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In den letzten Jahren wurde es dank der Entwicklung moderner Bildgebungsverfahren möglich, die neuronalen Korrelate kognitiver Arbeitsprozesse teilweise aufzudecken und immer besser zu verstehen. Durch diese Fortschritte ist es heute möglich, diese identifizierten Systeme im Rahmen der Erforschung psychiatrischer Erkrankungen auf Dysregulationen zu untersuchen. Dabei wird seit einigen Jahren der Suche nach Endophänotypen eine tragende Rolle zuteil. Endophänotypen befinden sich dabei intermediär zwischen dem klinischen Phänotyp und dem für die Krankheit kodierenden Genotyp. Ihre Identifizierung soll in Zukunft dazu beitragen, das nach neuesten Erkenntnissen nicht mehr aktuelle psychiatrische Klassifikationssystem zu reformieren und damit eine krankheitsgerechtere Einteilung der einzelnen Diagnosegruppen zu gewährleisten. In diesem Rahmen wurden in der hier vorliegenden Arbeit drei verschiedene neuronale Systeme, die dem Belohnungssystem, dem verbalen sowie visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnis und den Aufmerksamkeitsprozessen zugrunde liegen, in Bezug auf ihre Relevanz als potentielle Endophänotypen getestet. 20 erstgradige Angehörige von schizophrenen Patienten unterzogen sich in diesem Zuge einer etwa einstündigen fMRT- Untersuchung, während der sie Aufgaben zur Aktivierung dieser neuronalen Netzwerke lösen sollten. Die dabei gemachten Funde indizieren Dysregulationen verschiedener neuronaler Areale während aller Aufgaben. In Bezug auf vorherige Studien zu Endophänotypen sowohl mit Angehörigen als auch mit Schizophrenen konnten diese Funde in den wissenschaftlichen Hintergrund eingeordnet werden. Dabei konnten einige vielversprechende Beobachtungen festgehalten werden. Es ergaben sich potentielle Endophänotypen in Bereichen neuronaler Hirnstrukturen, die der Verarbeitung von kognitiven Kontrollprozessen zugrunde liegen. Des Weiteren konnte eine Dysregulation vor allem des rechten anterioren Thalamus konstatiert werden. Auch Hyperaktivierungen in Arealen des PFCs und im prämotorischen Kortex konnten ebenfalls durch Funde anderer Studien bestätigt werden. Zusammenfassend stehen die wissenschaftlichen Forschungen zur Endophänotypenfrage wohl noch am Anfang eines langen, jedoch sehr vielversprechenden Weges, der die aktuellen Klassifikationssysteme in Zukunft revolutionieren könnte. Die ersten Schritte sind getan und müssen nun in weiteren, umfangreicheren und möglicherweise auch präziseren Studien fortgeführt werden.

The neural mechanisms underlying genetic risk for schizophrenia, a highly heritable psychiatric condition, are still under investigation. New schizophrenia risk genes discovered through genome-wide association studies (GWAS), such as neurogranin (NRGN), can be used to identify these mechanisms. In this study we examined the association of two common NRGN risk single nucleotide polymorphisms (SNPs) with functional and structural brain-based intermediate phenotypes for schizophrenia. We obtained structural, functional MRI and genotype data of 92 schizophrenia patients and 114 healthy volunteers from the multisite Mind Clinical Imaging Consortium study. Two schizophrenia-associated NRGN SNPs (rs12807809 and rs12541) were tested for association with working memory-elicited dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) activity and surface-wide cortical thickness. NRGN rs12541 risk allele homozygotes (TT) displayed increased working memory-related activity in several brain regions, including the left DLPFC, left insula, left somatosensory cortex and the cingulate cortex, when compared to non-risk allele carriers. NRGN rs12807809 non-risk allele (C) carriers showed reduced cortical gray matter thickness compared to risk allele homozygotes (TT) in an area comprising the right pericalcarine gyrus, the right cuneus, and the right lingual gyrus. Our study highlights the effects of schizophrenia risk variants in the NRGN gene on functional and structural brain-based intermediate phenotypes for schizophrenia. These results support recent GWAS findings and further implicate NRGN in the pathophysiology of schizophrenia by suggesting that genetic NRGN risk variants contribute to subtle changes in neural functioning and anatomy that can be quantified with neuroimaging methods.

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Patients with schizophrenia and their siblings typically show subtle changes of brain structures, such as a reduction of hippocampal volume. Hippocampal volume is heritable, may explain a variety of cognitive symptoms of schizophrenia and is thus considered an intermediate phenotype for this mental illness. The aim of our analyses was to identify single-nucleotide polymorphisms (SNP) related to hippocampal volume without making prior assumptions about possible candidate genes. In this study, we combined genetics, imaging and neuropsychological data obtained from the Mind Clinical Imaging Consortium study of schizophrenia (n = 328). A total of 743,591 SNPs were tested for association with hippocampal volume in a genome-wide association study. Gene expression profiles of human hippocampal tissue were investigated for gene regions of significantly associated SNPs. None of the genetic markers reached genome-wide significance. However, six highly correlated SNPs (rs4808611, rs35686037, rs12982178, rs1042178, rs10406920, rs8170) on chromosome 19p13.11, located within or in close proximity to the genes NR2F6, USHBP1, and BABAM1, as well as four SNPs in three other genomic regions (chromosome 1, 2 and 10) had p-values between 6.75×10−6 and 8.3×10−7. Using existing data of a very recently published GWAS of hippocampal volume and additional data of a multicentre study in a large cohort of adolescents of European ancestry, we found supporting evidence for our results. Furthermore, allelic differences in rs4808611 and rs8170 were highly associated with differential mRNA expression in the cis-acting region. Associations with memory functioning indicate a possible functional importance of the identified risk variants. Our findings provide new insights into the genetic architecture of a brain structure closely linked to schizophrenia. In silico replication, mRNA expression and cognitive data provide additional support for the relevance of our findings. Identification of causal variants and their functional effects may unveil yet unknown players in the neurodevelopment and the pathogenesis of neuropsychiatric disorders.

The neural mechanisms underlying genetic risk for schizophrenia, a highly heritable psychiatric condition, are still under investigation. New schizophrenia risk genes discovered through genome-wide association studies (GWAS), such as neurogranin (NRGN), can be used to identify these mechanisms. In this study we examined the association of two common NRGN risk single nucleotide polymorphisms (SNPs) with functional and structural brain-based intermediate phenotypes for schizophrenia. We obtained structural, functional MRI and genotype data of 92 schizophrenia patients and 114 healthy volunteers from the multisite Mind Clinical Imaging Consortium study. Two schizophrenia-associated NRGN SNPs (rs12807809 and rs12541) were tested for association with working memory-elicited dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) activity and surface-wide cortical thickness. NRGN rs12541 risk allele homozygotes (TT) displayed increased working memory-related activity in several brain regions, including the left DLPFC, left insula, left somatosensory cortex and the cingulate cortex, when compared to non-risk allele carriers. NRGN rs12807809 non-risk allele (C) carriers showed reduced cortical gray matter thickness compared to risk allele homozygotes (TT) in an area comprising the right pericalcarine gyrus, the right cuneus, and the right lingual gyrus. Our study highlights the effects of schizophrenia risk variants in the NRGN gene on functional and structural brain-based intermediate phenotypes for schizophrenia. These results support recent GWAS findings and further implicate NRGN in the pathophysiology of schizophrenia by suggesting that genetic NRGN risk variants contribute to subtle changes in neural functioning and anatomy that can be quantified with neuroimaging methods.

Ziel: Entwicklung eines gesundheitsökonomischen Evaluationskonzepts zum Nachweis einer Kostenreduktion unter gleichzeitiger Optimierung des medizinischen Nutzens durch pharmakogenetisches Screening bei Erstdiagnose einer Schizophrenie. Finale Zielsetzung ist die Aufnahme der pharmakogenetischen a priori-Diagnostik für die Indikation Schizophrenie in die GKV-Regelversorgung. Methodik: Basierend auf dem aktuellen Stand gendiagnostischer Forschung sowie der evidenzbasierten Schizophrenietherapie wurde eine prospektive, randomisierte und kontrollierte, dreiarmige, offene, multizentrische Pilotstudie im Paralleldesign über 3 Jahre konzeptioniert. Studienpopulation: 300 Patienten (1:1:1) im Alter von 18 bis 65 Jahren mit erstmaliger F20-Diagnose (ICD-10). Interventionen: pharmakogenetisches Screening und integrierte Versorgung; integrierte Versorgung; Standardversorgung. Die Erhebung des medizinischen Nutzens erfolgt durch Messung des klinischen Outcome bzgl. der patientenrelevanten Endpunkte Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen zu definierten Zeitpunkten. Perspektivisch relevante Kosten werden im "piggy back"-Verfahren ermittelt. Ergebnisse: Angesichts zurzeit bestehender Limitationen im deutschen Gesundheitssystem (z.B. unzureichendes intersektorales Schnittstellenmanagement bei der Arzneimittelversorgung und Informationsweitergabe) wird die Integrierte Versorgung als geeignete Versorgungsform für den Nutzennachweis eingestuft. Die Integrierte Versorgung stellt jedoch momentan nicht den allgemeinen Standard der psychiatrischen Patientenversorgung dar. Aus GKV-Perspektive wesentliche Kostentreiber der Schizophrenietherapie sind Rückfälle, Krankenhausaufenthalte, Arbeitslosigkeit und vorzeitige Verrentung. Eine Verringerung der Häufigkeit dieser Parameter könnte z.B. zu einer Reduktion der Erstjahres-Behandlungskosten (zurzeit ca. 30% der Gesamtkosten) führen. Die Kosten-Effektivitäts-Analyse erweist sich als Studienform mit der geringsten Anfälligkeit für Bias und Confounder. Trotz einer vergleichsweise hohen externen Validität ist das Studiensetting nicht uneingeschränkt übertragbar auf die Versorgungsrealität des deutschen Gesundheitssystems. Es existiert aktuell keine generelle Empfehlung für den Einsatz der Gendiagnostik zur Steuerung der Arzneimitteltherapie in Psychiatrie. Ebenso hat die integrierte Versorgung bisher keinen umfassenden Einzug in den psychiatrischen Behandlungsalltag gefunden, so dass die beschriebenen Limitationen einen positiven Nutzennachweis erschweren. Dennoch ist das Konzept als praktisch umsetzbar zu bewerten. Schlussfolgerung: Bei dieser Faktenlage ist das Interesse der GKV an der Veranlassung einer gesundheitsökonomischen Evaluation mit dem Ziel einer Erstattungsfähigkeit des a priori durchgeführten pharmakogenetischen Screenings bei Schizophrenie als eher gering einzustufen. Jedoch lassen das Update der S3-Praxisleitlinie mit dem Einbezug der strukturierten u. integrierten Versorgung sowie der Aktionsplan „Individualisierte Medizin“ des Bundesforschungsministeriums auf eine Fokussierung auf diese Fragestellung und veränderte Interessenlage bzgl. der Initiierung der Pilotstudie hoffen. Weitere Forschungstätigkeit sowie die praktische Erprobung neuer gendiagnostischen Verfahren sind, basierend auf versorgungsbezogenen Pilotstudien wie der hier konzeptionierten, fachübergreifend erforderlich, um die Relevanz der Methodik für den psychiatrischen Versorgungsalltag zu belegen. / Purpose: Development of a health-economic investigation method to study whether a cost reduction under concurrent optimisation of the medical use exists by using pharmacogenetic a- priori- screening with first diagnosis of a schizophrenia. Final objective is the reimbursement of pharmacogenetic diagnostics for the indication schizophrenia in the German health statutory insurance (GKV). Methods: A prospective, randomised and controlled, 3-armed, parallel, open, multicentre pilot study with a duration of 3 years was designed based on the actual status of genetic-diagnostic research as well as the evidence-based therapy of schizophrenia. Study population: 300 patients (1:1:1) aged 18 to 65 years with initial F20 diagnosis (ICD-10). Interventions: pharmacogenetic screening and integrated care; integrated care; standard care. For evaluation of the medical benefit the clinical outcome is measured at defined times with regard to the patients' relevant endpoints mortality, morbidity, quality of life and side effects. In perspective relevant costs are determined by "piggy back" procedure. Results: In view of actually existing limitations within the German health system (e.g., insufficient intersectional medication and information management) the integrated care is considered being a suitable setting to demonstrate the advantage of using pharmacogenetic screening. Nevertheless, the integrated care does not show the general standard of the psychiatric patient's care at the moment. From GKV perspective essential cost drivers of schizophrenia therapy are relapses, hospital stays, unemployment and untimely superannuation. Diminishing the rate of these parametres could lead, e.g., to a reduction of the first year medical costs (at the moment approx. 30% of the total expenses). The cost-effectiveness analysis seems to be the study form with the slightest susceptibility to bias and confounding. In spite of a relatively high external validity the study setting is not unconditionally transferable to the German health system. Currently no general recommendation exists for the application of the genetic diagnostics to manage medication therapy in psychiatry. Up to now also the integrated care has not found a comprehensive entry in psychiatric practice, so that the described limitations are complicating a positive use proof. Nevertheless, the investigational concept can be regarded as feasible. Conclusion: Based on the existing situation the GKV's interest in performing a health-economic evaluation, which is focussed on the reimbursement of pharmacogenetic a priori-diagnostics in schizophrenia, is considered to be low. However, the situation may change in view of the expected update of the S3-practise guideline with the focus on structured and integrated care as well as the action plan „individualised medicine“ of the German federal research ministry. Thus, there is hope for changing interests in a pilot study. Based on care-related pilot studies as presented here, further research activities and practical testing of recent gene diagnostic procedures are necessary to demonstrate the relevance of the methodology for psychiatric practice.

Objective: Lack of insight into illness is common in patients with schizophrenia diagnoses. It is supposed to reflect deficits of executive functioning that are frequently assessed with the Wisconsin Card Sorting Test. Studies on the remediability of WCST deficits in schizophrenia, however, raise doubts about its construct validity and suggest the use of a dynamic pretest-training-posttest paradigm (WCSTdyn) and single-case analysis (Reliable Change Index, RCI) in studies on insight. Moreover, a multifactorial etiology with neurocognitive and motivational factors, as suggested by Startup's (1996) model, has to be taken into consideration. The model hypothesizes a quadratic function of the relationship between insight and cognition, which means that both cognitively impaired and cognitively intact patients with low insight are to be expected. Method: Three interrelated studies on WCSTdyn and insight were conducted. In study 1, the split-half reliability of the WCST-128 was investigated in a non-psychiatric sample (N = 110). Study 2 compared different RCI single-case tests of significance of intraindividual change on data from N = 400 patients with schizophrenia diagnoses. Furthermore, a typology with three homogenous subgroups was developed and first steps toward an external validation were taken. In study 3, the three types of test-takers were compared on two measures of insight (Item G12 of the Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]; Osnabrueck Scale of Therapeutic Attitudes and Identification of Psychological Problems in Schizophrenia [OSSTI]). The model by STARTUP (1996) was tested by means of regression and cluster analyses including scales on coping (Freiburg Questionnaire of Coping with Illness, FKV: MUTHNY, 1989) and defensiveness (Eppendorf Schizophrenia Inventory, ESI-FR: MAß, 2001; N = 85). Results: The WCST-64 was sufficiently stable (r_tt = .70 [Total Number Correct]). Concordances of different RCI methods were high (kappa = .72 - .90). 45 % of the sample consisted of high scorers, in 43 % a low initial score could be normalized by a short training intervention (learners), and in only 12 % of the sample the WCST deficits were not amenable to training (nonlearners). Insight of nonlearners was significantly reduced (G12: g = 0,45). Finally, three clusters were identified with configurations of insight and WCSTdyn scores consistent with the prediction by STARTUP (1996). Patients with intact neurocognition but low insight responded in a significantly more defensive manner (g = 0,38). They did not differ in self-rated coping, however. A quadratic relationship could not be confirmed. Conclusion: The RCI-based performance typology developed in studies 1 and 2 is a universally applicable analytic tool for future studies on insight-limiting neurocognitive deficits with the WCSTdyn. Results from study 3 point in the direction of a multifactorial etiology of lack of insight in schizophrenia with differential contributions of neurocognitive deficits (e.g., interference control) and defensiveness.

This is a habilitation thesis submitted to and accepted by the council of the faculty of life sciences at the Humboldt-Universität zu Berlin, Berlin, Germany. The thesis is written in English, but some formal parts (e.g., on the title page) and acknowledgements are written in German language. / Die Research-Domain-Criteria-Initiative und andere haben vorgeschlagen, zur Konzeption psychischer Störungen dimensionale psychologische Konstrukte zu verwenden. Die vorliegende Arbeit beschreibt mehrere Experimente, in denen mit Augenbewegungsaufgaben das Konstrukt der kognitiven Kontrolle evaluiert wurde. Die Studien sollten klären, welche kognitiven und neuronalen Mechanismen zu den bei Menschen mit Schizophrenie oder Zwangsstörung erhöhten Latenzen volitionaler Sakkaden beitragen. In drei Studien wurden Anforderungen der Antisakkadenaufgabe isoliert und funktionelle Magnetresonanztomographie angewendet. Die Ergebnisse legen nahe, dass die verlangsamte volitionale Sakkadengenerierung bei Schizophrenie durch eine dysfunktionale Aktivierung des lateralen präfrontalen Cortex und der supplementären Augenfelder vermittelt wird, was mit Defiziten in der proaktiven Handlungskontrolle verbunden sein könnte. Fünf weitere Experimente sollten Teilprozesse aufklären und haben gezeigt, dass die Defizite möglicherweise aus einer Beeinträchtigung der volitionalen Loslösung der Fixation und der motorischen Vorbereitung resultieren. Zwei weitere Studien legen nahe, dass auch die Zwangsstörung mit erhöhten Latenzen volitionaler Sakkaden assoziiert ist. Effekte experimenteller Variation haben jedoch gezeigt, dass diesen Defiziten wahrscheinlich eine Verlangsamung der Reaktionsauswahl zugrundeliegt. Die bei beiden Patientengruppen vermutlich betroffenen Mechanismen dienen zielgerichteten Verhaltensweisen. Man kann vermuten, dass die Defizite eine Störung auf der Ebene eines allgemeinen Faktors exekutiver Funktionen widerspiegeln. Die experimentellen Ergebnisse weisen jedoch auch auf störungsspezifische Funktionsbeeinträchtigungen hin. Zukünftige Forschung muss den Zusammenhang zwischen diesen Beeinträchtigungen und Symptomen besser aufzuklären, wenn Konzepte psychischer Störungen, die auf experimentell definierten psychologischen Konstrukten basieren, am Ende erfolgreich sein sollen. / The research domain criteria initiative and others have suggested to conzeptualize mental disorders on the basis of dimensional psychological constructs. The present work describes several experiments using eye movement tasks to evaluate the construct of cognitive control. The studies aimed at uncovering cognitive and neural mechanisms involved in increased latencies of volitional saccades as found in individuals with schizophrenia or obsessive-compulsive disorder. Three studies used functional magnetic resonance imaging and isolated different demands of the antisaccade task. The results suggest that slowed volitional saccade generation in schizophrenia is mediated by dysfunctional activation of the lateral prefrontal cortex and the supplementary eye fields, which may relate to deficits in proactive control of action. Five additional behavioral experiments aimed at specifying sub-processes and showed that the deficits might result from impairments in volitional fixation disengagement and motor preparation. Two studies in individuals with obsessive-compulsive disorder suggest that this disorder is also associated with increased latencies of volitional saccades. However, experimental variation revealed that these deficits may reflect a slowing in response selection. The mechanisms affected in both groups are serving goal-directed behaviors and may reflect a disturbance on the level of a common executive functions factor. However, the experimental results also suggest disorder specific functional impairment. Future research will have to improve our understanding of the relationship between these impairments and symptoms if concepts based on experimentally defined psychological constructs shall be successful in the end.