L'objectif général de cette thèse est d'identifier les variants causaux ou, à défaut, un ensemble de marqueurs prédictifs - qui présentent un déséquilibre de liaison élevé avec les variants causaux - pour la fertilité des vaches laitières. Nous avons abordé cet objectif général dans cinq articles: (i) décrit une approche systématique de cartographie des variants létaux récessifs chez les bovins Normands français basée sur la recherche de déficit en haplotypes homozygotes (HHD). Cette étude montre l’influence de la taille de l’échantillon, de la qualité des génotypes, de la qualité du phasage des génotypes en haplotypes et de l’imputation, de l’âge de l’haplotype et enfin, de la définition des seuils de signification prenant en compte les tests multiples, sur la découverte et la reproductibilité des résultats de HHD. Elle illustre également l’importance de la cartographie fine avec les données de généalogie et de séquence de génome entier (WGS), l’annotation intégrative (entre espèces) pour hiérarchiser les mutations candidates et, enfin, le génotypage à grande échelle de la mutation candidate, pour valider ou invalider les mutations initiales. (ii) décrit une cartographie à haute résolution de grandes délétions chromosomiques de séquences du génome dans une population de 175 animaux appartenant à trois races laitières nordiques. Cette étude utilise trois approches différentes pour valider les résultats de la cartographie. Le chapitre décrit les propriétés génétiques des populations et l’importance fonctionnelle des délétions identifiées. (iii) traite de trois questions liées à l’imputation de variants structuraux, ici de délétions chromosomiques importantes: la disponibilité des génotypes de délétion, la taille du panel de référence d'haplotypes et, enfin, l’imputation elle-même. Pour aborder les deux premières questions, cette étude décrit une approche basée sur un modèle de mélange gaussien dans laquelle les données de profondeur de lecture provenant de fichiers au format VCF (variant call format) sont utilisées pour génotyper un locus de délétion connu, en l’absence d’information sur la séquence brute. Enfin, il présente un pipeline pour l'imputation conjointe de variants WGS et de grandes délétions chromosomiques. (iv) décrit des études d'association pangénomiques de la fertilité femelle dans trois races de bovins laitiers nordiques à l'aide de variants WGS imputés et de grandes délétions chromosomiques. Cette étude concerne huit caractères de fertilité et utilise des analyses d'association mono-marqueur, conditionnelles et conjointes. Cette étude montre qu’une surestimation, ou « inflation », des statistiques de test peut être observée même après correction pour la stratification de la population à l'aide de composantes principales génomiques et pour les structures familiales à l'aide de matrices de relations génomiques. Ce biais était connu pour les caractères très polygéniques. Enfin, cette étude présente plusieurs locus de traits quantitatifs (QTL) nouveaux et confirme plusieurs autres déjà connus. Elle souligne également l’importance d’inclure les grandes délétions (imputées) pour la cartographie par association des caractères de fertilité. (v) décrit la prédiction des valeurs génomiques de fertilité (ou indice de fertilité) à l'aide de génotypes à puces SNP, de QTL sélectionnés et de délétions chromosomiques importantes. En utilisant la méthode de meilleure prédiction linéaire sans biais génomique (GBLUP) avec une ou plusieurs matrices de relations génomiques dérivées d'un ensemble de marqueurs sélectionnés, cette étude rapporte une précision de prédiction améliorée. Cette étude met également en évidence l’influence de la sélection des marqueurs les plus prédictifs, en particulier pour une race ayant une population d’apprentissage réduite, sur la précision des prédictions génomiques. Enfin, les résultats démontrent que les grandes délétions ont en général un pouvoir prédictif élevé. / The overall aim of this PhD thesis is to identify causal variants for recessive lethal mutations and select a set of predictive markers that are in high linkage-disequilibrium with the causal variants for female fertility in dairy cattle. We addressed this broad aim under five articles: (i) describes a systematic approach of mapping recessive lethals in French Normande cattle using homozygous haplotype deficiency (HHD). This study shows the influence of sample size, quality of genotypes, quality of (genotype) phasing and imputation, age of haplotype (of interest), and last but not the least, multiple testing corrections, on discovery and replicability of HHD results. It also illustrates the importance of fine-mapping with pedigree and whole-genome sequence (WGS) data, (cross-species) integrative annotation to prioritize candidate mutation, and finally, large-scale genotyping of the candidate mutation, to validate or invalidate initial results. (ii) describes a high-resolution population-scale mapping of large chromosomal deletions from whole-genome sequences of 175 animals from three Nordic dairy breeds. This study employs three different approaches to validate identified deletions. Next, it describes population genetic properties and functional importance of these deletions. (iii) deals with three main issues related to imputation of structural variants, in this case, large chromosomal deletions, e.g. availability of deletion genotypes, size of haplotype reference panel, and finally, imputation itself. To address the first two issues, this study describes a Gaussian mixture model-based approach where read-depth data from the variant call format (VCF) file is used to genotype a known deletion locus, without the need for raw sequence (BAM) file. Finally, it presents a pipeline for joint imputation of WGS variants along with large chromosomal deletions. (iv) describes genome-wide association studies for female fertility in three Nordic dairy cattle breeds using imputed WGS variants including large chromosomal deletions. This study is based on the analyses of eight fertility related traits using single-marker association, conditional and joint analyses. This study illustrates that inflation in association test-statistics could be seen even after correcting for population stratification using (genomic) principal components, and relatedness among the samples using genomic relationship matrices; however, this was known for traits with strong polygenic effects, among other factors. Finally, mapping of several new quantitative trait loci (QTL), along with the previously known ones, are reported in this study. This study also highlights the importance of including (imputed) large deletions for association mapping of fertility traits. (v) describes prediction of genomic breeding values for fertility using SNP array-chip genotypes, selected QTL and large chromosomal deletion. Using genomic best linear unbiased prediction (GBLUP) method with one or several genomic-relationship matrices derived from a set of selected markers, this study reports higher prediction accuracy compared with previous report. This study also highlights the influence of selecting markers with best predictability, especially for a breed with small training population, in accuracy of genomic prediction. The results demonstrate that large deletions in general have a high predictive performance.

L'inférence de la causalité est une problématique récurrente pour un large éventail de domaines où les méthodes d'interventions ou d'acquisition de données temporelles sont inapplicables. Toutefois, établir des relations de causalité uniquement à partir de données d'observation peut se révéler être une tâche complexe. Je présente ici une méthode d'apprentissage de réseaux qui combine les avantages des méthodes d'inférence par identification de contraintes structurales et par optimisation de scores bayésiens pour reconstruire de manière robuste des réseaux causaux malgré le bruit d'échantillonnage inhérent aux données d'observation. Cette méthode repose sur l'identification de v-structures à l'aide de l'information (conditionnelle) à trois variables, une mesure issue de la théorie de l'information, qui est négative quand elle est associée à un collider et positive sinon. Cette approche soustrait itérativement l'information conditionnelle à trois variables la plus forte à l'information conditionnelle à deux variables entre chaque paire de noeuds. Les indépendences conditionnelles sont progressivement calculées en collectant les contributions les plus fortes. Le squelette est ensuite partiellement orienté et ces orientations sont propagées aux liens non orientés selon le signe et la force de l'interaction dans les triplets ouverts. Cette approche obtient de meilleurs résultats que les méthodes par contraintes ou optimisation de score sur un ensemble de réseaux benchmark et fournit des prédictions prometteuses pour des systèmes biologiques complexes, tels que les réseaux neuronaux du poisson zèbre ou l'inférence des cascades de mutations dans les tumeurs. / The inference of causality is an everyday life question that spans a broad range of domains for which interventions or time-series acquisition may be impracticable if not unethical. Yet, elucidating causal relationships in real-life complex systems can be convoluted when relying solely on observational data. I report here a novel network reconstruction method, which combines constraint-based and Bayesian frameworks to reliably reconstruct networks despite inherent sampling noise in finite observational datasets. The approach is based on an information theory result tracing back the existence of colliders in graphical models to negative conditional 3-point information between observed variables. This enables to confidently ascertain structural independencies in causal graphs, based on the ranking of their most likely contributing nodes with (significantly) positive conditional 3-point information. Dispensible edges from a complete undirected graph are progressively pruned by iteratively taking off the most likely positive conditional 3-point information from the 2-point (mutual) information between each pair of nodes. The resulting skeleton is then partially directed by orienting and propagating edge directions based on the sign and magnitude of the conditional 3-point information of unshielded triples. This new approach outperforms constraint-based and Bayesian inference methods on a range of benchmark networks and provides promising predictions when applied to the reconstruction of complex biological systems, such as hematopoietic regulatory subnetworks, zebrafish neural networks, mutational pathways or the interplay of genomic properties on the evolution of vertebrates.

La résilience est un phénomène qui suscite l’optimisme face aux répercussions de l’adversité, ce qui aura engendré une certaine exaltation intellectuelle dans les écrits sur le sujet. Sa popularité aura pris de l’ampleur, au point où les progrès auront devancé la synthèse et l’intégration des connaissances sur le sujet (Cicchetti et Garmezy, 1993; Lemay, 2006; Luthar et Cushing, 1999). La pluralité des points de vue à l’égard de la résilience rend la compréhension du phénomène difficile et son opérationnalisation empreinte de défis conceptuels et méthodologiques. Dans ce contexte, les travaux de recherche proposés contribuent à fournir des réponses aux différents besoins de mise en commun, de synthèse et de rigueur méthodologique évoqués par les experts dans le domaine (voir Luthar, Cicchetti et Becker, 2000; Walsh, Dawson et Mattingly, 2010). La résilience étant un phénomène dont les manifestations sont influencées par le contexte, il est pertinent d’explorer le phénomène auprès d’une population se trouvant au carrefour de multiples enjeux développementaux. En effet, les étudiants universitaires, situés pour la plupart dans la période de la l’âge adulte émergeant, se trouvent en continuité avec l’adolescence et en transition vers l’âge adulte (Masten, Burt, Roisman, Obradovic, Long et Tellegen, 2004). Plusieurs enjeux sollicitent leur adaptation, tels que la pression de performance, la nécessité de faire des choix de vie déterminants, ou encore les difficultés financières. Ceux-ci génèrent chez les étudiants universitaires de la détresse psychologique et constituent un obstacle à la réussite dans leurs études. La présente thèse vise donc à proposer un modèle théorique de la résilience des étudiants universitaires. Pour ce faire, la démarche se réalise à travers deux études. La première étude consiste en une méta-analyse ayant pour but de relever les facteurs saillants dans l’étude et l’évaluation de la résilience des étudiants universitaires, à partir des recherches empiriques de nature quantitative sur le phénomène. La seconde étude a pour objectif de valider ledit modèle de résilience auprès d’un échantillon d’étudiants universitaires québécois. Les résultats qui découlent des deux études permettent de proposer un modèle théorique de la résilience et de structurer les différentes variables impliquées dans le phénomène de résilience sous cinq grands facteurs : les ressources personnelles, les processus sociaux, la résilience (facteur de second ordre), l’adversité, et les issues de l’adaptation. Pour la première fois à notre connaissance, un modèle de résilience est proposé en se fondant sur les principes de la modélisation par équations structurelles et sur les trois grandes perspectives théoriques de la résilience. De ce fait, le modèle permet également de mieux comprendre l’importance relative de chaque facteur. Les résultats démontrent que le facteur de résilience regroupe les ressources individuelles et sociales et qu’il agit à titre de médiateur de la relation entre l’adversité et les issues de l’adaptation. / Resilience is a phenomenon inspiring optimism towards consequences of adversity, hence writings on the subject flourished. The popularity was such that progress outdistanced synthesis and integration of knowledge on the subject (Cicchetti & Garmezy, 1993; Lemay, 2006; Luthar & Cushing, 1999). The plurality in points of view about resilience hinders its understanding and challenges its operationalization, conceptually and methodologically. In this context, the proposed research aims at responding to the different needs of consolidation, synthesis, and rigor, as suggested by experts in the field (see Luthar, Cicchetti, & Becker, 2000; Walsh, Dawson, & Mattingly, 2010). As resilience is a phenomenon embedded in its context, it is interesting to focus one’s interest on a population being at the crossroads of multiple developmental tasks. Indeed, most of university students are located in the phase of emerging adulthood, in continuity with adolescence and adulthood (Masten, Burt, Roisman, Obradovic, Long, & Tellegen, 2004). Moreover, many challenges use their adaptation capacities, such as performance pressure, the need to make life choices, or financial hardship. Those lead to psychological distress in university students and constitute an obstacle to academic achievement. The current thesis hence seeks to propose a theoretical model of university students’ resilience. To do so, two studies were conducted. The first study consists in a meta-analysis summarizing factors identified as relevant in the study and assessment of university students’ resilience, from previous empirical research. The second study aims at validating the said model with a sample of Quebec university students. Results emerging from the two studies make it possible to structure the variables involved in the resilience phenomenon under five main factors: personal resources, social processes, resilience (as a second order factor), adversity and results (i.e. consequences of adaptation). To our knowledge, this is the first model using structural equation modeling and integrating the three main theoretical perspectives of resilience, namely as a trait, process, or result. For this reason, the model contributes to the understanding of the relative importance of each factor. Results show that the resilience factor groups individual and social ressources and mediates the relationship between adversity and outcomes of adaptation.

La rétention des employés semble être un problème chronique pour les organisations nord-américaines. La théorie du contrat psychologique a fréquemment été utilisée dans le contexte de la rétention des employés. La rupture du contrat psychologique est souvent utilisée comme initiateur d'attitudes ultérieures, telles que l'engagement affectif et les intentions de quitter. Des écrits récents sur l'engagement affectif ont raffiné ce concept clé de rétention pour l'orienter vers plusieurs cibles simultanées. La rétention est souvent mesurée par l'intention de quitter. Comme l'engagement affectif, les intentions de quitter peuvent être orienter vers des entités précises. L'objectif principal de cette thèse était d'identifier les conditions qui influencent l'engagement affectif d'un employé et les intentions de quitter. Ceci a été réalisé en examinant comment la rupture peut influencer l'engagement affectif envers le superviseur, l'organisation et la profession. L'influence de la rupture du contrat psychologique sur ces trois cibles d'engagements affectifs et l'intention de quitter l'organisation et la profession a ensuite été examiné. Cette thèse semble être l'une des premières à examiner ce système de relations d'une manière aussi spécifique et bien définie. Une méthodologie quantitative longitudinale a été adoptée pour tester le modèle de recherche. La collecte de données ciblait les travailleurs professionnels de la région de Québec provenant de divers domaines professionnels. Les données ont été recueillies en deux temps, séparés par trois mois. 205 participants valides des ordres professionnels et enseignants du Québec ont été retenus. Les données ont été traitées à l'aide du logiciel de modélisation d'équations structurelles AMOS et des macros SPSS PROCESS. Les modèles ont testé les effets directs et indirectes entre les variables. Les résultats des tests d'hypothèses et des analyses ad hoc suggèrent trois tendances généralisées : l'organisation semble être l'entité la plus importante pour la rétention, la relation avec le superviseur peut favoriser ou nuire à la rétention, la rupture du contrat psychologique n'est pas nécessairement directement responsable pour les intentions de quitter, mais c'est son effet érodant sur l'engagement affectif qui semble être responsable des intentions de quitter. Les effets impliquant l'engagement affectif organisationnel suggèrent que l'organisation est l'entité la plus importante pour la rétention des employés professionnels. La rupture semble être liée plus fortement à l'engagement affectif organisationnel, suivi par l'engagement envers le superviseur, suivi de l'engagement professionnel. En outre, les résultats suggèrent que les nouveaux employés professionnels peuvent également considérer leurs organisations comme des proxys pour leurs professions. Bien que l'organisation et la profession aient tous deux eu des effets importants, l'influence de l'organisation semble être plus importante. Cette thèse suggère également que la relation employé-superviseur est essentielle dans la rétention. Les résultats semblent indiquer que le superviseur n'est peut-être pas nécessairement tenu responsable pour des attentes non satisfaites, mais néanmoins semble tenu responsable pour ne pas avoir contribué à les prévenir ou à les atténuer. Les résultats semblent également indiquer que la qualité relative de la relation entre un employé et son superviseur peut favoriser ou nuire à la rétention. La recherche ici suggère que la rupture n'a aucun effet direct sur les cibles de l'intention de quitter. Les résultats suggèrent plutôt que c'est l'influence négative de la rupture sur l'engagement affectif organisationnel et professionnel qui provoque l'effet sur les intentions de quitter. Cette thèse contribue à la littérature sur la rétention. Cette recherche semble être la première à examiner les effets de la rupture sur trois engagements affectifs simultanés et deux cibles d'intention de quitter. Cette thèse contribue à la littérature du contrat psychologique et introduit la notion d'instrumentalité du superviseur. Cette thèse propose aussi que les organisations peuvent être considérées comme des proxys pour la profession d'un employé professionnel. Empiriquement, cette thèse semble être la première à différencier et mesurer les effets de la rupture sur l'engagement envers son superviseur, l'organisation et la profession, et l'intention de quitter l'organisation et la profession, simultanément. La recherche présentée ici peut également être utilisée pour aider les organisations qui emploient des professionnels à développer leurs stratégies de rétention, particulièrement les organisations du système de santé québécois qui sont actuellement en difficulté. En examinant l'importance de trois entités d'engagement affectif en milieu de travail et en échantillonnant un large éventail d'employés professionnels dans la province de Québec, la recherche présentée ici donne un aperçu de quels aspects de la réalité du travail des nouveaux employés professionnels peuvent contribuer à la rétention. / Employee retention seems to be a chronic issue for organizations across North America. Psychological contract theory has often been used within the context of employee retention. Psychological contract breach is often used as an initiator to subsequent attitudes, such as affective commitment and quitting intentions. Recent research on affective commitment, a key retention construct, has refined it to be directed towards multiple simultaneous foci identified in the workplace. Employee retention is often measured by the psychological proxy of quitting intentions. Like affective commitment, quitting intentions can also be directed towards precise workplace entities. The primary aim of this thesis was to identify the conditions that influence an employee's commitment disposition and subsequent quitting intentions. This was achieved by examining how psychological contract breach may influence affective commitment towards the supervisor, the organization and the profession. The impact of breach and these three foci of commitment on intention to quit the organization and profession was then examined. This thesis seems to be one of the first to examine this system of relationships in such a specific and well-defined fashion. A longitudinal quantitative methodology was adopted to test the research model. Data collection targeted professional workers in the Quebec region from a variety of professional fields. Data was collected at two points, separated by three months. 205 valid participants from Quebec's professional orders and teachers were retained. Data was treated using AMOS structural equation modelling software and SPSS PROCESS macros. The models tested direct effects, moderation, mediation, and moderated mediation between substantive variables. Results from hypotheses testing and ad hoc data analyses suggest three generalized tendencies: the organization is likely the most important overall entity for employee retention, the relationship with the supervisor may prevent or worsen employee retention, and that psychological contract breach may not necessarily be directly responsible for quitting intentions, but its eroding effect on affective commitment may be responsible for quitting intentions. Affective organizational commitment's relationship effects suggests that the organization is the most important entity for professional employee retention. Psychological contract breach seems to be more strongly related to affective organizational commitment, followed by affective commitment to the supervisor, and then affective professional commitment. Furthermore, the results infer that newer professional employees may also view their organizations as proxies for their professions. Although the organization and the profession both had demonstrably important effects, the organization's influence seems to be more important. This thesis also suggests that the employee-supervisor relationship is essential in retaining employees. The results seem to indicate that the supervisor may not be necessarily held responsible for unmet expectations, but seems nonetheless held responsible for not being instrumental in preventing or mitigating it. The results also seem to indicate that the relative quality of the relationship between an employee and their supervisor may either foster or damage employee retention. The research here suggests that psychological contract breach has no direct effect on either quitting intention targets. Instead, the research results from this thesis suggest that it may not be the direct response to psychological contract breach that influences the decision to quit the organization and the profession, but it is breach's negative influence on affective organizational and professional commitment that causes the effect on quitting intentions. This thesis contributes to the literature on employee retention. This research is likely the first to examine psychological contract breach's effects on three simultaneous affective commitments, and two targets of intention to quit. This thesis extends the psychological contract literature and introduces supervisor instrumentality as an explicative mechanism. This thesis proposes that organizations may be viewed as proxies, or the embodiment for a professional employee's own profession. Empirically, this thesis may the first to clearly differentiate and measure psychological contract breach's simultaneous extended effects on commitment towards one's supervisor, organization and profession, and intention to quit the organization and profession. The research presented here can also be used by organizations who employ professionals to help develop their retention strategies, especially organizations in Quebec's currently struggling healthcare system. By examining the importance of three workplace affective commitments, and sampling a diverse range of professional employees in the province of Quebec, the research presented here provides insight on what aspects of newer professional employees' working realities may be contributing to employee retention.

Cette thèse se place dans le cadre de l'étude in silico, c'est-à-dire assistée par ordinateur, des liens qui unissent la séquence d'une protéine à la (ou aux) structure(s) tri-dimensionnelle(s) qu'elle adopte. Le décryptage de ces liens présente de nombreuses applications dans divers domaines et constitue sans doute l'une des problématiques les plus fascinantes de la recherche en biologie moléculaire. Le premier aspect de notre travail concerne le développement de potentiels statistiques dérivés de bases de données de protéines dont les structures sont connues. Ces potentiels présentent plusieurs avantages: ils peuvent être aisément adaptés à des représentations structurales simplifiées, et permettent de définir un nombre limité de fonctions énergétiques qui incarnent l'ensemble complexe d'interactions gouvernant la structure et la stabilité des protéines, et qui incluent également certaines contributions entropiques. Cependant, leur signification physique reste assez nébuleuse, car l'impact des diverses hypothèses nécessaires à leur dérivation est loin d'être clairement établi. Nous nous sommes attachés à l'étude de certaines limitations des ces potentiels: leur dépendance en la taille des protéines incluses dans la base de données, la non-additivité des termes de potentiels, et l'importance souvent négligée de l'environnement protéique spécifique ressenti par chaque résidu. Nous avons ainsi mis en évidence que l'influence de la taille des protéines de la base de données sur les potentiels de distance entre résidus est spécifique à chaque paire d'acides aminés, peut être relativement importante, et résulte essentiellement de la répartition inhomogène des résidus hydrophobes et hydrophiles entre le coeur et la surface des protéines. Ces résultats ont guidé la mise au point de fonctions correctives qui permettent de tenir compte de cette influence lors de la dérivation des potentiels. Par ailleurs, la définition d'une procédure générale de dérivation de potentiels et de termes de couplage a rendu possible la création d'une fonction énergétique qui tient compte simultanément de plusieurs descripteurs de séquence et de structure (la nature des résidus, leurs conformations, leurs accessibilités au solvant, ainsi que les distances qui les séparent dans l'espace et le long de la séquence). Cette fonction énergétique présente des performances nettement améliorées par rapport aux potentiels originaux, et par rapport à d'autres potentiels décrits dans la littérature. Le deuxième aspect de notre travail concerne l'application de programmes basés sur des potentiels statistiques à l'étude de protéines qui adoptent des structures alternatives. La permutation de domaines est un phénomène qui affecte diverses protéines et qui implique la génération d'un oligomère suite à l'échange de fragments structuraux entre monomères identiques. Nos résultats suggèrent que la présence de "faiblesses structurales", c'est-à-dire de régions qui ne sont pas optimales vis-à-vis de la stabilité de la structure native ou qui présentent une préférence marquée pour une conformation non-native en absence d'interactions tertiaires, est intimement liée aux mécanismes de permutation. Nous avons également mis en évidence l'importance des interactions de type cation-{pi}, qui sont fréquemment observées dans certaines zones clés de la permutation. Finalement, nous avons sélectionné un ensemble de mutations susceptibles de modifier sensiblement la propension de diverses protéines à permuter. L'étude expérimentale de ces mutations devrait permettre de valider, ou de raffiner, les hypothèses que nous avons proposées quant au rôle joué par les faiblesses structurales et les interactions de type cation-{pi}. Nous avons également analysé une autre protéine soumise à d'importants réarrangements conformationnels: l'{alpha}1-antitrypsine. Dans le cas de cette protéine, les modifications structurales sont indispensables à l'exécution de l'activité biologique normale, mais peuvent sous certaines conditions mener à la formation de polymères insolubles et au développement de maladies. Afin de contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes responsables de la polymérisation, nous avons cherché à concevoir rationnellement des protéines mutantes qui présentent une propension à polymériser contrôlée. Des tests expérimentaux ont été réalisés par le groupe australien du Professeur S.P. Bottomley, et ont permis de valider nos prédictions de manière assez remarquable. ---------------------------------------------------------------------------------------------------- The work presented in this thesis concerns the computational study of the relationships between the sequence of a protein and its three-dimensional structure(s). The unravelling of these relationships has many applications in different domains and is probably one of the most fascinating issues in molecular biology. The first part of our work is devoted to the development of statistical potentials derived from databases of known protein structures. These potentials allow to define a limited number of energetic functions embodying the complex ensemble of interactions that rule protein folding and stability (including some entropic contributions), and can be easily adapted to simplified representations of protein structures. However, their physical meaning remains unclear since several hypotheses and approximations are necessary, whose impact is far from clearly understood. We studied some of the limitations of these potentials: their dependence on the size of the proteins included in the database, the non-additivity of the different potential terms, and the importance of the specific environment of each residue. Our results show that residue-based distance potentials are affected by the size of the database proteins, and that this effect can be quite strong, is residue-specific, and seems to result mostly from the inhomogeneous partition of hydrophobic and hydrophilic residues between the surface and the core of proteins. On the basis of these observations, we defined a set of corrective functions in order to take protein size into account while deriving the potentials. On the other hand, we developed a general procedure of derivation of potentials and coupling terms and consequently created an energetic function describing the correlations between several sequence and structure descriptors (the nature of each residue, the conformation of its main chain, its solvent accessibility, and the distances that separate it from other residues, in space and along the sequence). This energetic function presents a strongly improved predictive power, in comparison with the original potentials and with other potentials described in the literature. The second part describes the application of different programs, based on statistical potentials, to the study of proteins that adopt alternative structures. Domain swapping involves the exchange of a structural element between identical proteins, and leads to the generation of an oligomeric unit. We showed that the presence of “structural weaknesses”, regions that are not optimal with respect to the folding mechanisms or to the stability of the native structure, seems to be intimately linked with the swapping mechanisms. In addition, cation-{pi} interactions were frequently detected in some key locations and might also play an important role. Finally, we designed a set of mutations that are likely to affect the swapping propensities of different proteins. The experimental study of these mutations should allow to validate, or refine, our hypotheses concerning the importance of structural weaknesses and cation-{pi} interactions. We also analysed another protein that undergoes large conformational changes: {alpha}1-antitrypsin. In this case, the structural modifications are necessary to the proper execution of the biological activity. However, under certain circumstances, they lead to the formation of insoluble polymers and the development of diseases. With the aim of reaching a better understanding of the mechanisms that are responsible for this polymerisation, we tried to design mutant proteins that display a controlled polymerisation propensity. An experimental study of these mutants was conducted by the group of Prof. S.P. Bottomley, and remarkably confirmed our predictions.

La théorie de la fonctionnelle de la densité classique est utilisée pour étudier la solvatation de solutés quelconques dans le solvant eau. Une forme approchée de la fonctionnelle d'excès pour l'eau est proposée. Cette fonctionnelle nécessite l'utilisation de fonctions de corrélation du solvant pur. Celles-ci peuvent être calculées par simulations numériques, dynamique moléculaire ou Monte Carlo ou obtenues expérimentalement. La minimisation de cette fonctionnelle donne accès à l'énergie libre de solvatation ainsi qu'à la densité d'équilibre du solvant. Différentes corrections de cette fonctionnelle approchée sont proposées. Une correction permet de renforcer l'ordre tétraédrique du solvant eau autour des solutés chargés, une autre permet de reproduire le comportement hydrophobe à longue distance de solutés apolaires. Pour réaliser la minimisation numérique de la fonctionnelle, la théorie a été implémentée sur une double grille tridimensionnelle pour les coordonnées angulaires et spatiales, dans un code de minimisation fonctionnelle écrit en Fortran moderne, mdft. Ce programme a été utilisé pour étudier la solvatation en milieu aqueux de petits solutés atomiques neutres et chargés et de petites molécules polaires et apolaires ainsi que de solutés plus complexes, une argile hydrophobe et une petite protéine. Dans chacun des cas la théorie de la fonctionnelle de la densité classique permet d'obtenir des résultats similaires à ceux théoriquement exacts obtenus par dynamique moléculaire, avec des temps de calculs inférieurs d'au moins trois ordres de grandeurs.

Les flavonoïdes sont des ingrédients prometteurs pour différentes applications alimentaires et non alimentaires, grâce à leurs propriétés antioxydantes et biologiques. Cependant, la formulation de ces molécules est difficile à réaliser en raison de leur faible solubilité dans la plupart des solvants. Afin de remédier à cette difficulté, l’approche suivie dans cette étude est l’incorporation des flavonoïdes dans des particules à base de biopolymères (protéine-polysaccharide), stables et fonctionnelles. Le principal objectif de cette thèse était d’acquérir des connaissances à différentes échelles d’étude sur les mécanismes d’interaction et d’assemblage entre un flavonoïde, la quercétine, et deux biopolymères,B-lactoglobuline (BLG) et la gomme d’Acacia (AG). Dans une première étape, nous avons pu mettre au point des particules submicroniques (Dh : ~250 nm) de gomme d’Acacia-quercétine (GAQ) possédant une structure assimilée à un assemblage « cœur-couronne » et traduisant un comportement correspondant à celui de particules molles. Dans une seconde étape, nous avons étudié les mécanismes d’assemblage des particules de GAQ avec la BLG à pH 4,2 et à 25 °C. Les paramètres thermodynamiques d’interaction ont été déterminés par calorimétrie de titration isotherme (ITC) et montrent des isothermes de liaison caractérisées par une séquence exothermique-endothermique. Les différentes entités structurales formées durant la complexation entre la GA et la BLG ou la GAQ et la BLG ont été caractérisées en utilisant la même approche par titration que pour l’ITC. Enfin, des mesures par spectroscopie infra-rouge à transformée de Fourier (FTIR) ont montré une modification de la structure secondaire de la BLG après interaction avec la GA et la GAQ. D’importantes pertes de structures (hélices-α et feuillets-β), encore plus marquées en présence de quercétine / Flavonoids are promising ingredients in food and non food applications through their antioxidative and biological properties. However, their negligible solubility in most solvent renders problematic technological developments. In order to overcome this drawback, the approach followed in this study was the incorporation of flavonoids in stable and functional particles based on biopolymers (protein-polysaccharide). The main objective of this thesis was to acquire knowledge at different scales to study the mechanisms of interaction and linkage between a flavonoid, quercetin, and two biopolymers, B-lactoglobulin (BLG) and Acacia gum (AG). In a first step, we were able to develop submicronic particles (Dh : ~250 nm) of quercetin-Acacia gum (GAQ) based on a core of quercetin and a shell of Acacia gum, reflecting a behavior of soft particles. In a second step, we investigated the assembly mechanisms GAQ with BLG at pH 4.2 and 25 ° C. The thermodynamic parameters of interaction were determined by isothermal titration calorimetry (ITC) and show binding isotherm characterized by an exothermic-endothermic sequence. The various structural entities formed during the complexation between GA and BLG or BLG and GAQ were characterized using the same approach as for the ITC titration. Finally, measurements using infra-red Fourier transform (FTIR) showed changes in the secondary structure of BLG after interaction with the GA and the GAQ. There was a significant loss of secondary structures (α-helices and β-sheets), even more pronounced in presence of quercetin

Cette thèse traite du domaine de la cryptographie basée sur des dynamiques chaotiques hybrides.Afin de robustifier la transmission sécurisée de données à l'égard de l'attaque à texte-claire connue, ce travail a été particulièrement axée sur deux directions, l'approche statistique, et l'approche automatique.Les principales contributions de ce travail sont organisées dans ces deux directions.Le choix de la variable mesurée et son influence sur l'émetteur d'un message secret et la possibilité de récupérer la dynamique à la réception.Ceci a été étudié dans le contexte des systèmes chaotiques discrets et continus.L'indépendance statistique des variables d'état des systèmes chaotiques est étudié en relation avec la non-corrélation spatiale de ces états.Ainsi une méthode pour cacher le message secret en fonction de l'évolution de l'émetteur chaotique, et ceci avant son inclusion dans cette dynamique, est proposée.La faisabilité d'un système retardée hybride qui est utilisée pour la transmission sécurisée des données est analysée dans une mise en œuvre analogique.Des simulations et les analyses des résultats obtenus sont faits, afin de prouver l'efficacité des études et des méthodes proposées.La thèse est organisée comme suit: le Chapitre I reprend les notions théoriques et les algorithmes utilisés pour atteindre l'objectif de ce travail.Le chapitre II est consacré à l'étude des exposants de Lyapunov.Les systèmes chaotiques utilisés dans le présent document sont ensuite décrits.Le chapitre III présente une étude de certaines propriétés structurales des systèmes du chapitre II.L'étude se concentre sur le calcul des indices d'observabilité et la détermination des hypersurfaces de la singularité d'observabilité.Le chapitre IV analyse l'indépendance statistique dans le contexte des systèmes chaotiques considérés:la taille de la distance d'échantillonnage (combien d'itérations ou de manière équivalente, combien de temps) pour assurer l'indépendance statistique entre les variables extraites des systèmes chaotiques.Un test original pour l'indépendance statistique (le test Badea-Vlad) a été utilisée; la procédure est applicable à tous les types de variables aléatoires continues, même reparties selon une loi de probabilité inconnue au besoin ici.Le chapitre V illustre le point de vue physique. Le temps transitoire correspond au temps passé par le système chaotique dans le bassin d'attraction avant de rejoindre l'attracteur étrange.De même il est important de savoir après combien de temps les points localisés dans une certaine région de l'attracteur étrange devient non-corrélés.Dans le chapitre VI, sachant l'identifiabilité des paramètres des systèmes chaotiques décrits par des équations polynomiales, une amélioration des inclusions du message dans ce type de cryptographie, est proposé.Le message clair est chiffré en utilisant une substitution classique avec boîtes de transposition, avant son inclusion dans l'émetteur chaotique.Les résultats de l'algorithme proposé sont évalués sur le texte et sur l'image.Le chapitre VII pose quelques questions, et essaie de trouver quelques-unes des réponses à ces questions, dans le cadre du schéma hybride.Comme par exemple, est-il possible de récupérer le message secret en utilisant un observateur, lorsque la dynamique qui lui inclut est retardée?La réponse est positive, et cela est montrée dans le cas d'une transmission intégrale de la sortie du système.Il est important de mentionner que ce travail est pluridisciplinaire, allant de la théorie du contrôle aux statistiques en passant par les domaines de l'électronique, de la mathématique et de l'informatique. / This Thesis deals with the domain of cryptography based on hybrid chaotic dynamics.In order to increase the robustness of the security in data transmission with respect to known text attack, this work was particularly focused on two directions: the statistical approach and the automation control.The main contributions of this work are organized in the mentioned two directions.The choice of the measured variable and its influence on the transmitter of plain messages, alongside the possibility to recover the dynamics at the reception.These are studied in the context of discrete and continuous-time chaotic systems.Statistical independence of the state variables of chaotic systems is investigated in relation with the spatial non-correlation of the states.A method of hiding the secret message, depending on the evolution of the chaotic transmitter and prior to its inclusion in this dynamics is proposed.The feasibility of a delayed time hybrid scheme that is used for secure data transmission is shown in an analog implementation.Simulations and analysis of the obtained results are done in order to prove the efficiency of the proposed studies and methods.The Thesis is organized as follows: Chapter I resumes theoretical notions and algorithms used to achieve the goal of this work.Chapter II is dedicated to the study of the Lyapunov exponents. The chaotic systems used in this report are described.Chapter III presents a study of some structural properties of the chaotic systems from Chapter II.The investigation is focused on the calculation of the observability indexes and the determination of the manifolds of observability singularity.Chapter IV analyses the statistical independence in the context of the considered chaotic systems:how large should be the sampling distance (how many iterations or, equivalently, time) to ensure statical independence between variables extracted from the chaotic systems.An original test for statistical independence (the Badea-Vlad test) was used; the procedure is applicable to all kind of continuous random variables, even of unknown probability law as needed here.Chapter V illustrates the physical point of view.The transient time corresponds to the time spent by the chaotic system in the basin of attraction before rejoining the strange attractor.It is also important to know after how long the points localized in a certain region of the strange attractor become uncorrelated.In Chapter VI, knowing the identifiability of the parameters of chaotic systems described by polynomial equations, an improvement of the inclusion of messages in this type of enciphering is proposed.The plain-message is enciphered using classical substitution and transposition boxes, prior to its inclusion in the chaotic transmitter.The results of the proposed algorithm are evaluated on text and image.Chapter VII rises some questions, and tries to find some answers to these questions, in the context of hybrid dynamical schemes.As for example if it is possible to recover the secret message by using an observer, when the dynamics that includes it is time-delayed.The answer is positive and this is shown in the case of a full transmission of the output of the system.It is important to mention that this work is multidisciplinary, starting from control theory and going to the statistical methods through the fields of electronics, mathematics and computing.

Ce travail décrit certains aspects du réseau d’assainissement en tant que réacteur bio-physico-chimique. Les objectifs principaux sont : d’identifier et de quantifier les sources des eaux circulant dans les collecteurs en se basant sur les signatures isotopiques des eaux et des sulfates dissous; de déterminer la nature minéralogique des phases porteuses des métaux lourds et d’étudier leur cycle géochimique par MET et MEB couplés à la EDXS ; de mettre en évidence la présence d’échange de matière entre les eaux usées et les biofilms par CLSM et MET et d’étudier les conditions hydrodynamiques impliquées dans cet échange dans un réacteur pilote (Couette-Poiseuille). On montre que les données isotopiques permettent d’évaluer la présence des évolutions de concentration des éléments transportés dans le réseau. Le rôle du réseau en tant que réacteur apparaît dans l’évolution de la nature minéralogique des phases phosphatées vers l’aval du réseau et dans la précipitation des métaux lourds dans les compartiments anaérobiques sous forme de phases sulfurées néoformées. Les dépôts des regards de façade et les biofilms sont les lieux de cette néoformation. A l’échelle de la matière organique, l’auto-épuration est révélée par les échanges entre les biofilms et les matières en suspension (MES) suite à la présence des fibres de cellulose dans la structure des biofilms et de morceaux de biofilms au sein de la MES. La majeure partie de ces évolutions se situe en amont du réseau où les contrastes physicochimiques sont les plus importants. Finalement, les expériences modèles au sein du réacteur ont montré l’implication de l’hydrodynamisme dans le détachement des biofilms / This work describes the sewer system as an integrated part of the wastewater treatment system. The main objectives of this study were: identification and quantification of water sources collected in sewer system, referring to isotopic signatures of water and dissolved sulfates; identification of the mineralogical nature of trace element carriers and determination of their geochemical evolution within the sewer by TEM and SEM coupled with EDSX ; Evidencing exchanges between sewage and biofilms, using CLSM and TEM, and investigating hydrodynamic conditions controlling this exchange in an experimental set-up (Couette-Poiseuille reactor). The results indicate that isotopic data may be used to study the tightness of sewer lines and to evaluate the evolution of element concentrations along sewer. Implication of the sewer system as a true biophysicochemical reactor is evidenced in our study by the evolution of the mineralogical nature of phosphate phases downstream of the sewer and by heavy metal precipitations in anaerobic conditions as neoformed sulfide phases. Sump pit deposits and biofilms represent the earlier stage of this neoformation. Organic matter biodegradation was revealed by TEM examination of SM whereas the exchange between biofilms and SM was shown by CLSM. Cellulose fibers from SM were found embedded in exopolymer biofilm matrices and detached fragments from biofilms were identified in sewage. The majority of these evolutions are located upstream of sewer system in which the contrast in physicochemical properties are the most significant. Finally, biofilm model investigations and image processing showed that hydrodynamic conditions are largely implicated in biofilm detachment

Chez les eucaryotes, la voie de protéolyse Ub/ protéasome 26S est responsable de la dégradation sélective de la plupart des protéines intracellulaires. Cette dégradation par le protéasome 26S est initiée par une polyubiquitination de la protéine réalisée grâce à l’action d’une cascade enzymatique impliquant 3 types d'enzymes nommées « ubiquitin-activating enzyme » (E1), « ubiquitin-conjugating enzyme » (E2) et « ubiquitin-protein ligase » (E3). Il existe différentes classes d’ubiquitines ligases (E3), parmi lesquelles la plus connue est le complexe SCF (Skp1-Cullin-F-box). La protéine SKP1 fixe à la fois la Culline et la F-box qui va reconnaitre spécifiquement la protéine cible. Contrairement aux protistes, les champignons et certains vertébrés qui possèdent un unique gène SKP1 fonctionnel, de nombreux animaux et espèces de plantes présentent plusieurs SKP1 homologues. Vingt et un et trente deux gènes SKP1 ont été décrits respectivement chez Arabidopsis thaliana et Oryza sativa. En dépit de l’importance du complexe SCF, chez le riz, peu de travaux décrivent les interactions entre les dizaines de protéines « SKP1-like » et les centaines de protéines F-box. Dans un premier temps, nous avons collecté et analysé les séquences de 288 gènes « SKP1-like » appartenant à 17 espèces, dont la mousse Physcomitrella patens, cinq monocotylédones et 11 eudicotylédones. Les analyses structurales et phylogénétiques de ces gènes indiquent qu’ils peuvent être divisés en différentes sous-familles. Nos analyses ont montré qu’OSK1 et OSK20 chez le riz constituent une classe de gènes SKP1 à intron unique conservé. Dans un deuxième temps, nous avons étudié le profil d’expression des gènes « SKP1-like » chez le riz. Notre investigation sur le nombre d’EST a montré que les gènes OSK1 et OSK20 sont les plus largement représentés dans les bases de données EST publiques. La méta-analyse de l’expression des gènes « SKP1-like » chez le riz, indique que les gènes OSK présentent des profils d'expression hétérogènes selon les tissus et les conditions physiologiques. Les résultats des intearctions protéine-protéine en double hybride ont révélé que les protéines OSK présentent différentes capacités d’interactions avec les protéines F-box. Cependant, OSK1 et OSK20 semblent interagir avec la plupart des protéines F-box testées. Les études de localisation subcellulaire ont indiqué que OSK1 et OSK20 sont des protéines nucléaires et cytosoliques. En se basant sur les divers résultats obtenus dans ce travail, nous pouvons suggérer que chez le riz, les gènes OSK1 et OSK20 sont fonctionnellement équivalents aux gènes ASK1 et ASK2 chez Arabidopsis thaliana. Nous pouvons également proposer les équivalents de ces gènes chez les autres espèces végétales dont le génome a été séquencé. / In eukaryotes, the ubiquitin Ub/26S proteasome pathway is responsible for the selective degradation of most intracellular proteins. This cellular process is initiated by protein polyubiquitination mediated by a three-step cascade involving: an ubiquitin-activating enzyme (E1), an ubiquitin-conjugating enzyme (E2) and an ubiquitin-protein ligase (E3). The E3 ubiquitin ligases contain several classes, among which the best-known are Skp1-Cullin-F-box (SCF) complexes. The SKP1 protein binds both Cullin and F-box which recognizes specifically the target proteins. Whereas protists, fungi and some vertebrates have a single functional SKP1 gene, many animal and plant species possess multiple SKP1 homologues. Twenty one and thirty-two SKP1-related genes have been described respectively in the Arabidopsis and Oryza sativa genome. Despite the importance of the SCF complex, there have been a few reports of systematic surveys of interactions between the dozens of SKP1-like proteins and the hundreds of F-box proteins in rice. In a first step, we retrieved and analyzed 288 SKP1-like genes belonging to 17 species including the moss Physcomitrella patens, five monocots and 11 eudicots. Structural and phylogenetic analysis of rice OSK genes and other plant SKP1-like genes have indicated that the different members of the plant SKP1 can be split into different subfamily. Our analyses indicated that OSK1 and OSK20 belong to a class of SKP1 genes that contain one intron at a conserved position. In a second step, we studied expression profiles of the rice Skp1-like genes. Our EST survey indicated that OSK1 and OSK20 are the most widely represented genes in public EST databases. Meta-analysis of the expression of rice SKP1-like genes indicated that OSK genes exhibit an expression profile that was heterogeneous in terms of tissues, conditions and overall intensity. Yeast two-hybrid results revealed that OSK proteins display a differing ability to interact with F-box proteins. However, OSK1 and OSK20 seemed to interact with most F-box proteins tested. Subcellular localization studies indicated that OSK1 and OSK20 are nuclear and cytosolic proteins. Based on the results obtained in this study, we can suggest that rice OSK1 and OSK20 are likely to have similar functions as do the Arabidopsis ASK1 and ASK2 genes. Similarly, we suggest a list of functional equivalent in the other sequenced plant genomes.