AA impliquant particulièrement des sous-régions AA adjacentes à l’EA) et un 2nd ne présentant pas de déficits d’AT mais une réduction plus modérée de la connectivité uniquement entre EA-AA. Ces résultats démontrent que les performances d’AT permettent de séparer deux sous-types de SZ présentant des patterns topographiques spécifiques de dysconnectivité fonctionnelle de repos au sein du SAC. 4) Les résultats préliminaires de l’étude de l’effet d’une procédure de stimulation électrique transcrânienne non invasive (tES) ciblant le SAC gauche (2mA, 10x20min) montrent une modulation significative des performances d’AT après la procédure de stimulation chez les sujets SZ (n=2). Cela suggère que les déficits d’AT pourraient être dépendants de mécanismes d’excitabilité et de plasticité des neurones du SAC modulables par tES. Pris ensembles, ces résultats confirment l’influence d’altérations mécanistiques du SAC sur les déficits d’AT dans la SZ, dont les spécificités anatomo-fonctionnelles seront à confirmer par des études de validation et des explorations neurophysiologiques « temps réel » du SAC en situation d’AT. En perspective, comme les paradigmes de « tone-matching » peuvent être implémentés facilement en pratique clinique, ces nouvelles donnés pourront permettre de différencier facilement des sous-types physiopathologiques de patients, et de développer des approches thérapeutiques ciblées sur le SAC à la fois en tES et en entraînement cognitif sensoriel / Schizophrenia (SZ) is a chronic brain disorder with outcome primarily driven by deficits in cognition. These have been related to impaired discrimination of basic auditory information such as pitch, as assessed in tone-matching behavioral paradigms in which subjects are asked to actively discriminate between two short pure tones (300-ms) following a brief delay (500-ms). More specifically, tone-matching indexes early, pre-attentive comparison mechanisms occurring in the central auditory system (CAS, divided into thalamic medial geniculate nucleus (MGN), early auditory (EA) and association auditory (AA) cortical areas). Therefore, characterisations of the CAS functioning associated with tone-matching abilities in SZ individuals may be useful drivers for pathophysiology understanding and therapeutic development. First, we aimed at exploring tone-matching abilities in SZ across major acoustic features (length, pitch, intensity) and different levels of complexity (2-tones, 3-tones, emotional sentences) using psychophysical testing. We predicted that patients would display differential deficits across acoustic features, and present a mediated relationship between tone-matching levels of complexity. Second, we investigated the CAS functioning associated with tone-matching at a neurophysiological level, using resting-state functional connectivity MRI (rsFC-MRI) and CAS-targeted transcranial electrical stimulation (left fronto-temporal tES, 2mA, random noise current, ten 20-min twice-daily sessions). We predicted that functional dysconnectivity within the CAS would be associated with tone-matching impairments, and that tES would significantly modulate these impairments in patients. As complementary, we reviewed historical aspects of basic auditory explorations in SZ and studies investigating basic auditory-training approaches as a potential remediative treatment. Psychophysical studies demonstrated more prominent deficits for length than pitch and, in turn, than intensity (n=29), and showed that 3-tones discrimination mediates the correlation between 2-tones and auditory emotion recognition deficits (n=27). Neurophysiological approaches showed that tone-matching performances are bimodally distributed across SZ subjects (n=310), with one group (SZ-) showing significant reductions in both tone-matching and rsFC-MRI in regions of the bilateral CAS (i.e., between MGN and both EA and AA, as well as reductions between EA and AA, particularly involving parcels which are immediately adjacent to EA), and one group (SZ+) showing intact tone-matching and significant reductions only in EA-AA connectivity. The investigation of CAS-targeted tES impact on tone-matching abilities in patients is still ongoing, but preliminary results demonstrated significant modulations of tone-matching scores after the tES procedure (n=2). Our results demonstrate that SZ individuals present with different patterns of tone-matching deficits across acoustic features, but similar yet hierarchical levels of impairments for processing of simple vs. more complex auditory stimuli. Nevertheless, both feature- and complexity- dependant tone-matching deficits might be associated with different types of anatomo-functional underpinnings in the CAS. In addition, we showed that tone-matching measure segregates between discrete SZ subgroups presenting distinct topographic patterns of functional dysconnectivity in the CAS. Finally, tone-matching deficits might be related to neuronal excitability and plasticity mechanisms in the SAC that are modulated by tES. As tone-matching paradigms can be readily implemented within routine clinical settings, these experimental results may be useful to permit differentiation of discrete subtypes of SZ and to develop both non-invasive brain stimulation and remediative approaches